妊娠合并甲状腺疾病诊疗规范

妊娠合并甲状腺疾病诊疗规范一、妊娠合并甲状腺功能减退甲状腺功能减退症简称甲减，是由各种原因腺激素抵抗而引起的全身性低代谢综症。妊娠妇女中甲减的发病率大约为0.2%~-1%，妊娠期严重的甲减胎儿先天畸形、胎儿死亡和远期儿童精神运动功能损相关，近期证据表明亚临床甲减也可能与后代精神神经发育异常（智力低下、认知障碍）相关二、妊娠期甲状腺功能的变化妊娠使甲状腺处于应激状态，其代偿性增加了甲状腺激素的分泌以满足正常妊娠的需要。妊娠早期（10-12周前）母体来源的T4可通过胎盘，对胎儿生长发育尤其神经系统的发育起重要作用。妊娠期妇女血清甲状腺结合球蛋白（TBG）增加可引起血清总甲状腺素（FT4）水平升高，同时妊娠早期与TSH结构具有部分同源性的母体血清人绒毛膜促性腺激素（hcG）水平升高可刺激甲状腺的TSH受体，使甲状腺素分泌增加，最终反馈性抑制TSH的释放。随着妊娠进展，妊娠中晚期TSH水平逐渐升高但仍低于非妊娠期水平。上述甲状腺素代谢改变影响了妊娠期血清甲状腺功能指标正常参考值范围。三、妊娠期甲减的筛查2017年ATA指南及2019年国内妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南推荐，诊断妊娠期甲状腺功能异常，本单位或者本地区需要建立妊娠期（T1、T2,T3）特异的血清甲状腺功能指标TSH.T3.FT4的参考值。如果无条件建立妊娠期特异的TSH参考范围，可以以4.0mU/L作为上限。妊娠期甲状腺疾病的筛查的时机选择在妊娠8周以前，最好为妊娠前筛查。筛查的指标包括：TSI（最敏感）、FT4以及TPO抗体。TSH升高和低水平的游离T4或T3提示临床甲减，TSH升高而游离T4正常则提示亚临床甲减。90%桥本甲状腺炎妇女TPO抗体阳性，TPO抗体通过胎盘，可增加自发性流产和产后甲状腺功能障碍的发生风险。2020妊娠期甲状腺疾病指南的提出更为前沿的诊疗流程，TSH作为一线筛查指标，TSH升高继续检测FT4，根据FT4是否降低判定临床甲减进行治疗；TSH降低则继续检测FT4、T3，如低于正常水平，考虑检测TRAb,TSI，并进行相应甲亢的治疗。具体见妊娠合并甲状腺疾病诊疗流程图。对于妊娠期甲状腺疾病的筛查方案存在争议，2017年ATA指南及美国妇产科医师学会（ACOG2020）对于妊娠期甲状腺疾病的筛查设有推荐人群普查方案。目前国外部分地区对于妊娠期甲状腺疾病的筛查实施高危孕妇筛查方案，高危孕妇包括以下人群：（1）甲减/甲亢史，或目前有甲状腺功能异常的症状；（2）已知甲状腺抗体阳性或存在甲状腺肿；（3）头颈部放射治疗史或甲状腺手术史；（4）年龄>30岁：（5）1型糖尿病或其他自身免疫性疾病；（6）流产早产或不孕史；（7）多次怀孕（22次）；（8）自身免疫性甲状腺疾病或甲状腺功能异常的家族史；（9）病态肥胖（BMT>40kg/m）；（10）服用胺碘酮或锂盐，或者近期进行了含碘显影剂的检查；（11）居住在中度或重度碘缺乏的地区。但高危人群筛查有30%-80%的甲亢、亚临床甲亢或甲减、SCH漏诊；因此，2011年美国甲状腺协会指南、2012中华医学会内分泌分会开始推荐妊娠期人群普查，2019中华医学会内分泌分会根据国内外证据再次推荐甲状腺疾病妊娠期人群普查方案。四、甲减对妊娠结局的影响妊娠期临床甲减（可增加不良妊娠结局和后代神经智力发育损害的风险。妊娠不良结局包括早产、流产、死胎、低体重儿和妊娠高血压疾病、胎盘早剥等，必需治疗。