矮小儿童遗传检测国际指南总结2026

矮小儿童遗传检测国际指南总结2026身材矮小的成因复杂，可由遗传和非遗传因素共同导致。过去十年间，基因测序技术的飞速发展革新了我们对生长发育潜在生理机制的认知，也大幅提升了识别身材矮小遗传病因的能力。本指南首先概述矮小儿童的评估思路，随后明确病史、体格检查、影像学及实验室检查中那些能提升遗传病因检出概率的关键因素，同时结合患儿临床表现提出身材矮小的遗传检查流程，并探讨了遗传检测的获益与风险。重要意义本指南是首个专门针对不明原因矮小儿童分子遗传检测应用的国际共识，为重新规范这一常见疾病的评估体系迈出了关键一步，有望立即对众多患病儿童及其家庭的诊断实践、临床决策和遗传咨询产生指导作用。CK医学评论《基因检测国际指南（这是另一个专门针对基因检测的国际指南，InternationalGuidelineonGeneticTesting）》提出了针对重度生长激素（GH）缺乏症患者的基因检测方法。指南指出，许多被诊断为

“轻度生长激素缺乏症”

的患者，其身材矮小实际上可能存在其他诱因，其中就包括遗传病因。该国际指南的制定成员认同这一观点，且认为其与指南内容并无矛盾。目前许多轻度生长激素缺乏症的诊断仅依据生长激素激发试验结果作出，而由于激发试验本身存在检测偏差，这一诊断结果往往并不准确。而美国儿科内分泌学会指南中特别强调，生长激素缺乏症的诊断不可仅依靠激发试验。在本指南的第21

条建议中，下丘脑

-

垂体区域存在解剖结构异常也应作为基因检测的指征。这一考量具有重要临床意义，因部分参与下丘脑

-

垂体（HP）发育的基因发生突变，会导致患者出现下丘脑

-

垂体结构性异常，此类患者的生长激素缺乏症在生化指标上往往表现为轻型。研究显示，早期发育相关基因（SOX2、SOX3、GLI2、LHX3、LHX4、HESX1、OTX2、TCF7L1、FGF8、FGFR1）存在变异的患者，其生长激素平均峰值为

2.00±1.79µg/L，显著高于生长激素分泌相关基因（GH1、GHRHR）变异者（0.95±0.97µg/L）和垂体细胞分化调控相关晚期发育基因（PROP1、POU1F1）变异者（0.51±0.58µg/L）。《基因检测国际指南》未探讨生长激素缺乏症的精准诊断方法，因该内容超出了指南的制定范畴。指南中提及的

“重度生长激素缺乏症”，并非指依据生长激素激发试验设定的特定临界值作出的诊断，也并非意味着临床诊断为轻度生长激素缺乏症的患者无需接受基因检测。相反，指南中的诊断流程明确，重度生长激素缺乏症患者需采用针对性的基因检测方法，检测聚焦于参与垂体发育及生长激素

-

胰岛素样生长因子

1

轴（GH/IGF-1）的相关基因；而孤立性身材矮小症患者则需采用身材矮小症基因检测套餐，检测重点主要为影响生长板的相关基因。但值得注意的是，拉斯帕蒂综合征相关基因变异也可能引发生长激素缺乏症和垂体功能减退，这提示孤立性身材矮小症（ISS）与生长激素缺乏症（GHD）存在临床表型重叠。指南制定成员建议，对于多数临床诊断为轻度生长激素缺乏症的患者，应遵循孤立性身材矮小症患者的基因检测流程。但需注意，部分基因发生突变时，即便患者存在身材矮小且临床诊断为生长激素缺乏症，其生长激素分泌仍可能处于正常水平，例如

GH1

基因（可导致

2

型生长激素缺乏症）和

GHSR

基因变异便存在此类情况。引言过去二十年，基因组测序技术的发展与普及为解析身材矮小（SS）的病因提供了诸多具有临床价值的见解，彻底改变了生长发育障碍及多种先天性疾病的诊断模式。本指南针对矮小儿童的诊断评估提出建议，核心聚焦现有遗传检测手段的应用指征，部分建议基于对相关文献的系统综述和荟萃分析。本文中使用的定义和缩写分别见BOX1

和BOX2。BOX1

定义1.本指南中，“儿童”

指

0

至

18

周岁以下的人群。2.“遗传检测”

涵盖各类

DNA

测序、拷贝数分析、核型分析及甲基化分析。3.“遗传病因”

指有充分证据表明与个体症状存在因果关系的（疑似）致病性染色体异常、结构变异（SV）、拷贝数变异（CNV）或平衡易位（如染色体易位）、DNA

序列变异或甲基化缺陷。4.“身材矮小（SS）”

涵盖所有生长发育迟缓的表现，即满足以下三项表现之一即可诊断：身高标准差评分（SDS）＜-2.0；身高

SDS

随时间持续下降（生长迟缓）；身高

SDS

低于经性别校正的父母平均身高的统计学预期范围下限，具体以与目标身高（TH）的偏差表示（身高

SDS-

目标身高

SDS＜-1.5），或与条件性目标身高（cTH，经选型婚配和亲子相关性校正后的目标身高）的偏差表示（身高

SDS-

条件性目标身高

SDS＜-1.6）。5.“小于胎龄儿矮小（ShortSGA）”

指出生时为小于胎龄儿（SGA）且伴持续性身材矮小。6.“孤立性身材矮小”

指出生体重正常或偏低、经诊断评估未发现其他合并临床特征的矮小儿童。7.“染色体微阵列分析（CMA）”

包含所有基于芯片的基因组拷贝数分析技术，如基于芯片的比较基因组杂交技术（aCGH）和单核苷酸多态性芯片技术（SNParrays），拷贝数变异（CNV）也可通过软件在基因组测序数据中检测。8.个体身高的

“标准差评分（SDS）”

指在基于最新人群研究的参考图表中，个体身高相较于同年龄、同性别人群均值的标准差倍数。9.“小于胎龄儿（SGA）”

指出生体重和

/

或出生身长的胎龄校正值低于

-2SDS。10.

