中药安全性评价规范(国家标准)

中药安全性评价规范(国家标准)第一章适用范围与规范性引用1.1适用范围本规范规定了各类中药开展安全性评价的基本技术要求、质量控制标准与风险评估准则，覆盖中药上市前非临床安全性评价、临床阶段安全性评价、上市后安全性再评价全流程，适用于从事中药研发、生产、评价的机构开展中药安全性研究工作，也适用于药品监管部门对中药安全性评价工作的检查、复核与审评。本规范适用的中药类型包括：中药材、中药饮片、中药配方颗粒、中药提取物、中成药、中药创新药、古代经典名方中药复方制剂、医疗机构中药制剂等。1.2规范性引用本规范依据《中华人民共和国药品管理法》《药品非临床研究质量管理规范》《中华人民共和国药典》《中药注册管理专门规定》等法律法规与技术文件制定，凡是未注日期的引用文件，其最新版本（包括所有修改单）适用于本规范。第二章术语与定义2.1中药安全性评价指通过风险识别、试验研究、数据分析，对中药的潜在毒性风险进行识别、分级、评估，并提出风险控制措施的过程，涵盖外源性有害杂质评估、内源性毒性成分评估、给药后的毒性反应评估全链条内容，核心目标是明确中药临床应用的安全范围，保护用药人群安全。2.2试验样品指用于安全性评价研究的受试中药样品，要求其处方组成、制备工艺、质量标准与拟申报上市产品完全一致，需保留从原药材到成品的全链条溯源信息。2.3有毒有害物质分为外源性与内源性两类，外源性包括重金属及有害元素、农药残留、真菌毒素、微生物毒素、工艺残留溶剂、非法添加物等；内源性包括中药本身含有的具有明确毒性的生物碱、苷类、萜类等成分，以及不合理炮制、配伍产生的新增毒性物质。2.4未观察到毒性反应剂量（NOAEL）指安全性试验中，未观察到与给药相关的毒性反应的最高给药剂量，是推算临床起始剂量、制定安全限度的核心依据。第三章机构与人员要求3.1机构基本要求承担中药安全性评价的机构，开展上市前注册评价研究的应当取得药品监管部门认可的GLP（药物非临床研究质量管理规范）资质，具备独立的中药毒理研究部门与质量保证部门；开展上市后安全性再评价的机构，应当具备毒理学研究、中药分析、临床流行病学研究的基础条件，建立独立的质量控制体系，能够保障试验过程的独立性与结果的可靠性。针对含强毒性成分的中药试验，应当设置专用的试验操作与样品储存区域，避免交叉污染。3.2人员资质要求不同岗位人员的资质与职责要求如下表所示：岗位类别资质要求核心职责机构负责人具备高级专业技术职称，5年以上中药药理毒理研究管理经验，熟悉药品监管法律法规与中药安全性评价技术要求全面负责机构运行管理，批准试验计划，审核试验报告，调配试验资源，对评价结果的真实性负责项目负责人具备中级以上专业技术职称，3年以上中药安全性评价项目经验，系统接受过毒理学与中药学专业培训负责试验设计、试验实施统筹、数据审核、报告撰写，对试验过程的合规性与结果的准确性负责中药专业研究人员具备中药学中级以上专业技术职称，熟悉中药炮制、配伍、药性理论负责审核试验样品的处方工艺与质量特性，协助判断试验结果，区分中药药理作用与毒性反应试验操作人员具备毒理学或相关专业大专以上学历，接受过专业操作培训，考核合格按照试验操作规程完成试验操作，及时准确记录原始数据，对原始记录的真实性负责质量保证人员具备中级以上专业技术职称，2年以上GLP质量保证工作经验，独立于试验研究部门对试验全过程进行质量检查，审核试验计划与报告，出具质量保证声明样品管理人员具备中专以上学历，接受过样品管理专业培训负责试验样品的接收、储存、发放、处置，建立样品台账，保障样品质量稳定所有人员应当每年参加不少于40学时的专业培训，培训内容包括中药特性、毒理学新技术、监管要求更新等，建立一人一档的培训与资质档案，人员岗位变动后应当重新开展岗位培训，考核合格后方可上岗。第四章试验设施与设备管理4.1功能分区与环境控制中药安全性评价机构应当按照功能独立分区，具体包括：原药材与成品样品储存区、试验试剂存放区、动物饲养区、试验操作区、解剖病理区、样本处理区、数据存储区、废弃物处理区，不同区域应当设置明显标识，物理隔离避免交叉污染。动物饲养设施应当符合《实验动物管理条例》要求，不同种属、不同试验组的动物应当分区域饲养，环境温度、湿度、通风、光照周期设置符合不同实验动物的要求，环境参数自动记录，记录保存期限不低于试验结束后5年。