妊娠合并系统性红斑狼疮诊疗规范

妊娠合并系统性红斑狼疮诊疗规范系统性红斑狼疮（systemiclupuserythematosus,SLE）是一种全身性自身免疫性疾病，研究表明，约半数SLE患者在妊娠期间会出现病情复发或加重，危及胎儿及孕妇的安全。我国妊娠合并SLE患者的母婴死亡率高达8.9%。因此，规范SLE患者的围产期管理对提高SLE患者的妊娠成功率、降低母婴死亡率十分重要。一、SLE的诊断及病情评估：（一）SLE的诊断标准2009年SLE国际临床协助组对SLE的分类标准进行修订，分为临床和免疫学标准两个部分，并将标准条件由原来的11项增加至17项，包括11项临床标准和6项免疫学标准：表1系统性红斑狼疮国际临床协作组修改的美国风湿病学会SILE分类标准临床标准免疫学标准1.急性或亚急性皮肤狼疮表现2.慢性皮肤狼疮表现3.口腔或鼻咽部溃疡4.脱发5.炎性滑膜炎（可观察到≥2个外周关节肿胀或压痛伴晨僵）6.浆膜炎：胸膜炎或心包炎7.肾脏病变：尿蛋白肌酐比>0.5或24h尿蛋白>0.5g或出现红细胞管型8.神经病变：癫痫发作或精神异常，多发性单神经炎，脊髓炎，外周或脑神经病变，急性精神混乱状态9.溶血性贫血10.至少1次白细胞减少<4.0×109/L.或淋巴细胞减少1.0×109/L.11.至少1次血小板减少<100×109/L1.抗核抗体阳性2.抗双链DNA抗体阳性（酶联免疫吸附测定法需2次阳性）3.抗Sm抗体阳性4.抗磷脂抗体：狼疮抗凝物阳性/梅毒血清试验假阳性/中高水平抗心磷脂抗体/抗β2糖白1抗体阳性5.补体减低：包括C3、C4、血清总补体活性6.直接抗人球蛋白（Coombs）试验阳性（非溶贫状态）确诊条件：①满足以上4项标准，包括至少1项临床标准和1项免疫学标准；②肾脏病理证实为狼疮肾炎并伴有ANA或抗－daDNA抗体阳性（二）SLE病情活动性的评估SLE病情活动性体现在临床症状和免疫学指标两个方面，新近出现的SLE临床症状提示疾病活动，如发热、器官功能损害、肾脏病变、皮肤黏膜病变、浆膜炎、血管炎等；免疫学及实验室指标包括低补体血症、抗双链DNA抗体滴度增高、血三系减少、血沉增快等。（三）SLE病情的评估1.轻型SLE，仅表现皮肤黏膜或关节受损，而无明显内脏损害，或所累及的靶器官功能正常者，无明显SLE药物治疗的毒副反应；轻型患者可因过敏、感染、妊娠、分娩等因素而加重，甚至进入狼疮危象。2.重型SLE，表现为重要器官受损且功能不全3.狼疮危象，是指急性的危及生命的重症SLE。包括急进性狼疮肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血贫性血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。二、SLE患者的避孕措施：无生育要求或不符合妊娠条件的SLE患者都应采取严格的避孕措施。1.工具避孕，所有SLE患者都可以采用避孕套等工具避孕，但通常单独的工具避孕达不到严格避孕的效果，应配合其他避孕措施共同使用。2.宫内节育器（IUD），适用于仅用小剂量糖皮质激素（泼尼松15mg/d或相当剂量以下）者，服用免疫抑制剂的患者不宜使用。3.口服避孕药物，适用于病情稳定、抗磷脂抗体阴性、无肾病综合征、没有血栓病史的患者。推荐使用以含孕激素为主的口服避孕药。三、SLE患者妊娠时机：SLE患者妊娠的结局与孕期病情分期密切相关，活动期受孕者妊娠结果最差，其次为妊娠期初次发病者，控制期和缓解期妊娠者结局较好，因此SLE患者应严格掌握妊娠指征。（一）SLE患者必须同时满足下述条件才可以考虑妊娠1.病情缓解且保持稳定至少6个月；2.孕前泼尼松15ng/d以下维持病情稳定；3.24h尿蛋白排泄定量为0.5g以下；4.无心血管系统、肺、中枢神经系统等重要脏器病变；5.未用或停用细胞毒免疫抑制剂至少6个月；（二）妊娠禁忌证：1.