“下一代测序（NGS）”

是一种大规模平行测序技术，可同时对多个

DNA

片段进行测序。外显子组测序（ES）仅检测外显子序列及邻近内含子序列，即仅覆盖约

2%

人类

DNA

的蛋白编码序列；全基因组测序（GS）可检测

DNA

的全部碱基，包括外显子、内含子和非编码间隔序列。两种技术均可通过不同生物信息学工具检测单核苷酸变异（SNVs）、小片段插入缺失、拷贝数变异（CNV），全基因组测序（GS）还可检测其他结构变异（SV）如平衡易位（如染色体易位）。部分基因组重排需通过其他方法验证，如染色体分析、染色体微阵列分析（CMA）、荧光原位杂交（FISH）、光学基因组图谱（OGM）或断点靶向测序。两种技术既可仅对患者

DNA

进行测序，也可结合家系样本（父母或兄弟姐妹的生物样本）作为参照进行家系测序。目前的外显子组测序（ES）和全基因组测序（GS）均采用短读长测序，科研领域已应用长读长全基因组测序，该技术作为下一代测序（NGS）的一种，在检测特定类型遗传变异方面较断读长测序具有技术优势，可对长链

DNA

或

RNA

直接测序，无需将其打断为小片段。多重连接依赖探针扩增技术（MLPA）是一种基于聚合酶链反应（PCR）的技术，通过探针检测特定基因组区域的拷贝数；甲基化特异性多重连接依赖探针扩增技术（MS-MLPA）可用于诊断与生长受限相关的印记障碍。BOX2

出现≥2

次的缩写AP（正位）、BA（骨龄）、CDGP（生长和青春期体质性延迟）、CMA（染色体微阵列分析，见定义）、CNV（拷贝数变异）、ES（外显子组测序）、GH（生长激素）、GHD（生长激素缺乏症）、GS（全基因组测序）、IGF-1（胰岛素样生长因子

1）、NGS（下一代测序）、PCR（聚合酶链反应）、QF-PCR（定量荧光聚合酶链反应）、rhGH（重组人生长激素，recombinanthumangrowthhormone）、SDS（标准差评分）、SGA（小于胎龄儿）、SH/H（坐高

/身高比值）、ShortSGA（小于胎龄儿且无追赶性生长）、SRS（Silver-Russell

综合征）、SS（身材矮小，见定义）、SV（结构变异）身材矮小的传统定义基于统计学阈值，即根据适宜的人群参考数据，身高低于同性别、同年龄人群均值

2

个标准差以上，通常表示为身高标准差评分（SDS）＜-2.0（第

2.3

百分位）。本指南中，身材矮小（SS）指存在以下任一生长发育迟缓表现：身高

SDS＜-2.0；身高

SDS

随时间持续下降（生长迟缓）；身高

SDS

低于经性别校正的父母平均身高

SDS

的预期范围。父母平均身高不仅需根据父母性别校正（目标身高，TH），理想情况下还需校正选型婚配和亲子相关性（条件性目标身高，cTH）。BOX3

矮小儿童遗传检测的潜在获益与风险潜在获益1.明确诊断能为患者及其家属带来心理慰藉。2.为遗传咨询提供更精准的依据，可预测再发风险。3.避免为明确病因进行更多繁琐的诊断性检查。4.可在表型完全显现前识别遗传疾病，实现早期诊断，对低龄儿童尤为重要（如遗传性生长激素缺乏症或垂体功能减退症，无需行生长激素激发试验即可在

3-6

月龄启动重组人生长激素

rhGH

治疗）。5.无需进行生长激素激发试验。6.指导治疗决策，如决定是否开具生长促进药物。7.识别重组人生长激素

rhGH

禁忌或需慎用的疾病。8.提示需对基础疾病相关的严重合并症进行筛查，并根据需要转诊至相关专科。9.为其他家庭成员的检测提供依据，助力家族中其他病例的早期识别。10.

检测到继发性遗传变异，有望预防患者及亲属出现不良结局。潜在风险1.假阳性遗传诊断会导致对病因的错误判断，引发不必要的焦虑、诊疗不当及非指征性检查和治疗。2.检测报告中出现意义未明变异，会带来诊断不确定性。3.即使继发性发现结果准确，也可能引发家属焦虑；若分类错误，还会导致个体接受不必要的监测或诊断性检查。4.继发性发现可能影响各类保险承保，相关法规因地区而异。身高是一种多基因异质性性状，根据双生子研究估算，其遗传力约为

80%。罕见和常见遗传变异共同影响人类身高，全基因组关联研究（GWAS）显示，超过

12000

个独立的单核苷酸变异（SNVs）（人群等位基因频率通常＞1%）聚集在

7000

多个非重叠基因组区段（约占基因组

21%），共同决定个体的身高潜能。单个常见基因组变异对身高的影响极小（每一个变异仅影响＜2mm），但这些变异共同作用可解释约

50%

的身高遗传力和近

50%

的身高表型变异。此外，对身高变异性影响更大的罕见变异（约影响

1-4cm

身高）也参与了普通人群的身高调控。矮小患者的病因可能为符合明确单基因遗传模式的致病性变异（该变异是解释表型的充分必要条件）；也可能由两个或多个罕见变异共同导致（双基因或寡基因遗传），或由常见变异以经典多基因方式相互作用引发。临床普遍认为，若儿童身高

SDS

接近条件性目标身高（c）THSDS，其病因更可能为多基因遗传，且该情况为良性，成年身高通常接近（条件性）目标身高。但此类患者也可能存在单基因病因，尤其当父母一方或双方均身材矮小时，常为常染色体显性基因变异。儿童期和青春期早期另一种与身材矮小相关的良性情况为骨骺生长板成熟迟缓，若同时合并青春期启动延迟，则称为

“生长和青春期体质性延迟（CDGP）”，此类患者成年后通常可达到正常身高。方法学国际生长遗传学指南协作组本指南由欧洲儿科内分泌学会（ESPE）临床实践委员会发起制定。首先成立小型指导委员会，负责设计指南框架，并邀请方法学家及在矮小儿童遗传检测领域具有专业造诣的儿科内分泌科医生、医学遗传学家组建国际生长遗传学指南协作组（IGGGC）；同时告知欧洲人类遗传学会和美国医学遗传学院主席。该协作组共

34

名成员，包括

21

名儿科内分泌科医生、10

名医学遗传学家、2

名临床实验室遗传学家和

1

名临床流行病学家

/

内分泌科医生，欧洲儿科内分泌学会（ESPE）是唯一赞助方，承担该项目的全部费用。指南制定初期，指南专家组围绕矮小儿童遗传检测提出两个核心临床问题，贴合临床决策的实际需求。第一个问题为：“在未筛选的矮小儿童人群或合并其他临床特征的筛选人群中，遗传检测诊断身材矮小（SS）的检出率如何？”

