《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》(试行)

《儿童用药(化学药品)药学开发指导原则》(试行)1适用范围本指导原则用于指导儿童用化学药品的全流程药学开发，涵盖原创儿童新药、儿童专用改良型新药（改剂型、改规格、改给药途径）、成人用药拓展儿童适应症三类产品的药学研究，不涵盖儿童用生物制品、中药/天然药物、诊断试剂的开发。本原则基于儿童生理发育特征与用药风险特征制定，所有开发活动均需以满足儿童临床需求、控制用药风险为核心目标。2总体开发策略与原则2.1年龄分层开发要求儿童人群按生理发育阶段划分为6个层级，开发阶段需针对目标适应症人群的年龄范围匹配药学设计：①新生儿（出生后0~28d，含早产儿、足月新生儿）；②婴儿（1月龄~1周岁）；③幼儿（1周岁~3周岁）；④学龄前儿童（3周岁~6周岁）；⑤学龄儿童（6周岁~12周岁）；⑥青少年（12周岁~18周岁）。不同年龄层级儿童的吞咽能力、胃肠道生理、肝肾功能、药物代谢能力差异显著，药学开发需避免“以成人品种简单拆分替代儿童专用制剂”的开发模式。据国内公立医疗机构临床用药调研数据，目前我国临床约62%的儿童给药为成人药品临时拆分，拆分剂量误差最高可达42%，同时存在微生物污染、稳定性下降、辅料暴露过量等多重风险，因此目标人群年龄在12周岁以下的品种，均需开发儿童专用剂型与规格，仅当临床需求极小、无法实现大规模生产时，方可经充分论证后采用经准确验证的分剂量方案。2.2核心开发原则（1）风险优先原则：儿童处于生长发育阶段，对药物杂质、辅料毒性的敏感性显著高于成人，药学开发需将杂质、辅料暴露风险控制放在首位，优先保证用药安全性；（2）依从性导向原则：剂型、处方设计需匹配目标年龄段儿童的给药能力，降低给药难度，提升用药依从性；（3）QbD（质量源于设计）理念：鼓励采用QbD理念开展开发，提前识别关键质量属性，确定设计空间，保证生产过程的持续质量稳定；（4）桥接原则：对于成人用药拓展儿童适应症的品种，可桥接成人原料药的部分研究数据，但需针对儿童用药要求补充杂质、相容性、稳定性等针对性研究。3原料药开发与质量控制3.1基础开发要求儿童用药原料药的开发需满足化学药品原料药开发的通用要求，同时针对儿童制剂的特点优化控制指标：①低剂量规格制剂所用原料药，需严格控制粒度分布，明确D10、D50、D90的控制范围，保证混合均匀度与溶出行为的一致性；②固体口服制剂需明确晶型，考察晶型在生产、储存过程中的稳定性，确定晶型控制限度，避免晶型转变导致溶出、生物利用度发生变化；③针对制剂特定需求，如吸入制剂，需控制原料药的粒子形态与静电性质，保证递送剂量的准确性。3.2杂质控制杂质控制需在遵循ICHQ3A/Q3B、《化学药品杂质研究技术指导原则》基础上，针对儿童人群调整控制策略：（1）杂质限度计算基于儿童人群的每日最大给药剂量，而非成人剂量。当儿童每日最大给药剂量低于2g时，单个未知杂质的控制限度不得超过0.1%，仅当每日最大给药剂量超过2g时，方可放宽至0.15%；（2）已知杂质的控制限度需在成人同品种基础上下调10%~20%，仅当提供充分毒理学数据证明该杂质对儿童生长发育无额外风险时，方可维持与成人一致的限度；（3）致突变杂质与致癌杂质需严格遵循ICHM7要求控制，对于儿童人群，每日致突变杂质暴露量不得超过1.5μg，低于成人通用的3.0μg阈值；（4）发育毒性杂质：对于存在潜在发育毒性风险的杂质，若每日暴露量超过10μg，需提供专门的发育毒性评价数据，无法证明安全性的需降低杂质限度；（5）残留溶剂：除遵循ICHQ3C要求外，新生儿、早产儿用注射剂与口服制剂，毒性残留溶剂的限度需较通用标准下调50%，如乙腈通用限度为410ppm，新生儿用药下调至200ppm以下，避免代谢不全导致蓄积毒性。