严重的重要器官病变，包括心功能衰竭、严重的肺动脉高压（估测肺动脉收缩压>50mmHg，或出现肺动脉高压的临床症状）；重度限制性肺部病变（用力肺活量（FVC）<1升）；慢性肾功能衰竭（血肌酐>2.8mg/L）；2.既往有严重的子痫前期或即使经过阿司匹林和肝素治疗仍不能控制的HELLP综合征；3.过去6个月内出现过严重的狼疮病情活动或脑卒中；四、SLE患者妊娠期管理：（一）风湿科随诊内容及频率：确定妊娠后需立即到风湿免疫专科进行随诊。1.风湿科随诊内容：每次复诊需对疾病的整体情况或有无复发进行评估，包括详细的病史、体格检查、全面的实验室检查、包括血常规、尿常规、24h尿蛋白定量、肝肾功能、生化及电解质水平、血糖、血尿酸水平、血清补体、免疫球蛋白定量、抗ds-DNA抗体水平进行检测；合并抗磷脂综合征的患者，应定期监测抗心磷脂（ACL）抗体、狼疮抗凝物（LA）、抗β2糖蛋白－1（抗β2GP-1）抗体水平。建议行孕妇心脏彩超检查排除相应病变。2.风湿科随诊频率：在确定妊娠后，应根据患者的具体情况考虑整个妊娠过程中的随诊频率。推荐在妊娠28周前每4周1次，自第28周始每2周随诊1次。对于临床表现或血清学检查提示有病情复发可能时，应缩短随访间隔。（二）SLE患者的产科随诊内容及频率：产科随诊频率：应根据患者的具体情况考虑整个妊娠期间的随诊频率。推荐妊娠28周前每4周随诊1次，自第28周始每2周随诊1次。如果出现胎儿发育迟缓或子痫前期等表现，则应根据具体情况缩短随诊间隔。1.产科随诊内容1）常规产科检查：包括孕早期胎儿超声检查，明确胎龄；孕11-13周早孕联合筛查；常规产科胎儿生长、血压、胎心；妊娠20-24周胎儿系统超声检查，以监测胎儿的生长情况及排除畸形，同时建议做胎儿心脏彩超排除胎儿心脏异常。2）在妊娠28周后，根据病情每2-4周进行1次胎儿血流彩超检查，包括胎儿脐动脉、子宫动脉、大脑中动脉等，同时监测胎儿生长发育情况，对于早发型胎儿生长受限者，应加强血流监护，自28周始，原则上每2周进行胎儿监测，如有异常可每周进行脐动脉血流检查和胎儿监测。3）血清抗SSA或抗SSB抗体阳性、或前次胎儿发生心脏异常的患者，严密监测胎儿心脏超声，监测胎儿心脏结构及传导情况；建议在妊娠18~26周间，加强胎儿心脏超声检查，若无异常，建议在26周后每3~4周进行1次胎儿心脏超声检查。如果发现胎儿出现心脏异常或传导功能异常，建议每1~2周进行1次胎儿心脏超声检查，直至胎儿出生。五、SLE患者分娩期管理（一）SLE患者分娩方式选择：孕期病情稳定者，可采取自然分娩方式，但对于孕期病情不稳定或出现产科并发症的患者，可以采取剖宫产。（二）SLE患者终止妊娠时机1.孕妇处于SLE活动期、有重度SLE表现，如合并重度子痫前期、重度肺动脉高压、心肺肾等重要器官功能不全，24h尿蛋白排泄定量在3g以上，且现有可行的治疗方案无效时，不论孕周大小，应考虑及时终止妊娠；2.妊娠前3个月病情明显活动，建议孕早期在积极治疗SLE的前提下，选择适当时机治疗性终止妊娠；3.胎儿已成熟，如出现免疫学指标异常，如低补体血症影响胎盘功能，各项辅助检查提示胎盘功能降低，应及时终止妊娠；4.有产科指征，如胎儿缺氧表现，或出现FGR，经治疗未见好转者考虑终止妊娠；5.对于病情平稳的患者，孕38周可考虑终止妊娠，不宜超过预产期。（三）SLE患者终止妊娠时糖皮质激素的使用：1.对于病情稳定、每日口服糖皮质激素剂量相当于泼尼松5mg/d者，进行人工流产、正常分娩或剖宫产手术时均不需要额外增加激素的剂量：2.每日口服激素剂量在泼尼松5mg/d以上者，均应在围手术期调整糖皮质激素的使用剂量。1）对于进行人工流产、中期引产手术或正常顺产的患者，在原使用糖皮质激素的基础上，在手术当日或产程启动时服用泼尼松5mg（或相当剂量）或于产程启动时或于手术前0.5h，静脉注射甲基泼尼松龙5mg或氢化可的松25mg，次日恢复原口服剂量即可；2）进行剖宫产手术的患者，在原糖皮质激素剂量的基础上，在手术当中静脉输注甲基泼尼松龙10~15mg或氢化可的松50~75mg，术后次日起改为静脉注射氢化可的松20mg，每8h1次，术后第3天恢复至术前用量。