选定的临床特征包括：推测的遗传模式（常染色体显性或隐性）、宫内生长受限（小于胎龄儿，SGA）、出生时或就诊时的小头畸形或相对大头畸形、神经发育障碍、身材矮小严重程度、畸形特征、身体比例异常。国际生长遗传学指南协作组（IGGGC）下设亚组，联合相关人员针对该临床问题开展系统综述。基于该系统综述，不明原因身材矮小（SS）的遗传检测检出率受检测方法和患者表型特征双重影响：单基因检测检出率为

4.4%（95%

置信区间

3.3%-5.7%），基因面板检测为

21.6%（95%

置信区间15.1%-28.9%），染色体微阵列分析（CMA）为16.3%（95%

置信区间

8.1%-26.4%），外显子组测序（ES）为

33.3%（95%

置信区间

26.4%-40.6%）。从表型来看，特发性身材矮小儿童的遗传检测检出率为

15.1%（95%

置信区间

10.4%-20.6%），综合征型身材矮小为

50.8%（95%

置信区间43.2%-58.4%），临床表现提示骨骼发育不良的患者高达

69.8%（95%

置信区间

61.1%-77.9%）。本指南中探讨孤立性或非孤立性身材矮小儿童遗传检测检出率的章节，均采用相关研究中外显子组测序（ES）的研究结果。第二个临床问题为：“遗传检测是否能改善身材矮小（SS）患者的个体预后？”

国际生长遗传学指南协作组（IGGGC）另设亚组，将该问题稍作调整为

“孤立性身材矮小（SS）儿童的遗传检测结果具有哪些临床意义？”，并针对孤立性身材矮小儿童中

10

种常见遗传病因开展文献检索，检索聚焦生活质量、成年身高、恶性肿瘤风险、诊疗管理等具有临床意义的终点指标。该临床问题的研究结果以常规临床综述形式呈现，作为指南补充资料。根据指南预设框架，组建

9

个工作组，分别负责拟定推荐意见及依据，各工作组报告整合为指南初稿后，经线上讨论和多次修订。制定过程中，所有参与者均填写利益冲突声明。指南半终稿作为讨论文件，在全体协作组成员参与的混合式会议中进行

8

小时深入讨论，所有推荐意见及依据均经充分研讨和修订后达成共识，部分议题通过投票确定，少数意见也纳入推荐意见的依据阐述中。目标人群与制定目的本指南适用于诊治生长发育障碍儿童的儿科内分泌科医生、成人内分泌科医生、医学遗传学家、临床实验室遗传学家和普通儿科医生，整体目的是为临床医生提供矮小儿童诊断评估的实用指导。临床实践中，需同时结合本指南推荐意见和经治医生的临床判断，推荐意见并非替代临床判断力，且可根据地区实际情况调整。本指南认可低资源地区因经济和其他条件限制，可能无法完全遵循所有推荐意见。指南制定方法学概述本指南以

“推荐意见、评估、制定与评价”（GRADE）体系为方法学基础制定推荐意见，推荐意见的制定不仅参考证据质量，还综合考虑潜在的获益与风险、价值取向和临床偏好，同时兼顾各国国情。推荐意见分为“强烈推荐”

和

“弱推荐”，推荐意见的证据质量分为极低、低、中等、高四个等级。强烈推荐意味着几乎所有知情相关方（临床医生、患者、政策制定者）均倾向于采取该诊疗措施；弱推荐则表示尽管多数人会遵循该诊疗建议，但仍有相当一部分人可合理选择其他方案。仅基于工作组临床经验和共识、未经过系统证据评估的陈述归为

“良好临床实践”，不进行正式分级；既无明确证据基础、也无共识性临床依据的推荐意见不做分级，正式的证据评估和分级仅适用于针对预设临床问题的推荐意见。本指南的推荐意见分为

7

个部分。疑似生长和青春期体质性延迟（CDGP）或多基因遗传时避免行遗传检测评审过程指南初稿由该领域

4

名专家、国际儿科内分泌学会联盟（ICPE）国际临床指南委员会、各地区儿科内分泌学会及人类

/

医学遗传学会进行评审，所有评审意见和建议均由国际生长遗传学指南协作组（IGGGC）讨论并酌情采纳。纳入评审意见和各学会建议后，本指南获得欧洲儿科内分泌学会（ESPE）、美国儿科内分泌学会（PES）、拉丁美洲儿科内分泌学会（SLEP）、中华医学会儿科内分泌代谢学分会（CSPEM）、日本儿科内分泌学会（JSPE）、欧洲人类遗传学会（ESHG）、日本人类遗传学会（JSHG）和澳大拉西亚人类遗传学会（HGSA）的正式认可，所有作者均核准了指南最终提交版本。推荐意见身材矮小（SS）的诊断分类推荐意见（R1）R1弱推荐：对矮小儿童完成初始评估后，先进行描述性分类，待全面评估完成后再行病因学分类。依据：临床医生应掌握身材矮小最常见且具有临床意义的病因及诊断流程，包括当地可开展的遗传检测项目。通过对矮小儿童进行全面的初始临床评估（详细病史和家族史采集、体格检查、实验室筛查、影像学评估），多数继发性生长发育障碍（如乳糜泻、甲状腺功能减退症）及女孩特纳综合征可明确诊断。若初始临床评估未明确诊断，建议将矮小儿童分为两大类：（1）孤立性身材矮小（无论出生体重如何）；（2）非孤立性身材矮小。非孤立性身材矮小可进一步分为：2a

疑似骨骼发育不良；2b

疑似生长激素

/

胰岛素样生长因子

1（GH/IGF-1）轴缺陷；2c

综合征型身材矮小，包括神经发育障碍（发育迟缓、智力障碍、自闭症谱系障碍）、小头畸形、先天性畸形、面部及其他畸形、重大畸形。待诊断流程完成后，可对患者进行病因学分类；若仍未明确病因，先分为孤立性和非孤立性身材矮小，再根据出生体重进一步亚分类。建议将不明原因的孤立性身材矮小两个亚组（出生体重正常、出生体重偏低）分别命名为

