抗癌药物的研究与开发

目录摘要

………………………3一、绪论…………………4-5二、癌症的病因………………5三、抗癌药物的不良反应……………………5四、抗癌药物的研究进展………5-9五、基因工程药物……………9六、免疫检查点抑制剂………9-10七、协同其他治疗方式的药物研发设想………10八、结语………………………11参考文献…………11-12抗癌药物的研究与开发摘要肿瘤（tumour）是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物（neogrowth），因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物（neoplasm）。根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而恶性肿瘤则成为日益常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病之一。方法：目前在中国乃至全世界，癌症已成了导致人类死亡的第二大原因。尽管到目前为止已有数十上百种化疗或辅助抗癌药物可以用于临床治疗，但大多数药物只能使病情缓解，无法达到治愈的目的。药物在恶性肿瘤治疗中发挥着重要的作用，肿瘤化疗与外科手术,放射治疗构成肿瘤综合治疗中的三大重要组成部分。现代科学，特别是生命科学的迅猛发展，正在逐步揭示恶性肿瘤的发生本质，抗肿瘤药物研究已进入一个新的阶段。但由于恶性肿瘤的发病机制非常复杂，要达到真正治愈还需要有一个漫长的过程。近年来，各国都在抗癌药物的研究与发展上投入了大量的人力、物力，希望在不久的将来能有所突破。结果：随着对肿瘤特性和本质的研究，抗肿瘤药物正从传统的细胞毒药物向针对机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展。目前抗肿瘤药物的发展已进入了一个新的时代，从天然植物药物的开发（如紫杉醇），已发展到药物剂型、药物递送载体系统；基因治疗、免疫治疗以及新的靶点药物。结论：因此，在肿瘤的综合治疗中，各种药物的治疗手段已日益受到重视。关键词：抗肿瘤药物；药物递送载体；绪论（一）癌症影响人类的生命健康癌症(cancer)也称恶性肿瘤，和它相对的是良性肿瘤。癌症是由于机体细胞失去正常调控,过度增殖而引起的疾病。过度增殖的细胞称癌细胞，癌细胞常可侵犯周围组织甚至可经体内循环系统和/或淋巴系统转移到身体其他部分(癌症转移)。癌症有许多类型，而病症的严重程度取决于癌细胞所在部位、恶性程度及是否发生转移。一旦确诊，常以结合手术、化疗和放疗的方式进行治疗,值得一提的是目前国内广泛应用的一种“聚焦超声消融”技术，在一些恶性肿瘤中结合临床的其他疗法在提高患者生活质量、延长生存时间方面有良好的效果。如果癌症未经治疗，通常最终结果将导致死亡。各个年龄层的人都有可能患癌症，由于去氧核糖核酸的损伤会随着年龄而累积增加，年纪越大得癌症的机会也随之增加。癌症在发达国家中已成为主要死亡原因之一。（二）概述癌症是一大类恶性肿瘤的统称，是目前严重危害人类健康的一大顽症，近年来抗癌药物的研究取得了较大的进展。目前治疗恶性肿瘤多采用综合手段，除了手术、放射治疗、免疫治疗和中药治疗以外，化学治疗日益受到重视。癌症死亡数字如此之高，据分析除了和人们的生活方式改变相关外，世界各国癌症患者生存率一直较低也是重要原因。现有药物在临床使用中存在许多不尽人意的地方，在杀伤恶性肿瘤的同时，对一些正常组织细胞也有一定程度的损害。二、癌症的病因人类为什么会患上癌症？众多医学研究及临床试验揭开了病魔的面纱:人体细胞电子被抢夺是万病之源，活性氧（自由基ROS）是一种缺乏电子的物质（不饱和电子物质），进入人体后到处争夺电子，如果夺去细胞蛋白分子的电子，使蛋白质接上支链发生烷基化，形成畸变的分子而致癌。该畸变分子由于自己缺少电子，又要去夺取邻近分子的电子，又使邻近分子也发生畸变而致癌。这样，恶性循环就会形成大量畸变的蛋白分子，这些畸变的蛋白分子繁殖复制时，基因突变。形成大量癌细胞，最后出现癌症。