3.3原料药稳定性研究原料药稳定性考察需考察至少3批中试以上规模样品，长期考察时间不低于2年，有效期确定需基于实际杂质增长趋势，儿童用药原料药有效期不得超过5年，低杂质耐受的品种有效期不超过3年。4剂型与处方开发4.1剂型选择原则剂型选择需严格匹配目标年龄人群的给药能力：（1）0~3周岁婴幼儿：首选口服溶液、干混悬剂、颗粒剂等口服液体剂型，可选择透皮贴剂、直肠给药制剂，禁止开发需要拆分服用的普通片剂、胶囊剂，仅当药物剂量无法设计为液体剂型时，方可开发带准确刻痕的分散片，且掰分误差必须符合要求；（2）3~6周岁学龄前儿童：可选择口腔崩解片、分散片、颗粒剂，逐步引入固体剂型；（3）6周岁以上儿童：可开发普通片剂、胶囊剂，根据临床需求设计适宜规格；（4）注射剂：新生儿、婴幼儿用注射剂优先开发小容量规格，避免过量给药，支持小剂量滴定给药；（5）吸入制剂：需匹配儿童的呼吸流量，开发适宜的装置，保证递送剂量准确。目前我国儿童用药品种中，口服剂型占比约75%，其中适合0~3岁婴幼儿的口服液体剂型仅占儿童口服剂型的21%，开发阶段需优先满足低龄儿童的临床需求。4.2处方开发核心要求处方开发的核心是控制辅料暴露风险，遵循以下要求：（1）辅料优先选择已有儿童用药使用历史的品种，尽量减少辅料种类，非必要不添加着色剂、芳香剂；必须添加时，严格控制每日暴露量：如柠檬黄每日最大暴露量不得超过1.5mg/kg体重，合成香精每日暴露量不得超过0.1mg/kg体重；（2）高风险辅料控制：①苯甲醇：可引发新生儿喘息综合征与中枢神经系统毒性，新生儿用药禁止添加苯甲醇，其他年龄段儿童用药苯甲醇含量不得超过0.9%；②丙二醇：大剂量摄入可引发酸中毒、中枢抑制，儿童每日摄入量不得超过25mg/kg，新生儿每日摄入量不得超过5mg/kg；③羟苯酯类防腐剂：具有潜在内分泌干扰风险，新生儿口服液体剂禁止使用，其他年龄段用量不得超过0.1%；④聚山梨酯80：可引发过敏反应，儿童静脉用药每日暴露量不得超过50mg；⑤DEHP增塑剂：具有生殖发育毒性，不得用于儿童用药包装与注射液管路；⑥阿斯巴甜：苯丙酮尿症儿童禁用含阿斯巴甜的药品，处方设计与说明书中必须明确标注；（3）特殊属性控制：①渗透压：新生儿静脉给药渗透压不得超过600mOsm/L，否则可引发静脉炎、颅内出血，眼用制剂、口服补液盐渗透压需控制在280~320mOsm/L范围内；②pH：婴幼儿胃液pH为3.0~5.0，显著高于成人的1.0~2.0，口服制剂处方pH设计需考虑该生理特征，避免刺激胃肠道；③含量均匀度：对于规格低于1mg的制剂，必须从处方设计阶段保证混合均匀性，采用适宜的制粒工艺，避免含量差异；（4）掩味设计：针对苦味药物开发适宜的掩味技术，优先选择不影响溶出与吸收的包衣掩味、离子交换树脂掩味，甜味剂优先选用木糖醇，避免过量蔗糖摄入引发龋齿，糖尿病儿童用药需开发无糖型处方；（5）分剂量设计：对于必须采用刻痕片设计的品种，刻痕需经过掰分准确性验证，掰分后一半剂量的含量偏差不得超过±10%，跌落试验后掰分准确性仍符合要求，禁止仅在包装上标注可拆分而不开展验证。4.3特殊制剂开发要求儿童用缓控释制剂开发，需充分考虑不同年龄段儿童的胃肠道生理差异：婴幼儿胃排空时间为成人的1.5~2倍，肠蠕动速率更慢，因此需考察药物在pH3.0~7.5范围内的释放行为，不能直接套用成人的释放度标准，需完成儿童群体的体内外相关性研究，避免释放异常引发毒性。