“特发性孤立性身材矮小”（原

2008年特发性身材矮小

ISS

共识定义中的

“特发性身材矮小

ISS”）和

“特发性孤立性小于胎龄儿矮小”。临床实践中遗传检查的推荐意见（R2-R7）近几十年，多种分析遗传和表观遗传变异的分子技术相继问世，其中多数已应用于疑似遗传性疾病患者的临床评估，包括矮小儿童。临床医生必须熟悉各类技术的主要应用指征及局限性，同时及时了解本地区可开展的遗传检测项目。表

1

总结了现有遗传诊断工具可检测的遗传变异类型、局限性、相对成本及主要应用场景，遗传检测的可及性和成本因国家而异。R2良好临床实践-

强烈推荐：临床实验室遗传学家、医学遗传学家和儿科内分泌科医生应紧密协作，共同确定遗传检测指征并解读检测结果；所有接受遗传检测的家庭均应进行遗传咨询。依据：理想情况下，儿科内分泌科医生、临床实验室遗传学家和医学遗传学家应结合患者临床表现，协作解读遗传检测结果。申请遗传检测时，应尽可能详细提供患者表型数据和家族史，以提高分析的准确性和有效性；若疑似骨骼发育不良，儿科放射科医生的参与也至关重要。多学科联合门诊是向患者及父母告知并讨论遗传检测结果及意义的理想场所。表

1

现有分子遗传检测技术的特征分子遗传检测技术可检测的表观

/

遗传变异局限性成本单核苷酸变异（SNVs）和小片段插入缺失拷贝数变异（CNV）（分辨率）重复序列扩增倒位或易位单亲二体异常甲基化候选基因

/

区域分析方法荧光原位杂交（FISH）－+/−（100kb）－+/−－－仅可检测有商用探针的区域$$多重连接依赖探针扩增（MLPA）－+/−（＜1kb）－－－－仅可检测有商用试剂盒的区域$$甲基化特异性多重连接依赖探针扩增（MS-MLPA）－+/−（＜1kb）－－提示性结果+仅可检测有商用试剂盒的区域$$单一位点甲基化检测－－－－提示性结果+无法区分异常甲基化、单亲二体和拷贝数变异$桑格测序+－－－－－仅可检测已知候选基因

/

区域$面板下一代测序（NGS）++/−（＜1kb）－－－－检测基因数量有限$$DNA

甲基化表观特征分析－－－－－+仅可检测白细胞

DNA；适用疾病有限；无法识别致病性遗传变异$$$$无假设分析（基因组学方法）核型分析－+/−（5-10Mb）－+/−－－需细胞培养，且由专业细胞遗传学家人工分析$染色体微阵列分析（SNP

芯片）－+（50kb）－－+/−－对平衡易位检测能力有限$$染色体微阵列分析（CGH

芯片）－+（50kb）－－－－对平衡易位检测能力有限$$单人外显子组测序++/−（＜1kb）+/−+/−提示性结果－对非编码区变异检测能力有限$$家系外显子组测序（先证者

+

父母）++/−（＜1kb）+/−+/−+－对非编码区变异检测能力有限$$$短读长单人全基因组测序++（＜1kb）+/−+/−提示性结果－对基因间区、调控区和深内含子区变异评估存在局限性$$$短读长家系全基因组测序（先证者

+

父母）++（＜1kb）+/−+/−+－对基因间区、调控区和深内含子区变异评估存在局限性$$$$长读长单人全基因组测序++（＜1kb）++提示性结果+需采用能保留大片段完整

DNA

的提取技术$$$$全基因组亚硫酸氢盐测序（GBS）++（＜1kb）+/−+/−提示性结果+需额外复杂的生物信息学流程进行数据转换未评估光学基因组图谱（OGM）－+（＜1kb）+/−+提示性结果－需采用能保留大片段完整

DNA

的提取技术$$$注：单一位点甲基化检测包括高分辨率熔解分析（HRMA）、甲基化特异性高分辨率熔解分析（MS-HRM）和焦磷酸测序；+

表示该检测可识别相应表观

/

遗传变异；+/−表示该检测可有限识别相应表观

/

遗传变异；－表示该检测无法识别相应表观

/

遗传变异；成本以

$、$$、$$$、$$$$

表示，检测的可及性和成本因国家而异，受当地资源和医疗体系影响；拷贝数变异（CNV）检测分辨率受检测区域限制；提示性结果需通过其他方法验证；部分检测目前仅应用于科研领域；可识别但存在局限性；靶向分析可检测更小的拷贝数变异（CNV）；常规外显子组测序（ES）分析应将拷贝数变异（CNV）评估作为标准流程，当变异涉及

3

个及以上外显子时检测灵敏度更高。R3良好临床实践-

强烈推荐：具有临床资质的实验室应根据已发表指南（ACMG/ACGS）对变异的致病性进行分级。依据：遗传变异解读指南整合了多方面证据，实验室必须按照公认指南（如美国医学遗传学院和分子病理学会

ACMG/AMP

推荐意见）对遗传变异进行分级，并使用最新版本指南。对检出的任何变异，其致病性分级均应结合相关表型和遗传模式进行明确阐释，且该信息需清晰呈现在检测报告中，为临床解读和合理医疗决策提供依据。然而，对于矮小儿童中检出的多数变异，其致病性难以明确判定，分离分析可能有帮助，但易受多种因素干扰，如选型婚配（身材矮小者更易与其他身材矮小者结合）、外显不全、表现度变异和表型模拟。因此，若有相关数据，体外功能验证可作为重要辅助手段，为变异的致病性提供支持证据。在诊断场景中，体外功能验证实施难度较大，但当存在有效治疗方案、儿童可能根据变异解读结果参与临床试验，或针对严重单基因综合征型疾病进行胚胎植入前遗传检测时，该验证则尤为重要。近年来，诊断实验室已开始开展快速功能检测，其结果可影响临床报告中的变异解读，尽管目前该检测在临床实践中应用较少。此类检测包括变异对剪接的影响检测，或通过实时定量聚合酶链反应（PCR）检测

RNA

表达水平的变化，仅当目标基因在血液、尿液等易获取组织中表达时可行，必要时也可通过皮肤活检获取组织。此外，部分疾病可通过特征性甲基化谱（DNA

甲基化表观特征，见表

1）明确诊断，该特征可为变异的致病性提供支持证据，基因表达特征也可用于疾病分型，并提示其对功能通路的影响。R4良好临床实践-

强烈推荐：若分离分析可能改变变异的致病性分级，应对患者进行该分析。依据：对父母和

/或亲属进行分离分析，有助于将意义未明变异（VUS）重新分级为疑似致病性或良性变异，因此对此类患者应考虑对其他家庭成员进行检测。但解读分离分析结果时，尤其在常染色体显性遗传模式下，需注意表现度变异和外显不全的情况。R5良好临床实践-