癌症病情凶险异常，癌细胞的繁殖、扩散的速度极快，现代医药常常束手无策。目睹癌症肆虐，难道人类就要坐以待毙吗？其实不然。俗话说：一物降一物。临床试验证明：人体得到负氧离子后，由于负离子带负电有多余的电子，可提供大量电子，从而阻断恶性循环，癌细胞就可防止或被抑制。另外，负氧离子通过调节因恶性肿瘤引起的体内的酸碱失衡及氧化还原状况失衡，维持体内环境的稳定性，促进正常的细胞代谢，减轻，消除化疗的不良负作用，对患者的治疗非常有益。简言之就是负氧离子不仅可以有效的抑制癌细胞转移更能从根本上预防癌症的发生，绝杀癌症毫不留情。

医学家指出癌症病因是：机体在环境污染、化学污染（化学毒素）、电离辐射、自由基毒素、微生物（细菌、真菌、病毒等）及其代谢毒素、遗传特性、内分泌失衡、免疫功能紊乱等等各种致癌物质、致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果，常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块。癌症是机体正常细胞在多原因、多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。

三、抗癌药物的不良反应（1）、骨髓抑制，白细胞、血小板下降明显，可导致感染及出血，红细胞和血红蛋白细胞下降。（2）、消化道反应，如食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等。（3）、口腔粘膜反应，如口炎、咽炎、溃疡等。（4）、脱发。（5）、神经系统毒性，如周围神经炎。不良反应，为指导临床合理用药提供了重要依据。需要提高药师水平以提高其审方能力，避免或减少药品不良反应，确保抗肿瘤药物的安全、合理使用。四、抗肿瘤药物的研究进展（一）各类抗肿瘤药物研究进展1.1烷化剂类药物在各种抗肿瘤药物中，烷化剂可能是应用最广泛的一类凶。烷化剂属于细胞毒类药物，与细胞的蛋白质和核酸结合进而杀伤肿瘤细胞，对细胞有直接毒性作用;另外，烷化剂化学性质高度活泼，属于细胞周期非特异性药物，由烷基化和载体构成，在体内经细胞色素P450氧化分解而发挥作用网。烷化剂类代表药物有卡莫司汀、盐酸氮芥、环磷酰胺和米尔法兰等，由于盐酸氮芥在治疗恶性淋巴瘤中的应用，烷化剂已成为最重要的一类癌症化疗药物。Jin等阅研究指出，新型烷基化脱乙酰基酶抑制剂分子EDO-S101与阿糖胞苷联合可协同增强急性髓细胞性白血病细胞的凋亡。烷化剂类药物合成简单，对肿瘤治疗具有重要价值，但其选择性差，不良反应大，且容易产生耐药，因此研发新型药物对提高肿瘤治疗的疗效、减少不良反应具有重要价值。1.2抗肿瘤抗生素联合应用多种抗肿瘤药物可提高化疗的疗效，而抗肿瘤抗生素类药物是多数联合化疗治疗方案中均会用到的一类药物。根据结构不同，抗肿瘤抗生素类药物可分为蒽环类、烯二炔类、大环内酯类、糖肽类、苯并二毗咯类等。抗肿瘤抗生素类代表药物有丝裂霉素、表柔比星、阿霉素、博来霉素、多柔比星等，其中，表柔比星是抗骨肉瘤最有效的药物之一。