亚临时床甲减也被证实与早产、胎盘早剥、呼吸窘迫综合征（RDS）的发病率和NICU入住率相关，但相关治疗获益证据不足，关于单纯性低甲状腺素血，对围产儿发育不良的影响尚不清楚。五、妊娠合并甲状腺减退的诊断（一）病史孕妇首次产检时，应询问有无甲状腺功能减退病史（如甲状腺手术、甲碘131治疗史及Graves病、桥本甲状腺炎病史和家族史等）既往或现在服药情况，包括L.-TA或抗甲状腺药物（甲弧咪唑、甲亢平或丙基硫氧嘧啶）等。（二）临床表现甲状腺功能减退症状可被妊娠期高代谢状态所掩盖，症状不明显，但可能出现的症状包括浮肿、皮肤干燥、无力、困倦、食欲不振、脸色苍白和轻到中度体重增加，其他症状包括疲劳、便秘、畏寒、肌痉挛、失眠、脱发、甲状腺肿、深腱反射迟钝、腕管综合症、记忆力减退、智力低下、声音改变等，粘液水肿和昏迷罕见，大部分亚临床甲减患者无明显临床症状。（三）实验室诊断1.血清TSH,TT4和FT4血清TSH值超过正常参考值上限且FT4低于正常参考值范围下限为诊断妊娠期临床甲减的标准，当TSH＞10mU/L.无论FT4水平如何也按妊娠期临床甲减管理。TSH增高以及TT4和FT4降低的水平与病情程度相关，亚临床甲减仅有TSH增高，TT4和FT4正常。单纯低甲状腺素血症TSH值正常，FT4低于正常参考值范围第2.5~5百分位。2,TPO抗体Ab,TgAb为判定原发性甲减病因及诊断自身免疫甲状腺炎（包括桥本甲状腺炎、萎缩性甲状腺炎）的主要指标。六、妊娠期甲减的治疗（一）治疗目标：妊娠期甲减的治疗目标与普通人群一致，为血清TSH在妊娠特异期参考范围的下半部分，如果无特异性参考范围治疗目标TSH<2.5mU/L,应在妊娠前半期每2-4周检测1次TSH.血清稳定后可以每4-6周检测一次。根据TSI调整左甲状腺素剂量。（二）甲状腺素替代治疗：左甲状腺素是甲状腺替代治疗的推荐药物。孕前存在的甲减：确认妊娠后应将L-T4剂量增加25~30%，即在原有服药基础上，每周额外增加2天的剂量（即较妊娠前增加29%）能有效地防止发生低甲状腺素血症。妊娠期诊断的甲减：L-T4的起始剂量可以根据TSH升高程度选择。TSH>妊娠期特异参考范围上限，起始剂量为50ug/d；TSH＞8.0mLU/L，起始剂量为75ug/d：TSH>10mlV/L，起始剂量为100ug/d.通过监测TSH水平调整剂量，尽量避免替代不足和替代过量。分娩后，L-T4剂量应降至妊娠前剂量，产后6周需监测甲状展功能。多种药物可影响左旋甲状腺素的吸收，如硫酸亚铁和钙剂等。左旋甲状腺素与其他药物间隔至少2个小时，且应于餐前、餐后至少1小时服用，晨起早餐前1小时服用效果最佳。妊娠期恶心、呕吐者可睡前空腹服用。（三）碘补充治疗：碘缺乏是世界范围甲减的主要原因之一。妊娠期妇女推荐碘摄入量为250ug/天。检查碘摄入是否足量的最佳方法为监测尿碘排泄量，根据尿碘排泄量额外补充碘。七、亚临床型甲状腺功能减退的治疗2017年ATA指南根据TSH及TPO抗体状况进行治疗推荐：TSH>妊娠期特异参考范围上限（或4mU/L）推荐使用L-T1进行治疗；妊娠期特异参考范围上限（或4mU/L）>TSU>2.5mU/L,TPO抗体Ab阳性可考虑使用L-T4治疗。妊娠期甲状腺疾病2020ACOG指南提出的诊疗流程中未推荐对亚临床型甲状腺功能减退进行治疗。八、单纯性低甲状腺素血症的治疗各指南未推荐对妊娠期单纯性低甲状腺素血症进行常规治疗。