强烈推荐：若在亲属中检出相同致病性变异可能影响医疗管理和

/

或提供更精准的遗传咨询，应考虑对其他家庭成员进行检测。依据：是否开展家系分析应综合考虑涉及的特定基因、推测的遗传模式及相关表型。对儿童进行诊断性变异筛查的前提是该检测能为儿童带来潜在健康获益，且筛查前必须进行充分的遗传咨询，包括讨论检测的潜在获益、局限性和预期结果。R6良好临床实践-

强烈推荐：若患者出现新的临床特征，应对现有遗传数据进行重分析；对于既往接受过遗传检测但仍为不明原因持续性身材矮小的儿童，结合生物信息学技术的发展和新的遗传发现，应考虑定期对遗传数据进行重分析。依据：由于遗传知识和技术的不断进步，建议定期对全外显子组或全基因组测序数据进行重分析。2018

年前后，外显子组测序（ES）的质量控制措施逐步完善，变异注释水平显著提升，因此对于高度怀疑遗传病因但既往检测结果阴性、且检测样本为

2018

年前的患者，应考虑重新测序。医保方应提供相关资源，支持检测结果的长期重新评估。本推荐意见的依据为：新的基因

-

疾病关联不断被发现、变异分级标准不断完善、生物信息学技术进步，均能提高诊断检出率。R7良好临床实践-

强烈推荐：检测前就诊时，应结合儿童个体情况，与家属详细讨论矮小儿童遗传检查的潜在获益与风险。依据：开展遗传检测前，应仔细考量遗传检查的潜在获益与风险（总结于BOX3），相关详细讨论见指南补充资料，孤立性身材矮小儿童中

10

种常见遗传病因的临床意义相关文献综述结果也见补充资料。从病史中识别身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的推荐意见（R8-R12）本部分及后续三部分将阐述从病史（C，R8-R12）、体格检查（D，R13-R16）、影像学检查（E，R17-R19）和实验室检查（F，R20-R22）中识别与遗传病因高风险相关、或提示特定遗传病因的诊断线索，这些发现可指导检测方法的选择和结果解读，同时总结上述临床特征是否能提高遗传检测诊断检出率的相关证据。对矮小儿童的规范医学评估包括详细的病史和家族史采集、体格检查、影像学评估和实验室检查，有助于临床医生根据可能性高低，对原发性或继发性生长发育障碍进行鉴别诊断。多数继发性生长发育障碍的单基因病因罕见，而原发性生长发育障碍的单基因病因相对常见。因此，排除非遗传性继发性生长发育障碍后，临床医生需评估患者身材矮小的遗传病因可能性。目前在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）中收录的与身材矮小相关的遗传综合征达

6037

种，且随着下一代测序（NGS）的广泛应用，更多轻症患者被识别，相关表型谱不断扩展，导致多种综合征的表型存在部分重叠。R8良好临床实践-

强烈推荐：从儿童和家族病史中挖掘原发性或继发性生长发育障碍的诊断线索，包括绘制三代家系图。依据：对矮小儿童进行详细的病史采集（包括系统回顾）和家族史调查，可为病因诊断提供重要线索。继发性生长发育障碍通常可通过临床评估和实验室筛查疑诊，并通过靶向实验室检测确诊；识别能提示遗传性原发性生长发育障碍的临床信息，可指导遗传检测的开展。R9低质量证据

-强烈推荐：对出生为小于胎龄儿（SGA）、伴持续性孤立性或非孤立性身材矮小且未明确病因的儿童，应全面临床评估是否为印记障碍，疑似病例需行特异性

DNA

甲基化检测。依据：出生为小于胎龄儿（SGA）的机制涉及母体、胎盘和

/

或胎儿因素，因此小于胎龄儿（SGA）是一组病因和临床结局异质性显著的人群。多数小于胎龄儿（SGA）会出现追赶性生长，身高达到目标身高（TH）范围，约

5%-10%

的患儿会表现为持续性身材矮小（即

“小于胎龄儿矮小”）。对小于胎龄儿矮小且临床表现提示印记障碍（如

Silver-Russell

综合征、Temple

综合征）的儿童，应行

DNA

甲基化检测，检测指征可根据

Netchine-Harbison

临床评分系统（NH-CSS）判定。初始检测应包括

11p15、7

号染色体和

14q32

印记位点的甲基化分析，若检测结果阴性但仍高度怀疑遗传综合征，建议行家系外显子组测序（ES）或全基因组测序（GS）（先证者

+父母），以识别包括母源

14

号染色体单亲二体在内的综合征型身材矮小。R10中等质量证据-

强烈推荐：对出生为小于胎龄儿（SGA）、伴持续性孤立性或非孤立性身材矮小且未明确病因、拟使用重组人生长激素（rhGH）治疗的儿童，为明确诊断并识别重组人生长激素（rhGH）治疗禁忌的罕见遗传性疾病，应行全面遗传检测（参考检测流程）。依据：部分小于胎龄儿矮小的病因因涉及

DNA

损伤修复或复制缺陷，会增加恶性肿瘤发生风险，因此对所有不明原因的小于胎龄儿矮小儿童，尤其合并小头畸形、畸形特征、发育迟缓和

/

或学习障碍者，在启动重组人生长激素（rhGH）治疗前，应进行全面临床评估和遗传检测。可采用染色体断裂试验并评估姐妹染色单体交换，筛查布鲁姆综合征、共济失调毛细血管扩张症、范可尼贫血、奈梅亨断裂综合征等具有高恶性肿瘤风险的染色体不稳定性疾病。在孤立性身材矮小儿童中，小于胎龄儿（SGA）状态并不会提高遗传病因的检出率，但多数综合征型生长发育障碍儿童出生时也为小于胎龄儿（SGA），因此在更大范围的小于胎龄儿矮小人群中，遗传诊断的检出率更高。常规文献综述对小于胎龄儿矮小遗传检测检出率的估算结果见指南补充资料，目前已知的与身材矮小相关且增加恶性肿瘤风险的遗传病因见补充资料。对此类患者，应仔细权衡获益与风险，并与患者充分讨论，共同决定是否启动重组人生长激素（rhGH）治疗。R11中等质量证据-