Yu等则研究发现，表柔比星可通过上调微RNA（microRNA，miRNA/miR）4301水平抑制肿瘤细胞增殖，从而增加药物敏感性。而阿霉素、丝裂霉素较常用于联合化疗用药，可从分子水平对肿瘤细胞的增殖进行抑制。研究提示，抗生素类药物对恶性肿瘤具有较好的治疗效果，但不良反应广泛。王永民四研究发现，静脉或肌内注射复方苦参注射液可缓解抗肿瘤抗生素类药物引起的不良反应。目前大多数抗肿瘤抗生素药物还处于快速发展时期，价格相对较便宜，因此合理应用该类药物可使更多的肿瘤患者受益，同时，应注意降低化疗药物的不良反应，改善患者的生活质量。1.3抗肿瘤激素类药物对于激素依赖性恶性肿瘤（如乳腺癌、子宫癌、前列腺癌）的治疗通常辅助内分泌治疗，可应用抗肿瘤激素类药物选择性作用于激素受体，阻断其与受体的结合，从而抑制肿瘤生长，且该类药物对正常组织无抑制作用04。目前常用的抗肿瘤激素类药物主要包括选择性雌激素受体调节剂、促性腺激素释放激素类似物、芳香酶抑制剂、抗雄激素药物等。抗肿瘤激素类代表药物有他莫昔芬、屈洛昔芬、来曲唑、氨鲁米特、亮丙瑞林、戈那瑞林等。近年来，由于乳腺癌等疾病发病率的升高，抗肿瘤激素类药物的应用也显著增加。赵雪丽等四通过对2014—2016年成都地区25家医院抗肿瘤药物使用状况进行分析，发现抗肿瘤激素类药物的使用频率已代替抗代谢性药物居于第二位。然而，耐药性仍是大多数抗肿瘤激素类药物应用中的一大难题。miRNA失调可能与耐药性有关，有研究认为，miR342和miR-226可能与他莫昔芬对乳腺癌细胞的耐药有关0。Dondoo等7指出，重组人半乳糖凝集素3可通过增强雄激素受体的转录活性和相关基因的表达，对抗前列腺素癌中抗雄激素药物的耐药性。此外，部分抗肿瘤激素类药物的价格相对昂贵，患者的经济负担沉重。1.4金属铂类药物自1979年引入顺铂以来，铂类抗肿瘤药物已被广泛用于各种恶性肿瘤的临床治疗阅。到目前为止，全球已有3种铂类药物（顺铂、卡铂和奥沙利铂）用于癌症的治疗1】。顺铂是第一代铂类抗肿瘤药物，最早应用于临床，被公认为卵巢癌和睾丸癌治疗的一线用药，但大剂量应用会造成肾功能损伤。有研究发现，铂类药物应用过程中可能产生心脏毒性（如心律失常、心绞痛、心肌炎、血栓栓塞事件、高血压和心力衰竭），尤其是顺铂引起的心脏毒性更显著223。目前普遍认为铂类药物的心脏毒性是剂量依赖性的20。由于顺铂引起的心脏毒性通常无明显的临床表现，可能无法检测到，因此顺铂的心脏毒性作用可能会被忽略8。在临床实践中，使用铂类药物时要注意心脏的检测，并仔细观察心脏的症状、体征以及相应的检查。卡铂为第二代铂类抗癌药，与顺铂作用机制相同，但肾毒性低于顺铂。奥沙利铂是第三代铂类抗癌药，主要用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌、结直肠癌及胰腺癌等，对结直肠癌中晚期患者的疗效较好，不良反应主要表现为胃肠道反应以及骨髓抑制等，超剂量应用会产生神经毒性。富马酸二甲酯是一种用于多发性硬化症的口服药物，对氧化应激具有神经保护作用。Miyagi等阅研究发现，富马酸二甲酯对治疗奥沙利铂诱导的慢性周围神经病变有效，且不会影响奥沙利铂的抗肿瘤活性。鉴于铂类抗肿瘤药物不良反应的特殊性，临床常联合应用其他化疗药物以减少其不良反应。奥沙利铂与5-氟尿喀啶、环磷酰胺及紫杉醇联合应用具有良好的协同作用。1.5抗代谢药物 抗代谢药物是一类通过干扰必需的生化过程而起效的抗肿瘤药物，包括胸苷酸合成酶抑制剂、DNA聚合酶抑制剂、二氢叶酸还原酶抑制剂、嘌呤核苷酸合成抑制剂等。