针对含毒性成分的试验，动物排泄物、试验废弃物应当按照医疗危险废物的要求专门收集、处置，不得随意排放。4.2仪器设备管理所有用于试验的仪器设备应当建立完整的管理档案，包括设备采购信息、校准检定证书、使用记录、维护记录、维修记录。计量类仪器应当定期送法定计量机构校准，校准周期符合计量管理要求；高效液相色谱仪、液质联用仪、生化分析仪等高精分析设备，每3个月开展一次期间核查，设备故障维修后重新校准合格后方可投入使用。电子数据采集设备应当设置访问权限，所有操作留有审计追踪，防止数据篡改。第五章试验样品与对照品管理5.1样品接收与溯源管理所有试验样品接收时应当由双人核对，核对内容包括：样品名称、批号、来源、处方组成、制备工艺说明、质量检测报告、规格、数量、有效期，核对无误后签字确认，建立完整的样品台账。中药样品要求全链条溯源，原药材应当记录产地、采收时间、加工方法、炮制工艺，提取物与成品应当记录制备过程、质量标准，所有溯源信息纳入试验档案，确保试验样品与临床拟用样品质量一致。试验样品若存在质量偏差，比如有效成分含量偏差超过10%，不得用于试验。5.2样品储存与稳定性考察样品应当按照规定的条件储存，冷藏、冷冻样品应当实时监测温度，温度记录保存至样品处置后2年。批量超过500g的试验样品，应当在试验开展前进行稳定性考察，确认试验周期内样品的有效成分、毒性成分含量符合要求，避免因样品降解、吸潮、氧化导致试验结果偏差。对于易变质的中药提取物，应当采用避光密封包装，储存环境相对湿度控制在45%~65%之间，定期抽样检测含量。5.3样品使用与处置试验样品领取应当由项目负责人批准，领取人签字确认，每次领取量不超过1周试验用量，避免样品长期存放变质。试验结束后剩余样品应当至少保留至试验报告批准后1年，供监管复核使用，超过保留期限的样品按照毒性废弃物处置要求处置，不得流入市场。对照品应当使用法定对照品，自行制备的工作对照品应当标定结构与含量，标定记录纳入试验档案。第六章试验设计与实施通用规范6.1预试验与风险识别正式试验开展前，应当基于中药处方组成、成分研究、临床应用历史开展预试验，完成风险识别：含有毒性药材的中药优先明确靶器官毒性风险，比如含马兜铃属药材关注肾毒性，含乌头类药材关注心脏毒性，含罂粟壳关注成瘾性；创新中药应当采用网络毒理学、分子对接技术开展早期毒性预测，筛选潜在风险靶点，明确试验观测重点。预试验结果用于指导正式试验的剂量设计与指标选择，降低正式试验的偏差风险。6.2试验系统选择应当根据中药给药途径、临床用药人群、处方特性选择合适的试验系统：口服给药优先选择啮齿类（大鼠、小鼠）加非啮齿类（比格犬、猴）的试验组合；皮肤给药增加皮肤刺激性、接触性皮炎试验；注射给药增加血管刺激性、溶血性、过敏试验；用于儿童、孕妇的中药分别增加发育毒性试验、生殖毒性试验；用药周期超过6个月的中药应当增加致癌试验。鼓励采用类器官、器官芯片等新技术开展早期毒性筛选，作为传统动物试验的补充，但不得替代法定要求的动物试验。6.3剂量设计要求中药安全性评价剂量设计应当符合中药特点，遵循以下要求：单次给药毒性试验最高剂量不低于临床拟用剂量的100倍；长期毒性试验啮齿类最高剂量不低于临床拟用剂量的50倍，非啮齿类不低于30倍；因溶解度、给药体积限制无法达到要求倍数的，最高剂量可设置为最大给药体积（啮齿类口服不超过20ml/kg体重，非啮类不超过10ml/kg体重），但应当在试验报告中说明理由。最低剂量应当不低于临床拟用剂量，保证覆盖临床人体暴露量。最高剂量应当尽量达到最大耐受剂量，也就是出现轻度毒性但不引起动物死亡的剂量，保障能够观察到剂量-毒性关系。6.4观测指标设计除通用毒理学观测指标（一般状态、体重、摄食量、血液学指标、生化学指标、脏器系数、组织病理学检查）外，应当针对中药特点增加特殊观测指标：含重金属的中药增加靶器官重金属含量测定；含已知毒性成分的中药增加对应靶器官的功能检测，比如马兜铃酸加测尿微量白蛋白、肾小球滤过率，乌头碱加测动态心电图、心肌酶谱；复方中药应当至少测定君药主要成分或毒性成分的血药浓度，确认动物体内暴露量符合设计要求，避免因吸收差导致假阴性结果。长期毒性试验应当设置不少于2周的恢复期观察，怀疑毒性不可逆的延长恢复期至4周，明确毒性反应的可逆性。