5生产工艺开发与过程控制5.1工艺设计与关键参数确定采用QbD理念开展工艺开发，明确儿童用药的关键质量属性（CQA），除通用CQA外，额外将含量均匀度、分剂量准确性、溶出行为一致性、杂质含量、微生物限度列为儿童用药的强制CQA。对于规格低于1mg的品种，混合均匀度为核心工艺参数，混合后不同取样点的含量RSD不得超过3.0%，必须经过充分验证确定混合时间、搅拌速率等参数的设计空间。5.2工艺放大与验证儿童用药的临床需求批量普遍小于成人品种，从小批量中试到大生产放大过程中，需重点考察含量均匀度、溶出度、杂质谱的一致性，放大后每一批次都需要检验含量均匀度，合格后方可放行。5.3微生物控制儿童尤其是免疫功能低下的儿童，对微生物污染的敏感性显著高于成人，因此微生物控制标准更严格：口服制剂微生物限度控制为需氧菌总数≤10²cfu/g，远低于成人制剂的10³cfu/g标准，不得检出沙门菌、金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌等致病菌；多剂量口服液体剂开启后需控制微生物稳定性，保证开启后有效期内微生物符合要求；早产儿用无菌制剂的细菌内毒素限度不得超过5EU/(kg·h)，低于通用的10EU/(kg·h)标准。6质量控制与质量标准建立6.1质量控制项目在化学药品通用质量控制项目基础上，针对儿童特点增加以下控制项目：低剂量品种增加含量均匀度检查；刻痕片增加掰分剂量准确性检查；口服溶液、注射剂增加渗透压检查；混悬剂增加再分散性检查；吸入制剂增加递送剂量均一性检查。6.2特性考察要求溶出度考察需增加婴幼儿生理pH范围内的溶出试验，即增加pH3.0、pH4.0两个介质的溶出考察，绘制溶出曲线，保证不同pH条件下溶出行为符合要求；固体制剂需考察晶型稳定性，证明生产储存过程中无晶型转变；对于多晶型药物，需确定活性晶型的含量范围，保证生物利用度稳定。6.3质量标准建立质量标准需符合现行版《中华人民共和国药典》要求，含量限度范围：规格≥1mg的品种控制为标示量的95.0%~105.0%；规格<1mg的品种可放宽至90.0%~110.0%，但需提供充分的安全性数据证明限度范围可接受。所有杂质都需要明确归属，给出控制限度，毒理学风险评估资料需纳入注册申报资料。7包装与给药装置开发7.1安全设计所有针对5周岁以下儿童的药品包装必须采用儿童安全防护包装，即压旋式防盗盖，经测试5周岁以下儿童无法在1分钟内开启，成人可正常开启，降低儿童误食风险。7.2相容性控制儿童用药包装禁止使用含DEHP等邻苯二甲酸酯类增塑剂的PVC材料，所有可萃取物、可浸出物都需要定量检测，每日迁移量需控制在安全限度以下，证明不存在发育毒性风险。7.3给药装置要求口服溶液剂必须配套带准确刻度的专用给药器（滴管、量杯、注射器式给药器），禁止仅以“口服一次X勺”标注剂量，给药器刻度精度要求：给药器容积≤5mL时，刻度分度值不得超过0.1mL，剂量误差不得超过±10%；容积5~10mL时，分度值不得超过0.5mL，剂量误差需符合对应要求。多剂量包装需在说明书中标注开启后的有效期，一般口服溶液开启后有效期不得超过6个月。8临床试验用样品与上市后变更要求8.1临床试验用样品开发儿童临床试验样品需符合GMP要求，针对不同年龄组开发对应规格的样品，禁止让受试者拆分成人片剂给药；早期小规模临床试验确需临时配制的，需验证配制方法的剂量准确性、稳定性、杂质安全性，保证样品质量符合要求。8.2上市后变更要求儿童用药上市后发生处方、工艺、包装等变更时，需开展比成人变更更充分的质量对比研究，重点考察杂质谱、含量均匀度、溶出行为的一致性，变更后产品质量不得低于变更前，影响药物体内暴露的变更需开展临床桥接研究，证明变更后安全性有效性一致。8.3持续质量改进上市后需持续收集儿童用药的