常见的抗代谢类代表药物有5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、阿糖胞苷等，其中5-氟尿嘧啶及其前药卡培他滨广泛用于多种实体恶性肿瘤的治疗，包括结直肠癌、乳腺癌和头颈癌，5-氟尿嘧啶最常见的药物毒性包括胃肠道反应(如腹痛、腹泻、恶心)、骨髓抑制和皮肤毒性。此外，Lim等研究发现，性别可作为预测诱发与5-氟尿嘧啶治疗相关毒性(脱发、白细胞减少等)的重要临床因素;同时，女性大肠癌患者不良反应发生率更高。目前抗代谢药物在临床上已得到广泛应用，据曹瑞丽等对2014—2016年解放军第264医院抗肿瘤药应用情况分析发现，抗代谢类药物的临床应用最多。1.7分子靶向药物分子靶向治疗又称“生物导弹”，其在细胞水平上针对已经明确的致癌位点设计相应的治疗药物，药物进入人体后可与致癌位点选择性特异结合并发挥作用，导致癌细胞特异性死亡，而不会损伤正常的组织细胞。治疗效果与药物自身特性以及肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点及异常状态密切相关。分子靶向治疗选择依赖于分子病理学诊断，然而，由于肿瘤异质性病理学检查不能获得肿瘤的全部信息，分子靶向治疗的疗效不一定与预期疗效一致。目前针对肿瘤的靶向治疗位点主要从酪氨酸激酶受体家族、抗血管生成及其相关的细胞内外信号通路等方面入手。酪氨酸激酶受体家族由4个酪氨酸激酶受体组成，即ErbB1、ErbB2、ErbB3和ErbB4。拉帕替尼是表皮生长因子受体和人表皮生长因子受体2双重酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断乳腺癌中人表皮生长因子受体2的细胞内结构域发挥抗癌作用，但由于溶解性差限制了其临床应用。有研究提出，拉帕替尼的聚乙二醇化脂质体制剂可增强拉帕替尼的抗肿瘤作用，可更大程度地减小肿瘤体积，且可显著降低心脏毒性和肝毒性。靶向治疗在早期应用中疗效较好，在后期应用中则会出现一系列问题(如肿瘤耐药性或药物抵抗)，不能更好地延长肿瘤患者的总生存期。相信随着高通量基因测序技术的发展，可以实现对肿瘤进行个体化诊断和分型，制订个性化治疗方案，以获得更好的生存益处并达到精准医疗。1.8生物活性肽 研究发现，生物活性肽在抗肿瘤尤其对提高患者生存质量具有独特性。目前发现的生物活性肽来源有动物、植物和海洋生物。虽然生物活性肽的来源、结构相同，但均有较好的抑制肿瘤细胞增殖的作用。作为一种新兴药物，生物活性肽具有多种功能，且具有广谱适用性、高效性、高选择性及低毒性等特点，应用前景广阔，成为药物开发的新热点。近年来，抗肿瘤药物的研发主要面临两大难题:增强抗肿瘤药物对肿瘤细胞的靶向性，以使其在不损害正常细胞的情况下尽可能杀死肿瘤细胞;降低抗肿瘤药的毒性，不良事件的发生可能导致抗癌治疗的调整或停止，从而影响患者的生存率。近年来，随着生命科学的发展，肿瘤的治疗也进入一个新的阶段。药物递送系统的研究进展2.1白蛋白作为抗肿瘤药物递送载体系统白蛋白在人体内含量最高，是一种含有585种氨基酸残基的单链多肽。可以应用于包载抗肿瘤药物，避免药物被血液清除，增加肿瘤的靶向性;同时白蛋白也是一种可生物降解、安全无毒、生物相容性比较好的载体。研究结果表明白蛋白作为抗肿瘤药物递送系统载体在癌症的治疗中有着重要的临床意义以及发展前景。2.2铂类抗肿瘤药物纳米递送系统该类药物对生物体内免疫系统的影响是其发挥抗肿瘤功效的重要因素之一，通过调节多种信号通路、激活免疫系统的作用机制发挥抗肿瘤功效。合理设计药物递送系统，通过共载合适的免疫调节剂和铂类抗肿瘤药物，还可协同发挥抗肿瘤功效。2.3纳米氧化锌作为抗肿瘤药物载体纳米氧化锌常见的制备方法包括直接沉淀法、均匀沉淀法、水热合成法、溶胶凝胶法、超声沉淀法等。