强烈推荐：对合并重大畸形和

/

或神经发育障碍的矮小儿童，应行遗传检测。依据：通过详细病史采集，可识别各器官或系统功能异常的症状（如脑、心、肺、肾、耳、眼、骨骼、免疫系统、止血系统），并收集神经发育障碍相关信息（发育迟缓、智力障碍或神经

/

行为症状，如自闭症谱系障碍）。无论身高如何，神经发育障碍均为遗传检测的明确指征。在线人类孟德尔遗传数据库（OMIM）检索显示，临床摘要中同时涉及身材矮小和神经发育迟缓的条目达

1967

种。基于系统综述，外显子组测序（ES）在孤立性身材矮小中的诊断检出率为

15.1%（95%

置信区间

10.4%-20.6%），在包括神经发育障碍在内的综合征型身材矮小中为

50.8%（95%

置信区间43.1%-58.4%），在骨骼发育不良中为

69.8%（95%置信区间

61.1%-77.9%）。不同诊断线索下儿童遗传检测检出率的估算结果见指南补充资料。R12中等质量证据-

强烈推荐：若家族史提示常染色体显性、常染色体隐性、X

连锁或线粒体遗传，或儿童身高

SDS

远低于父母双方，应对该矮小儿童行遗传检测。依据：遗传模式分析有助于区分单基因和多基因病因，绘制三代家系图（包含父母血缘关系、兄弟姐妹及祖父母、叔伯姑舅姨的身高信息），有助于识别隐性、显性、X

连锁或线粒体等遗传模式，或提示印记障碍的可能。即使无身材矮小家族史，也应考虑遗传病因，多数轻中度家族性孤立性身材矮小的病因为多基因遗传。若父母一方的身高

SDS

与矮小儿童相近，应怀疑常染色体显性生长发育障碍；如前所述，由于选型婚配，父母双方均身材矮小时也可能存在常染色体显性生长发育障碍。常染色体隐性生长发育障碍在近亲婚配家庭或偏远封闭群体中更常见，但当无血缘关系的父母生育两名及以上患病子女时，也应怀疑常染色体隐性遗传。若母系男性亲属均身材矮小且患者为男孩，应怀疑身材矮小的

X

连锁遗传；若无其他家族成员患病，应考虑常染色体隐性、X

连锁隐性或新发显性遗传。五项研究表明，父母至少一方身高

SDS＜-2

的身材矮小家族史，可显著提高遗传检测的诊断检出率。从体格检查中识别身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的推荐意见（R13-R16）R13良好临床实践-

强烈推荐：转诊行遗传检测前，应完成详细的临床体格检查。依据：对矮小儿童进行全面的体格检查（深度表型分析）是临床评估的关键环节，原发性和继发性生长发育障碍的诊断线索分别见指南补充资料。体格检查的重点为人体测量学评估，除身高和体重外，还应包括头围、臂展和坐高，同时评估青春期发育阶段；排查畸形特征、皮肤异常、骨骼畸形和先天性畸形，对明确临床诊断、指导遗传检测和筛选候选基因也至关重要。R14高质量证据

-强烈推荐：对临床表现提示特纳综合征的女孩，以及所有不明原因身材矮小的女孩，均应通过经验证的遗传检测排查特纳综合征（包括嵌合型）。依据：各类教科书和指南均建议，对所有不明原因身材矮小的女孩应行外周血核型分析，原因在于身材矮小可能是特纳综合征的唯一临床表现，且明确诊断具有重要的临床意义。若采用核型分析，至少应分析

30

个中期分裂相；具有临床资质的实验室也可采用其他经验证的方法，如单核苷酸多态性芯片（SNP-array）或基于外显子组测序（ES）/

全基因组测序（GS）面板的结构变异（SV）分析。该检测方法在具有典型临床特征的女孩中诊断检出率较高，而在无其他症状的矮小女孩中，两项小样本研究显示核型分析的检出率为

2.5%。一项人群流行病学研究显示，0-16

岁儿童特纳综合征的年龄和性别校正累积发病率为

52/10

万。R15中等质量证据-

强烈推荐：若人体测量学评估显示以下任一表现，应对矮小儿童行遗传检测：重度身材矮小（身高＜-3SDS）、小头畸形、大头畸形（绝对性或相对性）、身体比例异常（坐高

/

身高或臂展

/

身高超出

±2.5SDS）。依据：多种人体测量学指标（身高、头围、身体比例）的检测对矮小儿童的评估至关重要。目前尚无研究单独探讨重度身材矮小、小头畸形或比例失调性身材矮小对遗传检测检出率的影响，但现有文献的间接证据表明，身材矮小的严重程度越高、合并的临床特征越多，遗传检测的诊断检出率越高。重度身材矮小（身高＜-3SDS）畸形特征或骨骼改变可能是预测遗传性疾病的最重要指标，但文献表明，重度孤立性身材矮小的成人和儿童，其遗传病因的检出概率更高。但由于已发表研究的患者队列中存在其他临床特征，无法准确量化身材矮小严重程度对检出率的单独影响。小头畸形和相对大头畸形矮小儿童合并小头畸形（无论身材矮小严重程度如何）可提高遗传检测的诊断检出率，且提示特定病因，如胰岛素样生长因子

1

受体（IGF1R）杂合致病性变异、细胞周期缺陷或

DNA

修复综合征。两项患者特征异质性的研究显示，综合征型身材矮小儿童合并小头畸形时，遗传检测检出率从

44%

提升至

56%、从

25%

提升至

83%。出生时相对大头畸形常见于

Silver-Russell

综合征、Temple

综合征、3M

综合征和软骨发育不全等遗传性疾病患儿，多数软骨发育不全患儿在

2

岁前，相对大头畸形会进展为真性大头畸形。目前尚无研究探讨该特征对遗传检测检出率的影响。身体比例异常多项研究表明，矮小儿童合并身体比例异常（无论身材矮小严重程度如何）可提高遗传检测的诊断检出率，尤其在骨骼疾病相关基因中，但多数研究未对身体比例异常进行定义和量化。身体比例异常可能随儿童年龄增长而更明显。合并轻度骨骼畸形的矮小儿童中，骨发育不良相关基因（如