九、妊娠期合并甲状腺功能亢进甲状腺功能亢进（Hyperthyroidism，简称甲亢）是甲状腺功能增强、甲状腺激素合成和分泌增高引起的甲状腺毒症。妊娠合并甲状腺功能允进的发生率为妊娠的0.2-1%，甲状腺毒症控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关。十、妊娠期甲亢的病因妊娠合并甲状腺功能亢进的发生率为妊娠的0.2%，其中95%是由于促甲状腺激素免疫球蛋白（Thyroidstimulatingimmunoglobulin,TSI）刺激甲状腺激素分泌过多引起（Graves病）；包括妊娠前和新发Graves病；妊娠甲亢综合征也称为一过性甲亢占10%；甲状腺高功能腺瘤、结节甲状腺肿、葡萄胎等仅占5%。由于TSH的β－亚单位与hCG存在明显同源性，早孕期甲状腺功能的特征为TSH受hCG的抑制，这与TSH受体介导的hCG的促甲状腺活性相关。根据Graves病的病理生理机制，早孕期表现甲亢或原有甲亢加重。妊娠期的高代谢状态，如心率增加，乏力，怕热等，与甲亢症状类似。十一、妊娠期甲亢的母胎影响妊娠期甲亢控制不良与流产、妊娠高血压、早产、低体重儿、宫内生长限制、死产（胎儿在分娩时死亡）、甲状腺危象及孕妇充血性心衰相关。（见表1）妊娠期甲亢对胎儿的影响包括甲亢孕妇TSI刺激胎儿甲状腺引起的胎儿甲亢以及抗甲状腺药物透过胎盘引起的胎儿甲减。对胎儿的影响与孕妇疾病的严重程度并不相关，但伴有高水平TSI的孕妇其胎儿患甲亢的几率增加。胎儿的表现包括生长受限、胎儿心动过速、水肿或胎儿甲状腺肿。由于胎儿伴有甲状腺肿时颈部处于过度伸展位置，在分娩过程中出现产程停滞，或分娩后呼吸道受阻，因而应尽量在分娩前行超声检查明确胎儿的甲状腺肿大情况；分娩后也应密切监测新生儿甲状腺功能。十二、妊娠期甲亢的临床表现（一）症状：甲状腺功能亢进的症状与孕期高代谢状态相似。主要症状包括：神经紧张、震颤、尿频、怕热多汗、失眠、心悸、食欲下降。（二）体格检查：孕妇可有突眼或甲状腺肿大并可有血管杂音，高血压，心率增快（100〉次/分，瓦氏动作不能使心率减慢，脉压增宽，两手震颤，体重下降或增加迟缓。十三、妊娠期甲亢的诊断妊娠期的血清TSH水平小于参考范围时，提示存在甲亢的可能，应该进一步询问孕妇的病史，进行体格检查，测定FT4、TT4,TT3、TRAb等，可能有助于分析甲状腺毒症的病因。血清TSH＜O.1mIU/L,FT4>妊娠特异参考值上限，排除妊娠甲亢综合征（SGH）后，甲亢诊断可以成立。妊娠甲亢综合征（SGH）发生在妊娠前半期，呈一过性，与人绒毛膜促性腺激素产生增多、过度刺激甲状腺激素产生相关。临床特点为妊娠8-10周发病，出现心悸、焦虑、多汗等高代谢症状，血清FT4升高，血清TSH降低或者不能测及，甲状腺自身抗体阴性，孕中期16-18周自然缓解。与妊娠剧吐有一定相关，30%-60%妊娠剧吐者发生SGH。而SCH与Graves病甲亢鉴别要点为，后者常伴有眼征及TRAb等甲状腺自身抗体阳性。妊娠期禁忌行放射性核素闪烁扫描或放射性碘吸收等检查。十四、妊娠期甲亢的治疗（一）治疗目标：控制甲状腺功能亢进症状而不引起胎儿甲状腺功能低下（甲低）。抗甲状腺药物可以通过胎盘屏障，为了避免对胎儿的不良影响，应当使用最小剂量的ATD实现其控制目标，即孕妇血清FT4值接近或者轻度高于参考值上限。治疗起始阶段每2〜4周监测一次FT4及TT3，达到目标值后每4周检查一次FT4，TT3并监测TRAb、TSH.