氧化锌的抗肿瘤作用机制主要由于产生产生活性氧自由基、静电作用、锌离子溶出作用、肿瘤T细胞的优先毒性等。作为抗肿瘤药物载体有着良好的应用前景，然而，纳米氧化锌作为颗粒和/或锌离子吸收进入循环系统后的排出问题仍有待解决。五、基因工程药物利用基因工程，可以更快、更准确地寻找到癌症的致病基因，然后用生物技术将基因修复，从而可以从根本上治愈癌症。用基因工程技术研究开发的药物已经取得了不少的成绩，应用较广的有干扰素a和Y，白细胞介素2和细胞集落刺激因子G-CSF、GM-CSF,它们对一些肿瘤病人的治疗及促进白细胞的生成发挥了良好的作用。用反义寡聚核苷酸与一些癌基因或mRNA形成互补链，选择性地封闭或抑制癌细胞的表达，或抑制端粒酶的活性，已有一些制剂进了临床试用，如G3139对淋巴瘤显示了作用，目前仍在深入研究中。六、免疫检查点抑制剂2013年《科学》杂志将肿瘤免疫疗法列为十大科学突破之首，免疫检查点抑制剂已经成为肿瘤免疫治疗领域的研究焦点。近年来临床上市应用比较多的且关注度非常高的PD-1/PDL-1免疫检查点抑制剂。现有研究表明，程序性死亡受体1(PD-1）/程序性死亡受体配体1(PD-L1）信号通路可通过抑制T细胞活化来诱导肿瘤特异性T细胞凋亡，并导致T细胞抵抗，在肿瘤、慢性炎症等病理情况下起到免疫逃逸、免疫抑制等作用。针对PD-1/PD-L1靶点的抑制剂在临床应用中展现出了显著的治疗效果。作为一个重要的免疫抑制分子，不仅表达于T、B淋巴细胞发挥功能，它还在固有免疫细胞——巨噬细胞上有一定表达。高表达PD-1的巨噬细胞与肿瘤发生、细胞凋亡、炎症发生息息相关。肿瘤患者PD-1、LAG-3、TIM-3高表达与CD4T细胞比例降低相关，进一步印证了免疫检查点分子对T淋巴免疫细胞活化增殖的负性调控作用。负性免疫检查点分子高表达、共表达，耗竭T细胞比例升高，对细胞免疫进行负性调控。免疫检查点分子的协同作用可能参与了肿瘤的发生发展，动态监测肿瘤患者淋巴细胞亚群及免疫检查点水平，对临床免疫治疗具有重要价值。目前，已有不少PD-1/PD-L1抑制剂上市，但不同的PD-1/PD-L1抑制剂在抗体来源、类型、稳定性、特异性、亲和力、适应证、用法用量、免疫原性、药动学等方面均有一定差异。肿瘤患者免疫检查点抑制单药治疗无效者，多靶点联合治疗可能会取得更好的效果。七、协同其他治疗方式的药物研发设想人类抗恶性肿瘤药物的终极目标是在用药后能够杀死癌症细胞，防止对人体正常细胞的侵害和正常生理功能的影响，恢复健康为理想。近二十年来，有一项先进的聚焦超声消融技术（HIFU）被广泛应用于妇科肿瘤以及其他良性疾病的治疗。具有住院时间短、不开刀不流血的无创治疗、清洁环保、效果显著、避免切除子宫、对于有生育需求的女性妊娠结局良好，有大量的临床数据支撑。HIFU治疗子宫肌瘤具有非侵入性，且定位准确。无生育史的患者接受HIFU治疗后肌瘤体积缩小，利于胚胎着床及生长，增加受孕机会，且未增加孕期及分娩期并发症。可实现正常子宫肌层的保护、不影响卵巢功能、也可实现对有生育要求患者子宫内膜功能的保护；同时，由于消融后各个瘤体周围的子宫肌层及胶原纤维和弹力也可完整保留，其生物力学性能无改变，可以承受妊娠各阶段子宫张力变化和分娩时子宫的强力收缩。因此，即使患者治疗后短期内受孕，也不会增加不安全因素，产妇、新生儿预后良好。尽管目前有关多发子宫肌瘤HIFU治疗后妊娠结果的报道不多。目前结果显示，HIFU是一种值得深入研究的治疗有生育要求的多发子宫肌瘤的方法。