ACAN、IHH）检出致病性变异的患者，其坐高

/

身高（SH/H）SDS

与未检出变异的患者存在显著差异。对疑似矮身材同源盒基因（SHOX）单倍剂量不足的矮小儿童，坐高

/

身高（SH/H）比值

SDS＞2，或坐高

/

身高（SH/H）＞1SDS、臂展较身高短≥3cm，可能是有效的预测指标，但身体比例正常并不能排除矮身材同源盒基因（SHOX）单倍剂量不足。三项针对生长板软骨调控相关单基因（两项为

SHOX、一项为

NPR2）的研究显示，坐高

/

身高（SH/H）SDS

升高（＞+2）时，遗传检测检出率显著提升，分别从

3.1%

升至

13.8%、5.7%

升至

40%、17.6%

升至

28.3%。R16高质量证据

-强烈推荐：对临床表现提示潜在综合征型疾病的矮小儿童，应行遗传检测。依据：多项研究表明，表现出广泛综合征型（遗传性）疾病特征的矮小儿童，其遗传检测检出率更高，这些特征可通过病史采集（如神经发育障碍）或体格检查（面部畸形、一种或多种先天性畸形如先天性心脏病）识别。例如，一项纳入

304

例接受外显子组测序（ES）的身材矮小患者的大样本研究显示，合并综合征型特征（定义为全身系统异常）的患者，遗传诊断检出率显著高于孤立性身材矮小患者（34%vs11%）；小于胎龄儿矮小儿童若表现为前额突出、三角脸，提示Silver-Russell

综合征。从影像学评估中识别身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的推荐意见（R17-R19）R17良好临床实践-

强烈推荐：对所有身材矮小患儿，均应行手腕部

X

线片检查评估骨龄（BA），手腕部X

线片可识别解剖变异，为遗传检测提供指导。依据：（左侧）手腕部

X

线片可反映骨龄延迟或提前的程度，骨龄延迟是继发性生长发育障碍（如儿童甲状腺功能减退症、生长激素缺乏症

GHD）或整体发育延迟的典型表现，此类患儿后续可能出现青春期启动延迟（即生长和青春期体质性延迟

CDGP），属于特发性孤立性身材矮小的亚类。3

岁以下儿童的骨龄评估参考价值有限。多数原发性生长发育障碍患儿的骨龄正常或延迟，但软骨聚集蛋白聚糖基因（ACAN）或鸟嘌呤核苷酸结合蛋白

α

亚基基因（GNAS）杂合致病性变异的青春期前儿童，常表现为骨龄提前。同一幅手腕部X

线片还可识别与遗传性疾病相关的解剖异常，为遗传检测提供指导，尤其对可能携带生长板功能相关基因缺陷的孤立性身材矮小儿童。例如，马德隆畸形提示矮身材同源盒基因（SHOX）单倍剂量不足。但骨骼发育不良的影像学表现可能较隐匿，常难以识别相对轻型的遗传性骨骼疾病，相关实例见指南补充资料。R18良好临床实践-

强烈推荐：对疑似骨骼疾病的矮小儿童，应行骨骼全片检查（一系列涵盖骨骼代表性部位的

X

线片），尤其合并比例失调性身材矮小、骨骼畸形或骨矿化异常者。依据：儿童骨骼全片检查结果应结合其他临床发现（如临床照片、生长曲线）进行综合评估，理想情况下由经验丰富的儿科放射科医生或经培训、能识别特定骨骼发育不良或一组骨骼疾病特征性影像学模式的临床医生完成。遗传性骨骼疾病的诊断常可通过特征性影像学表现（即影像学模式识别）提示，但最终诊断需经遗传检测确认。影像学报告应采用人类表型本体（HPO）等标准化术语，以便整合入外显子组测序（ES）/

全基因组测序（GS）分析，进行变异和基因优先级排序。目前已报道的遗传性骨骼疾病超过

770

种，可导致骨骼特定部位的形态和大小出现多种异常。提示骨骼发育不良的良好临床指标包括：比例失调性身材矮小、短指畸形、病理性骨折、颅神经麻痹（排除神经肌肉疾病）、肢体不对称、重度

/

进展性脊柱侧后凸、关节活动受限或亢进、蹒跚步态。全面的骨骼全片检查应包括：头颅和脊柱的正侧位

X

线片、骨盆和四肢的正位

X

线片（若无肢体不对称，可仅行单侧）、手和足的正位

X

线片；特定情况下可采用更个体化的检查方案，该检查的辐射剂量相对较低。为进一步降低新生儿的辐射暴露，建议行

“新生儿全片”（正侧位）检查。R19高质量证据

-强烈推荐：对合并临床或影像学骨骼异常的矮小儿童，应行遗传检测。依据：矮小儿童合并临床或影像学骨骼异常，可显著提高遗传检测的诊断检出率，特定骨骼发育不良相关的骨骼表现详见相关文献。从实验室检查中识别身材矮小（SS）遗传病因相关诊断线索的推荐意见（R20-R22）R20良好临床实践-

强烈推荐：对所有身材矮小儿童，均应根据临床特征行实验室筛查或靶向实验室评估。依据：对矮小儿童行实验室评估（标准化筛查或基于临床特征的靶向评估），目的是识别原发性或继发性生长发育障碍的线索。与其他筛查项目相同，需权衡早期诊断可治疗疾病的获益（有效性）与检测成本。儿科学教科书和指南建议，由普通儿科医生对矮小儿童行实验室筛查，以便尽早识别并治疗甲状腺功能减退症、乳糜泻等易诊断、可治疗的疾病；也有观点认为，实验室检查应基于临床特征开展，而非对所有身材矮小患者常规应用，潜在有价值的实验室筛查项目见指南补充资料。R21良好临床实践-

强烈推荐：对合并重度生长激素缺乏症（GHD）和

/

或已知与遗传病因相关的下丘脑

/

垂体区域解剖异常的矮小儿童，应采用下一代测序（NGS）行遗传检测

[外显子组测序

/

全基因组测序（ES/GS）或靶向基因面板检测]。依据：生长激素缺乏症（GHD）可分为孤立性生长激素缺乏症（IGHD）和合并其他激素缺乏的复合型垂体激素缺乏症（CPHD），两者均属于先天性垂体功能减退症（CH）的疾病谱。先天性垂体功能减退症（CH）是一种异质性复杂疾病，临床表型严重程度差异显著。过去四十年，研究者在众多编码激素及其受体、参与下丘脑

