CN119451723A 使用肿瘤治疗电场和vegf抑制剂治疗癌症的组合物、系统和方法 （诺沃库勒有限责任公司）

2024.12.19PCT/IB2023/0563892023.06.20WO2023/248139EN2023.12.28使用肿瘤治疗电场和VEGF抑制剂治疗癌症本发明公开了用于降低癌细胞活力和治疗施加交变场并联合施用至少一种包括至少一种与VEGF特异性相互作用的小分子抗血管生成剂2至少一对换能器阵列，用于在将所述换能器阵列施加到至少一个细胞和/或将所述换至少一种组合物，其包括至少一种小分子抗血管生成小于约10nmol/L的IC50与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)特异性相互作用并选择性抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或抑制VEGFR信至少一对换能器阵列，用于在将所述换能器阵列施加到至少一个细胞和/或将所述换至少一种组合物，其包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的选择性抑制剂，其特异性地且单独地结合至少一对换能器阵列，用于在将所述换能器阵列施加到至少一个细胞和/或将所述换4.一种用于根据权利要求10_25和41_60中任一合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述小分子抗血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)特异性相互作用并选择性抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或抑制VEGFR5.组合物在根据权利要求10_25和41合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述小分子抗血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)特异性相互作用并选择性抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或抑制VEGFR6.一种用于根据权利要求26_30和41_60中任一7.组合物在根据权利要求26_30和41合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述小分子抗血管生成剂是血管内皮生长因子(1)向所述癌细胞施用至少一种组合物，其中所述至少一种组合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述抗血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50特异性地与血管内皮生长因3子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或(1)向所述受试对象施用至少一种组合物，其中所述至少一种组合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述抗血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50特异性地与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/(1)向所述受试对象施用至少一种组合物，其中所述至少一种组合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，所述抗血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50特异性地与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/20.根据权利要求10_19中任一项所述的方法，其421.根据权利要求10_20中任一项所述的方法，其22.根据权利要求21所述的方法，其中，所述I型VEGFR抑制剂选自由以下各项组成的23.根据权利要求10_22中任一项所述的方法，其24.根据权利要求23所述的方法，其中，所述II型25.根据权利要求10_24中任一项所述的方法，其及30.根据说明性实施例26_29中任一项所述的方法及36.