免疫学原理与技术（第2版）课件 第6章 主要组织相容性复合体MHC

第6章主要组织相容性复合体（MHC）6.1MHC的分子结构6.2MHC的基因簇及特征6.3MHC的多样性与生物学意义本章主要内容引言二十世纪初，发现在不同种属、甚至同种不同个体的动物之间进行组织移植时，都会有排斥反应。其后证明了这种排斥现象是由不同个体细胞表面的同种异型抗原所诱导产生的免疫应答造成。这种代表个体特异性的抗原被称为是组织相容性抗原（histocompatibilityantigen），其中能引起强烈而快速排斥反应的该类抗原被称为主要组织相容性抗原（majorhistocompatibilityantigen）。IdenticalTwinsIsograftNon-identicalAllograftAutograftWithinanIdenticalXenograftBetweenspecies编码主要组织相容性抗原的基因是位于同一染色体上的一组等位基因，这些基因形成了紧密连锁的基因簇，被称为是主要组织相容性复合体（majorhistocompatibilitycomplex，简称MHC）。1980年，JeanDausset与BarujBenacerraf和GeorgeDavisSnell一起获得了诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们发现并鉴定了构成MHC的基因。MHC简介：MHC定位于动物与人某对染色体的特定区域，呈高度多态性。MHC的编码产物称为MHC分子或MHC抗原，分布于不同细胞表面，参与抗原提呈、细胞间相互识别及免疫应答。与抗原提呈相关的主要是MHCI类和II类分子。6.1MHC的分子结构MHC分子的功能单位：1.抗原肽结合区域：结合抗原肽的部位。2.Ig样区域：与CD4分子或CD8分子结合的部位。3.跨膜单位：包括连接肽、穿膜区和胞浆区，具有信号转导功能。6.1.1MHC分子的共性（1）MHC分子均具有胞外肽结合凹槽、免疫球蛋白样单位和跨膜单位（2）在MHC分子结合肽的沟槽内部和附近均表现出氨基酸残基的多态性（3）MHC分子的免疫球蛋白样区域非常保守，可以被T细胞表面上CD4和CD8分子识别并结合6.1.2MHCI类分子的结构由重链（α链）和轻链（β链）组成。α链由MHC基因编码，44~47，通过8条反平行的β折叠和2个平行的α螺旋形成沟槽结构，结合抗原多肽。锚定在细胞膜上，分为胞外段、跨膜段和胞内段。6.1.2MHCI类分子的结构α1和α2结构域是由MHCI类分子等位基因的多态性决定的。α3片段折叠成Ig样结构域，这个结构域内的氨基酸序列基本是比较固定的。α3片段包含CD8的结合位点，可以被CD8+的细胞所识别。另一条是非MHC基因编码，12kDa的β2-微球蛋白亚基。非跨膜成分。在同一个体中所有的MHCI类分子中β2微球蛋白链是不变的。分布：MHCI类分子广泛分布于机体所有的有核细胞表面，包括血小板和网织红细胞等。抗原多肽抗原多肽6.1.3MHCII类分子的结构MHCII类：α链为32~34kD，β链为29~32kD。两条链均由MHC编码，均存在多态性。α1片段和β1片段分别具有四个β-折叠和一个α-螺旋，八个β-折叠共同构成沟槽底部，两个α-螺旋分别构成沟槽的两个侧壁。MHCⅡ类分子具有多态性的氨基酸残基主要是分布在的α1和β1片段上组成的沟槽的内部和周围。MHCII类分子结合多肽的沟槽末端是开放式的，可以结合10个氨基酸残基以上的多肽。MHCII类分子的α2和β2片段也折叠行成较为保守的Ig样结构域，并且这两个片段同样不表现出多态性。β2片段包含CD4分子的结合位点，可以被CD4+的细胞识别。MHCII类分子是由一个α链、一个β链和与二者结合的抗原肽组成异三聚体，使MHCII类分子在细胞表面稳定表达。分布：主要有巨噬细胞、树突状细胞、成熟B细胞、激活的T细胞、激活的单核细胞表达MHCII类分子。6.1MHC的分子结构编码抗原抗原结构抗原分布功能MHCI类抗原1.重链（α链）：同种异体特异性；2.轻链（β2m）：种属特异性。全身有核细胞表面1.参与抗原提呈、靶细胞识别、免疫调节；T细胞发育。2.参与移植排斥。MHCII类抗原1.α链：同种异体特异性；2.β链：同种异体特异性。1.B细胞；2.巨噬细胞；3.活化T细胞1.参与抗原提呈、免疫应答和调节等。2.参与移植排斥。6.1.5MHC与多肽结合的结构基础（1）MHC分子与抗原肽相互作用的特点每个MHCI类分子和II类分子仅有一个结合多肽的凹槽，但每个MHC分子都能结合多种肽链。竞争性抑制；每个杂合体中有6个MHCI类分子和至少10到20个MHCII类分子，这些MHC分子必须能递呈自身遇到的大量蛋白质抗原。能够与MHC分子结合的多肽都具有促进二者相互结合的结构特点。MHCⅠ类分子能结合8-11个氨基酸残基的肽链，MHCⅡ类分子至少能结合10-30个氨基酸残基的肽链。包含一些能够促进肽链与MHC分子相互作用的特殊氨基酸残基。MHC分子的生物合成和组装过程中需要多肽MHCI类分子可以捕获胞质内蛋白质的多肽，而MHCII类分子捕获胞内囊泡的蛋白质多肽。MHC分子与抗原肽的结合能达到饱和状态，解离率低MHC一旦与多肽形成复合物就能够稳定存在增加了T细胞识别多肽和启动免疫反应的机会。MHC分子不能区别外源性抗原肽（例如外来微生物蛋白质形成的多肽）与内源性抗原肽（自身抗原）（2）MHC结合肽的结构基础多肽与MHC分子的凹槽结合，氨基酸残基形成非共价键。多肽通过静电作用、氢键、范德瓦尔斯力等与口袋中互补的氨基酸残基结合。这些氨基酸残基是结合过程中起主要作用的氨基酸残基，因此称为锚定残基。抗原肽锚定位与锚定残基6.2MHC的基因簇及特征