3）孕期SLE病情活动的患者，与风湿免疫科一同根据病情调整糖皮质激素应用方法及剂量。六、SLE患者妊娠期间的药物使用：1.糖皮质激素：SLE孕妇使用糖皮质激素时，首选易被胎盘分解的泼尼松或泼尼松龙，不建议使用含氟的糖皮质激素剂型；但对于胎儿疾病，如新生儿狼疮或为促进胎儿肺部发育成熟，则选择易通过胎盘的地塞米松或倍他米松更合适；使用剂量应视患者的病情轻重程度而定，尽量使用最小的可控制疾病的剂量，建议维持剂量不超过每日相当于泼尼松15mg的剂量。2.羟氯喹：经临床验证孕期应用安全，对于抗磷脂抗体阳性的患者，孕期使用羟氯喹可降低血栓形成风险，对于抗SSA或抗SSB阳性的SLE患者，可降低胎儿心脏传导阻滞的发生率，推荐剂量为200mg，2次/d。注意其诱发视网膜病变的风险。3.非甾体类抗炎药：小剂量阿司匹林（75mg/d）在孕期应用比较安全，尤其适用于有反复自然流产病史、妊娠期出现抗磷脂抗体或其效价增高、实验室检查提示凝血功能亢进的患者，建议计划分娩前1周停用。4.抗凝药物：肝素不通过胎盘，也不从乳汁分泌。因此，在孕期及哺乳期均可安全使用，用药过程需注意凝血功能监测，计划分娩前1天停用肝素。5.免疫抑制剂：SLE患者娠期间可以使用的免疫抑制剂包括硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司；禁用：甲氨蝶呤、霉酚酸酯、来氟米特、环磷酰胺、雷公藤等。已经服用这些药物的患者，建议在停药半年后再考虑妊娠。6.对乙酰氨基酚：可用于缓解SLE妊娠患者的关节疼痛等症状，可以在妊娠期间安全使用。7.静脉用免疫球蛋白（intravenousimmunoglo-bulin,IVIG）可用于治疗难治性抗磷脂抗体综合征和重症血小板减少性紫瘢。但价格昂贵、治疗后病情易反弹，疗效存在争议，且存在传播血源性疾病的风险。七、SLE患者的哺乳：推荐SLE患者进行母乳喂养。口服小剂量泼尼松（龙）或甲基泼尼松龙、HCQ、阿司匹林、华法林、肝素治疗的患者，都可以进行正常母乳喂养。但对于服用泼尼松剂量超过20mg/d或相当剂量者，应弃去服药后4h内的乳汁，并在服药4h后再进行哺乳。服用环磷酰胺、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、来氟米特、硫唑嘌呤、环孢素A、他克莫司的SLE患者不宜哺乳。八、合并抗磷脂综合征SLE妊娠患者的治疗：1.抗磷脂抗体持续中、高滴度阳性，无血栓与不良妊娠史者，应在妊娠前即口服小剂量阿司匹林，推荐剂量为75mg/d，一直服用至妊娠结束后6~8周；2.对于既往有血栓史的患者，妊娠前应服用华法林，调整剂量至国际标准化比值（INR）2~3之间.一旦确认妊娠时，即停止使用华法林，改为治疗剂量的普通肝素或低分子肝素注射治疗；3.有1次或以上死胎、2次以上妊娠前12周内出现胎儿丢失、1次或以上因胎盘功能异常造成早产但没有血栓史的患者，在妊娠前即应服用小剂量阿司匹林（75mg/d），在明确妊娠后开始注射预防剂量的普通肝素或低分子肝素，直至分娩后6周。计划终止妊娠前1d，停用肝素，计划终止妊娠前1周，停用阿司匹林。九、孕期胎儿狼疮的处理：对所有妊娠的SLE患者都应进行抗SSA/Ro和（或）抗SSB/La抗体的检测，对于这两种抗体中有一种阳性，尤其是高滴度者，或既往有过新生儿狼疮生育史的孕妇，应密切监测，警惕其胎儿狼疮发生的危险。1.羟氯喹（HCQ）：可以减少抗SSA和（或）抗SSB抗体阳性母亲之胎儿发生心脏传导阻滞的风险，因此，建议孕期使用HCQ，剂量为200mg,2次/d。2.胎儿心脏超声检查发现Ⅰ、Ⅱ度房室传导阻滞者，可以使用地塞米松或倍他米松进行治疗；建议地塞米松剂量为4mg/d或倍他米松4mg/d，一直使用至终止妊娠