一种减少肿瘤体积的方法和/或一种预防5及38.根据权利要求35_37中任一项所述的方法，43.根据权利要求10_41中任一项所述的方法，其中，步骤(1)44.根据权利要求10_41中任一项所述的方法，其中，步骤(1)49.根据权利要求10_48中任一项所述的方法，其中，施加50.根据权利要求10_49中任一项所述的方法51.根据权利要求10_50中任一项所述的方法53.根据权利要求10_52中任一项所述的癌细胞/靶标区域施加第一交变电场一段时间的所述步骤和对所述受试对象的所述癌细胞/靶标区域施加第二交变电场一段时间的所述步骤，并且其中所述第一和第二交变电场655.根据权利要求10_54中任一项所述56.根据权利要求10_55中任一项所述的方述第一和第二组合物基本上同时或全部或部分依次施59.根据权利要求10_58中任一项所述的方法，还包括对所述细胞/受试对象施用至少7[0001]肿瘤治疗电场(TTFields)是通过破坏有丝分裂靶向实体瘤的中频范围(例如但不者剃光的头上的换能器阵列。和氧供应。血管生成已被证明是癌症标志中的关键过程之一。此外，血管内皮生长因子[0004]在考虑TTFields作为骨肉瘤的潜在改进治疗时，Oh等人(TechnologyinCancerResearch&Treatment(2020)doi:10.1177/1533033820947481)证明TTFields防止人肿瘤内[0005]尽管可获得基于肿瘤治疗电场的疗法，但多形性成胶质细胞瘤(GBM)仍然是成人中枢神经系统的最常见且侵袭性的原发性恶性肿瘤。目前对复发性GBM的标准治疗是贝伐8法与TTFields治疗相结合，其中复发性GBM的患者停止贝伐单抗治疗，然后单独接受受贝伐单抗治疗。本研究的结果支持在难治性GBM患者中使用脉冲剂量贝伐单抗的TTFields治疗。Fallah等人(JClinOncology(2020)38(15_suppl):2537)，贝伐单抗和2959)将TTFields疗法与索拉非尼(一种多激酶抑制剂和晚期HCC的主要一线治疗药物)一[0008]Jo等人(IntJMolSci(2018)19(11):3684)研究了索拉非尼对成胶质细胞瘤细胞中TTFields的抗肿瘤和抗血管生成活性的影响，发现联合治疗抑制了肿瘤细胞的运动[0009]图1包括用TTFields在200kHz下治疗10天后，正向性卵巢癌小鼠模型中具有肿瘤[0010]图2表明在卵巢癌小鼠模型中用TTFields在200kHz下治疗10天后，血清循环VEGF表达上调。[0012]图4表明在卵巢癌小鼠模型中用TTFields在200kHz下治疗10天后，肿瘤内CD31表达上调。[0013]图5包括TTFields单独治疗、用4μM乐伐替尼治疗以及用TTFields和4μMLenvati[0014]图6证明用TTFields和4μM乐伐替尼合并治疗对A2780细胞系中的细胞计数和凋亡[0015]在通过示例性语言和结果详细解释本发明构思的至少一个实施例之前，应当理9精神和范围的情况下，可对本文所述的组合物和/或方法和方法的步骤或步骤顺序进行变等)仅用于区分两个或更多个项目的目的，并不意味着暗示例如一个项目相对于另一个项权利要求的非限制。引用的元件或方法步骤。包括一个或多个项目或术语的重复的组合，诸如BB、AAA、AAB、BBC、AAA从上下文中显而易见。类灵长类动物和具有乳腺组织的任何其它动物。于已经具有特定病症/疾病/感染的个体以及处于获得特定病症/疾病/感染的风险中的个变电场)的量，其足以表现出可检测的治疗效果而没有不适当的不良副作用(例如(但不限换使用，并且应理解为意指结合本发明的治疗对需要治疗的患者进行治疗或给予用于病如但不限于VEGFR_1、VEGFR_2或VEGFR_3)并抑制VEGF和VEGFR之间的相互作用，从而抑制[0038]本发明的某些非限制性实施方案涉及降低癌细胞活力的方法。