6.5试验过程质量控制试验过程中所有观测结果应当及时记录，原始记录应当清晰可追溯，纸质记录使用不易褪色的墨水书写，不得随意涂改，修改处应当标注修改日期与修改人签字；电子记录应当采用不可篡改的信息系统存储，定期备份至不同物理介质，防止数据丢失。所有操作应当符合标准操作规程，不得随意更改试验设计，更改试验设计需要经项目负责人批准，记录更改理由。第七章不同类型中药安全性评价特殊要求不同类型中药基于产品特性与临床应用历史，分类评价要求如下表所示：中药类型必须开展的核心评价项目特殊要求中药材、中药饮片外源性有害残留物检测、内源性毒性成分限度测定、急性毒性试验不同产地、不同加工炮制方法的产品应当分别评价，明确毒性成分的含量限度，毒性药材应当符合《医疗用毒性药品管理办法》要求中药配方颗粒有害残留物检测、急性毒性试验、3个月啮齿类长期毒性试验、过敏性试验应当与对应传统炮制饮片开展安全性比对研究，确认毒性风险不高于传统饮片，明确与饮片的安全性等效性中药提取物有害残留物检测、工艺杂质分析、急性毒性试验、重复给药毒性试验、三项遗传毒性试验明确有效部位与毒性部位的含量范围，残留溶剂符合药用要求，用于注射剂的提取物应当增加蛋白质、鞣质等过敏原杂质检测传统中成药（上市超过30年）杂质检测、急性毒性试验、过敏/刺激/溶血试验、上市后不良反应数据汇总分析已有充分临床安全性数据的，可减免非临床长期毒性试验，但应当提供连续10年以上的上市后安全性监测数据中药创新药急性毒性试验、6个月啮齿类+3个月非啮齿类长期毒性试验、三项遗传毒性、全套生殖毒性、致癌试验（用药周期超6个月）、免疫/神经/心脏特殊毒性、杂质全分析、药毒代动力学研究应当明确毒性靶器官、NOAEL，推算人体安全剂量，开展成分-毒性相关性分析，明确风险来源古代经典名方中药复方制剂急性毒性试验、3个月啮齿类+1个月非啮类长期毒性试验、杂质检测、过敏性试验不含毒性药材、无配伍禁忌的，可根据临床应用历史适当简化评价项目，减免长期毒性试验周期，处方含毒性药材的应当额外开展毒性成分体内暴露量评估中药注射剂全套急性/长期毒性、过敏/类过敏试验、溶血/刺激性试验、杂质全分析、药毒代动力学研究应当增加主动过敏、被动过敏试验，开展类过敏反应体外筛选，明确蛋白质、鞣质等杂质的限度，风险控制要求严于口服制剂针对处方中含有十八反十九畏配伍组合的中药，应当专门开展配伍安全性评价，明确配伍后毒性反应的变化，确认风险可控；含毒性药材的中药，应当计算临床每日毒性成分暴露量，与安全阈值比对，确认暴露量在安全范围内，必要时调整工艺降低毒性成分含量，保障临床安全。本规范明确中药外源性有毒有害物质通用限度：铅≤5mg/kg、镉≤0.3mg/kg、砷≤2mg/kg、汞≤0.2mg/kg、铜≤20mg/kg，黄曲霉毒素B₁≤5μg/kg，农药残留符合《中国药典》通用要求，注射剂限度要求在此基础上加倍从严控制。第八章数据管理与报告撰写8.1数据管理要求原始数据应当符合真实、准确、完整、可追溯的要求，纸质原始记录存放于防蛀防潮的档案柜，电子原始数据设置操作权限，所有操作留有审计追踪，不得随意删除修改。数据统计分析应当采用符合统计学要求的方法，计数资料采用卡方检验，计量资料采用方差分析或t检验，异常数据剔除应当符合统计学原则，说明剔除理由，不得随意剔除不符合预期的结果。试验档案保存期限要求：上市前安全性评价档案保存至药品上市后至少5年，未获批品种保存至试验结束后至少10年，上市后再评价档案永久保存。8.2报告撰写要求中药安全性评价报告应当包含以下核心内容：试验目的、试验依据、试验样品全溯源信息与质量检测结果、试验设计说明（剂量分组、观测指标、试验系统选择依据）、原始试验结果统计、结果分析、毒性风险结论。报告应当明确标注未观察到毒性反应剂量、毒性靶器官、毒性反应性质与可逆性，结合中医药理论分析结果，比如合理配伍产生的减毒作用应当明确说明，不得单纯按照化学药评价逻辑下结论。组织病理学结果应当附典型病变图片，标注病变等级，所有结论应当有明确的数据支撑，不得出具模糊的倾向性结论。第九章质量保证与监督管理9.1内部质量保证质量保证部门应当独立于试验研究部门，对每一项安全性评价试验开展全程质量检查，包括试验计划审核、试验过程定期检查、原始数据核查、试验报告审核，检查结果形成书面记录，发现问题要