《聚焦超声消融手术临床应用技术规范专家共识2020版》明确指出聚焦超声消融手术（FUAS）的适应症包括（1）原发性肝癌、（2）转移性肝癌、（3）胰腺癌、（4）乳腺癌、（5）原发性恶性骨肿瘤、（6）转移性骨肿瘤、（7）肾细胞癌、（8）前列腺癌这些恶性肿瘤的治疗。如果利用能够达到消灭恶性肿瘤病灶的治疗方式，对整个治疗过程进行研究，针对性的研发药物，可能将对癌症治疗有非常好的效果。将药物研发考虑到整个治疗方案当中来，而不是幻想一种药物可以治愈癌症，并且有可能降低药物研发的难度和成本，达到同样的治疗目的。将极大程度改善患者的生活质量，延长生存期，甚至有可能在某些器官组织上的肿瘤达到治愈的目的。八、结语出现失败是研究新药不可避免的规律，如何正确对待与处理十分重要。必须深思熟虑，总结经验教训，坚持克服困难，从新的角度进行研究或另辟佳径。从新理论和新用途等方面寻找新的突破口。要使研究课题或研究项目适应周围环境的需求，包括国内外大环境，与其紧密结合，适应客观的要求，谋求多方面支持，把握有利时机，考虑整体治疗方案和联合治疗，把研究方向和目标推向更高层次，才能达到事半功倍的效果。参考文献BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.高婷，李超，梁锌，等.中国癌症流行的国际比较【J】.中国肿瘤，2016，25（6）∶409-414陈万青，郑荣寿，张思维，等.2013年中国恶性肿瘤发病和死亡分析.中国肿瘤，2017，26（1）∶1-3.[4]MiaoL,GuoS,LinCM,etal.Nanoformulationsforcombinationorcasadeanticancer[J].therapy.AdvDurgDelivRev,2017,115:3-22.[5]BhattL,SebastianB,JoshiV.Mangiferinprotectsratmyocardialtissueagainstcyclophosphamideinducedcardiotoxicity[J].JAyurvedaIntegrMed,2017,8(2):6267.[6]庄雅云，周成合，王渝芳，等.氮芥类抗肿瘤药物研究进展.中国药学杂志，2008，43（17）∶1281-287.[7]OgunsanwoOR,OyagbemiAA,OmobowaleTO,etal.Biochemicalandelectrocardiographicstudiesonthebeneficialeffectsofgallicacidincyclophosphamide-inducedcardiorenaldysfunction[J].JComplementIntegrMed,2017,14(3).[8]OmoleJG,AyokaOA,AlabiQK,etal.ProtectiveEffectofKdaonCyclophosphamide-nducedCardiacToxicityinRats[].JEvidBasedIntegrMed,2018,23:2156587218757649.[9]JinJ,MaoS,LiF,etal.AnovelalkylatingdeacetylaseinhibitormoleculeEDO-8101incombinationwithcytarabinesynergisticallyenhancesapoptosisofacutemyeloidleukemiacells[J].MedOncol,2019,36(9):77.[0]YuL,MengM,BaoY,etal.miR4301/TRIAPIAxisParticipatesinEpirubicin-Mediated