方法包括以下步成剂，小分子抗血管生成剂与VEGF或VEGFR特异性地和物理地相互作用并且选择性地抑制分子抗血管生成剂，小分子抗血管生成剂与VEGF或VEGFR特异性地和物理地相互作用并且[0040]本发明的某些另外的非限制性实施方案涉及减少活受试对象体内存在的肿瘤体合物，其中至少一种组合物包括至少一种小分子抗血管生成剂，小分子抗血管生成剂与VEGF或VEGFR特异性地和物理地相互作用并且选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用[0041]本发明的某些另外的非限制性实施方案涉及防止活体受试对象体内存在的肿瘤剂与VEGF或VEGFR特异性地和物理地相互作用并且选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互[0042]根据本发明使用的小分子抗血管生成剂定义为特异性地和物理地与VEGF或VEGFR用的VEGF之间存在实际的物理性相互作用，或在小分子抗血管生成剂和抑制/基本上防止生在小分子抗血管生成剂和VEGF或VEGFR的特异性结构之间，与不依赖于小分子抗血管生种组合物在小于约10nmol/L(10nM)的半数最大抑制浓度(IC50)下选择性抑制至少一种VEGF/VEGFR配体受体对之间的相场的任何类型的导电或非导电电极和/或换能器阵列来产生交变电场。根据本发明可用于产生交变电场的电极和换能器阵列的非限制性示例包括用作TTFields系统的一部分的那至约10MHz的范围，约50kHz至约1MHz的范围，约50kHz至约500kHz的范围，约100kHz到约[0049]交变电场可在受试对象/癌细胞中具有任何场强，只要交变电场能够根据本发明括施加单个交变电场以及在一段时间内连续施加[0051]交变电场可施加足以实现癌细胞活力降低和/或肿瘤体积减小(和/或防止肿瘤体积增加)的任何连续或累积时间段。施加交变电场的时间段包括连续时间段以及累积时间息，并且预期仅将装置放置在身体上并且在总治疗期的至少约60至少约70或至少约[0054]任何与VEGF或VEGFR特异性相互作用和/或特异性地抑制VEGFR的信号转导的任何小分子抗血管生成剂，并且小分子抗血管生成剂是本领域已知的或在本文中另外考虑的，只要药剂能够充当减少癌细胞/肿瘤的新血管系统形成的抗血管生成剂，并且其中这种抗血管生成作用通过分子与VEGF或VEGFR的直接相互作用发生以选择性地抑制VEGF与其相应VEGFR之间的相互作用并由此抑制VEGF信号传导。根据本发明内容可以使用的小分子抗血[0055]本发明使用的小分子药剂的某些特定(但非限制性)实例连同其针对VEGFR_1、VEGFR_2和/或VEGFR_3的IC50值提供[0058]相反，先前使用的索拉结合半胱氨酸来发挥其药理学功能。III型VEGFR抑制剂的非限制性实例包括瓦他拉尼碱[0061]包括小分子抗血管生成剂的组合物可以以本领域已知或本文考虑的任何制剂提明与小分子抗血管生成剂组合使用的治疗剂的非不限于)帕博利珠单抗(Pembrolizumab)、替雷利珠单抗(Tislelizumab)、纳武利尤单抗(Nivolumab)和西米普利单抗(Cemiplimab)；抗PD_L1治疗剂，例如阿特珠单抗抗VEGF抗体或抗VEGFR抗体(例如但不限于VEGFR_2抗体，例如(但不限于)雷莫芦单抗和[0066]包括小分子抗血管生成剂的至少一种组合物可以在开始施加交变电场之前或之少一种组合物可在施加交变电场期间(例如，在施加交括小分子抗血管生成剂的组合物在开始施加交变电场后至少约24小时施[0070]包括小分子抗血管生成剂的组合物可以以提供治疗有效浓度的小分子抗血管生非限制性)实施例中，与已知在不存在交变电场的情况下治疗有效的小分子抗血管生成剂[0074]在某些特定(但非限制性)实施例中，方法包括用两种或更多种组合物的并行疗非限制性)实施例中，至少第二种组合物可以含有一种或多种本文公开的或以其它方式考并治疗由FDA或目前在临床试验测试中批准。可根据本发明与小分子抗血管生成剂组合使单抗(Cemiplimab)；抗PD_L1治疗剂，例如阿特珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗[0079]在其它非限制性实例中，可以在施加交变电场的时间段过去之后施用第二组合变电场(例如TTFields)和/或小分子抗血管生象上与其原始位置稍微不同的位置；以这种方式重新定位阵列可以进一步帮助治疗肿瘤/复不同的次数和不同的间隔以遵循组合物/疗法的任何已知的和/或普遍接受的剂量/治疗将步骤(1)(2)和(5)中的一个或多个重复所需次数)；执行步骤(1)(4)(以及重复步骤自本文公开的或以其他方式预期与小分子抗血的施用基本上同时或全部或部分顺序地进行，并且以与上述第一和第二组合物/物质相同的交变电场(例如TTFields)产生系统的任何组分(例如但不限于一个或多个换能器阵列US2019/0308016号中公开的)与本文公开的或其它考虑的包括小分子抗血管生成剂的任何式考虑的任何任选的组合物(例如但不限于的组合物)。