MHCI类分子和MHCII类分子是全基因组中最具多态性的基因。据估计，人类HLA的等位基因约有3500个。6.2.1人类MHC（HLA）基因位点人类MHC基因位于6号染色体的短臂上，约为3500kb。I类HLA基因：经典HLAI类基因共有三种，HLA-A、HLA-B和HLA-C。II类MHC基因，分别为HLA-DP、HLA-DQ和HLADR。DP、DQ和DR这三个位点分别包含独立基因A或B，分别编码α链和β链。基于基因分型的方法，其等位基因就可能被命名为HLA-A*0201，表示HLA-A2的01亚型；或命名为HLA-DRB1*0401，则表示其属于B1基因中DR4等位基因的01亚型。6.2.2小鼠MHC（H-2）基因位点鼠MHC基因位于第17号染色体上，长约2000kb。鼠MHCI类基因分别称为H-2K、H-2D和H-2L，分别编码MHCI类分子的K、D和L蛋白。这些基因与人类的HLA-A、B和C基因具有同源性。在d型MHC种系的H-2K基因的等位基因就被称为是Kd。MHCII类分子的基因位点，分别为I-A和I-E，编码I-A和I-E分子。有A和B两种不同的基因，分别存在于I-A和I-E位点处，编码每个MHCII类分子的α和β链。一个细胞上不同种类MHC分子的分布（H-2k/d杂合的小鼠细胞）。人MHCI与MCHⅡ分子的组成与结构比较6.2.3MHC分子表达的调控MHC分子的表达受多种因素调节，保证了MHC分子在保护机体免受各种感染过程中发挥作用。天然免疫和适应性免疫过程中产生的大部分细胞因子可以增加MHC分子的表达。Toll样受体对微生物应答过程中的信号可以增加MHCII类分子的表达。细胞因子通过促进多种不同种类细胞MHCI类分子基因和MHCII类分子基因的转录来增加MHC分子的表达量。6.3MHC的多态性与生物学意义6.3.1MHC分子的多态性MHC复合体含有多个不同的基因型，是迄今为止在动物体发现的最复杂的基因系统。这种多样性与抗体和T细胞受体的多样性是一致的，但是，它们的本质原因是不同的。一个个体表达MHC分子的基因是固定的，不会随着时间而发生变化。MHC多态性：一个基因座位上存在多个等位基因。6.3.2MHC的单倍体遗传和连锁不平衡25%的几率为两个单倍型完全相同；25%的几率为两个单倍型完全不相同；50%的几率为仅有一个单倍型相同。6.3.3MHC分子多态性的生物学意义MHC分子多态性与功能的关系MHC分子进化机制MHC和免疫反应：抗原提呈，MHC限制性MHC和疾病易感性：MHC等位基因与某些疾病之间存在关联MHC与移植HLA和疾病的相关性疾病HLA抗原相对危险性RR强直性脊柱炎I类B27＞100青少年类风湿性关节炎B2724Reiter病B2730-50牛皮癣性关节炎B17Cw669Behcet综合征B5110-15发作性睡眠II类DR220寻常天疤疮DR424I型糖尿病DR3/DR420多发性硬化症DR24全身性红斑狼疮III类C4AQO6全身性硬化症C4BQOC4AQO119MHC限制现象举例T细胞与B细胞间相互作用的MHC限制：Th细胞与B细胞的H-2必须相同T细胞与巨噬细胞间相互作用的MHC限制：

巨噬细胞只能向组织相容性相同的T细胞递呈抗原MHC和免疫反应：抗原提呈，MHC限制性迟发型超敏反应的MHC限制：TDTH细胞必须同时识别巨噬细胞表面的特异性抗原和自身细胞上MHC分子MHC与移植Tc细胞对靶细胞裂解的MHC限制6.3.4MHC的等位基因分型技术血清分型基因分型重点总结MHC的基本概念和种类：代表个体特异性的同种异体抗原称为组织相容性抗原，其中能引起强烈而迅速排斥反应的抗原，称为主要组织相容性抗原MHC。MHC主要分为I类和II类两大类。MHC的特征：