（二）妊娠甲亢综合征的处理妊娠甲亢综合征和/或妊娠剧吐造成的甲状腺检查结果异常，治疗主要为支持治疗包括针对脱水的治疗，不推荐使用ATD，必要时可以考虑β受体阻滞剂。（三）Graves病妇女孕前及孕期治疗选择甲亢妇女最好在甲状腺功能控制正常后考虑妊娠。如Graves病患者选择甲状腺手术切除或者碘131治疗，有下述推荐：（1）患者TRAb高滴度，计划在2年内受孕者，应选择甲状腺手术切除。因应用治疗后，TRAb保持高滴度持续数月之久，影响胎儿的质量；（2）碘131治疗前48小时，核实是否妊娠，以避免碘131对胎儿的辐射作用；（3）甲状腺手术或者碘131治疗至少在治疗6个月后妊娠。此阶段可接受L-T4替代治疗，使血清TSH维持在0.3~2.5mIU/L水平。甲亢的药物治疗主要在于阻断甲状腺激素的合成。孕期妇女FT4水平如果增加2.5倍以上，则应考虑治疗。常用的ATD有两种：甲疏咪唑和丙硫氧嘧啶。妊娠6-10周是ATD导致出生缺陷的危险窗口期，甲疏咪唑和丙硫氧嘧啶均有影响，丙硫氧嘧啶相关畸形发生率与甲疏咪唑相当，但程度较轻。甲疏咪唑可能引起胎儿皮肤发育不全和“甲疏咪唑相关的胚胎病”，包括鼻后孔和颜面畸形、食管瘘、鼻后孔不发育等畸形，因此建议计划妊娠前停用甲疏咪唑，改换丙硫氧嘧啶,T1期控制妊娠期甲亢亦优先选择丙硫氧嘧啶，而T2、T3期甲流咪唑及丙硫氧嘧啶均可选择。丙硫氧嘧啶治疗有甲亢孕妇肝毒性损伤的报道，治疗时需定期监测。根据甲亢在症状及实验室指标监测调整ATD用药剂量。妊娠期服用ATD时，应选择甲流咪唑或丙硫氧嘧啶的最低有效剂量，达到血清FT4/TT3水平处于或略微高于参考值上限。不推荐在妊娠期使用左旋甲状腺素和抗甲状腺药物的联合方案，除非存在胎儿甲亢的罕见情况。但妊娠期禁用放射性碘治疗，因碘可被胎儿甲状腺吸收并可以破坏正处在发育阶段的胎儿甲状腺。（四）手术甲状腺切除术用于不能耐受硫代酰胺类药物治疗的患者，其手术适应症与非孕妇女一致。如需手术，甲状腺切除术的最佳时间为娠中期。即使母亲通过甲状腺切除术已经达到甲状腺功能正常，如果孕妇TRAb浓度仍超过正常上限的三倍，则应在整个妊娠期评估胎儿甲亢的发生风险。（五）β－受体阻滞剂β－受体阻断剂可快速抑制甲状腺激素过多引起的肾上腺能受体效应。常用普萘洛尔20～30mg/d，每6～8h服用，对控制甲亢高代谢症状有帮助。应用β－受体阻断剂长期治疗与宫内生长受限、胎儿心动过缓和新生儿低血糖症相关，使用时应权衡利弊，避免长期使用。十五、治疗中的母胎监测妊娠合并甲亢患者除甲状腺功能测定外，还需在治疗或疾病发展过程中动态监测母胎可能出现的并发症。如丙硫氧嘧啶可引起粒细胞缺乏症和肝功能异常，在治疗前和治疗中应定期检查全血细胞计数和肝功能；对胎儿的监测包括常规超声检查胎儿生长发育，及孕晚期评估有无胎儿甲状腺肿等。十六、产后管理甲亢作为一种常见的自身免疫病，可在孕期首次发生，且产后可加重。在娠早期已治疗的患者其产后甲亢复发率高于75%。产后的治疗同娠期基本相似。哺乳期间适量服用ATD是安全的。因为丙硫氧嘧啶的肝脏毒性原因，应当首选甲流咪唑。甲流咪唑剂量达到20~30mg/，对于母婴都是安全的。丙硫氧嘧啶可作为二线药物，30mg/d也是安全的。服药方法是在哺乳后分次服药，并且监测婴儿的甲状腺功能。十七、附甲状腺危象的管理发生率甲状腺危象也称甲亢危象，为罕见的高代谢状态，发生率为女性甲状腺功能亢进患者的1%。发生原因可能与循环内甲状腺激素水平增高有关，多发生于较重甲亢未予治疗或治扩不充分的患者。（一）诱因常见诱因：分娩、感染、子痫前期、手术等。（二）临床表现临床表现有