试剂盒可以任选地进一步包括在一个或多个另外的治疗步骤中使用的一个或何施用一种或多种任选的另外的组合物的说明书，和/或用于相对于施用包括小分子抗血管生成剂的组合物和/或施用一种或多种任选的组合物和/或治疗步骤何时激活和关闭交非限制性实施例中，试剂盒进一步包括其中放置组这种性质的试剂盒可用于本文所述或其它考虑的任交变电场产生系统的任何组分(例如但不限于一个或多个换能器阵列和/或一个或多个水开的)与本文公开的或其它考虑的包括小分子抗血管生成剂的任何组合物中的至少一种组物。系统可以任选地进一步包括在一个或多个另外的治疗步骤中使用的一个或多个装置[0096]与上述背景部分中提及的现有技术相反，其表明TTField本实例证明TTFields治疗增加VEGF的表达并实际上增加新血管系统的[0097]通过给小鼠注射MOSE_L_FFL(第0天)产生正交异性卵巢癌小鼠模型，并在第15天[0098]在第26天处死来自卵巢癌体内模型的小鼠，抽取血样并品用于肿瘤组织的组织学分析。用免疫组织化学对肿瘤组织进行CD31(内皮细胞和血管系处理的肿瘤的微血管密度显著高于热处理的对照肿等人(2020)FrontMolBiosci.6:160；Baghban等人(2020)CellCommunSignal,18:59；到的在施加TTFields后上调的许多途径：三种主要的血管内皮生长因子受体1，2和3生长因子受体α(PDGFRα)；c_Kit；以及RET原癌基因。此外，已知这些途径调节ECM形成(Nelson等人(1997)JVascSurg,26(1):104_12；Xu等人(1996)JCellBiol,132(1_2[0106]本实例研究TTFields和乐伐替尼在INOVITROTM3D模型(Novocure士)中与作为3D结构生长的胶原和癌细胞的组合治疗。本实例还研究了TTFields和乐伐替[0107]进行实验以评估细胞和肿瘤生长(细胞计数或3D图像捕获INOVITROTM，肿瘤生长[0108]所用的细胞系用于通常用乐伐替尼治疗的癌症(例如但不限于分化型甲状腺癌成剂以小于约10nmol/L的IC50特异性地[物理地]与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或抑制VEGFR信号转导；[0115]说明性实施例4.如说明性实施例1血管生成剂以小于约10nmol/L的IC50特异性地与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并选择性地抑制VEGF与VEGFR之间的相互作用和/或抑制VEGFR信号转导；[0117]说明性实施例6.一种减小肿瘤体积和于约10nmol/L的IC50特异性地与血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)相互作用并[0119]说明性实施例8.如说明性实施例5_7中任一项的[0120]说明性实施例9.如说明性实施例1_8中[0122]说明性实施例11.如说明性实施[0123]说明性实施例12.如说明性实施例1_[0124]说明性实施例13.如说明性实施例12的方[0125]说明性实施例14.如说明性实施例[0127]说明性实施例16.如说明性实施例1生成剂是血管内皮生长因子(VEGF)或VEGF受体(VEGFR)的选择性抑制剂，其特异性地且单独地结合VEGF或VEGFR且不结合其它靶标；以及(2)对受试对象的癌细胞/靶标区域施加交[0131]说明性实施例20.如说明性实[0136]说明性实施例25.如说明性实[0139]说明性实施例28.如说明性实施例26或[0141]说明性实施例30.如说明性实施例[0142]说明性实施例31.如说明性实施例29[0143]说明性实施例32.如说明性实施例1全或部分顺序地进行的，并且其中至少一种组合物是在已经开始施加交变电场之后施用[0147]说明性实施例36.如说明性实施例35[0148]说明性实施例37.如说明性实施例[0149]说明性实施例38.如说明性实施例36的方[0150]说明性实施例39.如说明性实施例38[0151]说明性实施例40.如说明性实施例1_[0152]说明性实施例41.如说明性实施[0153]说明性实施例42.如说明性实施例1_41[0155]说明性实施例44.如说明性实施例1_4象的癌细胞/靶标区域施加第一交变电场持续一段时间的步骤以及向受试对象的癌细胞/[0157]说明性实施例46.如说明性实施例1_4[0158]说明性实施例47.如说明