-

垂体（HP）发育的转录因子等发育相关蛋白的基因中，发现了致病性变异。患者可表现出不同的先天性垂体功能减退症（CH）表型，其中复合型垂体激素缺乏症（CPHD）和孤立性生长激素缺乏症（IGHD）最常见，少见表型包括视隔发育不良（SOD）和前脑无裂畸形（HPE）。部分变异符合经典的常染色体隐性、常染色体显性和

X

连锁隐性遗传模式，但多数变异为单等位基因且外显率可变，变异携带者（通常与先证者同家系）的临床表型可能比重症患者更轻微，或无异常表现。因此，对非隐性遗传的遗传检测结果解读应保持谨慎，尤其对在外显率可变基因中发现的新变异。目前已知的与先天性垂体功能减退症（CH）相关的基因及其遗传模式见指南补充资料，先天性垂体功能减退症（CH）的临床和神经影像学表型异质性极强，内分泌功能减退的发生常不可预测，尤其视隔发育不良（SOD）或垂体柄中断综合征（PSIS）患者，导致病情监测和治疗难度较大。由于先天性垂体功能减退症（CH）相关基因不断增多、表型具有高度变异性，下一代测序（NGS）（外显子组测序

/

全基因组测序

ES/GS

或基因面板检测）是目前识别致病性变异、探讨寡基因遗传可能性的最有效方法。明确先天性垂体功能减退症（CH）的遗传病因具有重要临床价值，例如，识别出因生长激素

1

基因（GH1）常染色体显性致病性变异导致的

2

型生长激素缺乏症（GHD），可提示临床医生警惕患者后续出现其他垂体激素（促肾上腺皮质激素、促甲状腺激素、促性腺激素）缺乏；识别出

PROP1

基因致病性变异的垂体肿块患者，可避免手术干预，因该肿块通常会在后期自行消退；此外，一种以生长缓慢、血清胰岛素样生长因子

1（IGF-1）水平偏低或临界值、生长激素激发试验血清生长激素（GH）反应正常为特征的轻型

“部分性孤立性生长激素缺乏症”，可由生长激素促分泌素受体基因（GHSR）单等位基因致病性变异导致，此类患者接受重组人生长激素（rhGH）治疗后可获得良好的追赶性生长。R22低质量证据

-强烈推荐：对具有生长激素或胰岛素样生长因子

1（IGF-1）抵抗典型临床和实验室特征的矮小儿童，应行靶向基因面板检测或一线候选基因分析。依据：生长激素

/胰岛素样生长因子

1（GH/IGF-1）轴缺陷导致的身材矮小，与不同程度的生长激素抵抗（GHI）相关，部分基因缺陷携带者（如胰岛素样生长因子

1

受体基因

IGF1R

变异）表现为胰岛素样生长因子

1（IGF-1）抵抗，临床特征从合并其他体格和实验室异常的重度出生前和出生后生长迟缓，到轻型临床表型不等。多种其他遗传性身材矮小综合征也可表现为生长激素抵抗（GHI），如

RASopathies

综合征。此外，生长激素敏感性正常的疾病，也可表现出相似的临床表型（轻度生长迟缓，合并血清胰岛素样生长因子

1（IGF-1）水平临界偏低、生长激素激发试验血清生长激素（GH）反应正常）。绘制详细的家系图是必要的，因遗传性病例可为常染色体隐性或显性遗传。当体格检查、实验室评估和影像学发现符合重度、“经典”

或典型的生长激素抵抗（GHI）表现（血清胰岛素样生长因子

1（IGF-1）水平降低、生长激素激发试验结果正常或升高）时，建议行靶向基因面板检测，检测基因包括生长激素受体基因（GHR）、胰岛素样生长因子

1

基因（IGF1）、胰岛素样生长因子结合蛋白酸不稳定亚基基因（IGFALS）、妊娠相关血浆蛋白

A2

基因（PAPPA2）、喹啉酸合成酶

2

基因（QSOX2）、信号转导和转录激活因子

3

基因（STAT3）、信号转导和转录激活因子

5B

基因（STAT5B）。若候选基因分析未识别出致病性变异，根据资源可及性和对遗传性疾病的临床怀疑程度，可考虑进一步行外显子组测序（ES）或全基因组测序（GS）。胰岛素样生长因子

1

受体基因（IGF1R）杂合缺陷或15q26.3

缺失的患者，出生时通常为小于胎龄儿（SGA），且表现为（相对）小头围，基线血清胰岛素样生长因子

1（IGF-1）水平通常高于同年龄、同性别人群均值，和

/

或重组人生长激素（rhGH）治疗后升高。轻型或不典型生长激素抵抗（GHI）表型的临床诊断难度较大，外显子组测序

/

全基因组测序（ES/GS）可检测更广泛的基因，同时具有发现新基因的潜力。靶向基因面板检测仅能在不到半数的不典型生长激素抵抗（GHI）患者中明确遗传诊断，提示更广泛的身材矮小基因面板检测可能具有更高的成本效益，相关补充信息见指南补充资料。矮小儿童遗传检测阳性和阴性指征的通用推荐意见（R23-R24）R23良好临床实践-

强烈推荐：对疑似生长和青春期体质性延迟（CDGP）的孤立性身材矮小儿童，或高度怀疑多基因遗传的矮小儿童，除实验室筛查（包括女孩特纳综合征检测）外，不建议行额外的身材矮小（SS）遗传检测。依据：表现为轻中度身材矮小（身高

SDS-2~-2.5）、生长缓慢、骨龄延迟，但经骨龄校正后生长轨迹在目标身高（TH）范围内的儿童，可视为

“发育迟缓者”，此类患儿常存在青春期延迟家族史，青春期启动通常较晚（女孩＞13

岁、男孩＞14

岁），并被诊断为生长和青春期体质性延迟（CDGP）。由于生长缓慢、青春期延迟或无青春期启动也是特纳综合征的特征性表现，因此女孩在诊断生长和青春期体质性延迟（CDGP）前，必须先排除特纳综合征。生长和青春期体质性延迟（CDGP）本质上是一种排除性诊断，患儿进入青春期后，生长速度恢复正常，且生长期可能延长。已有研究发现多个与青春期启动延迟相关的基因变异，但目前这些遗传发现尚未对临床管理产生实际指导意义。目前临床尚无法确诊身材矮小的多基因遗传病因，但推测：若儿童为轻中度孤立性身材矮小、父母身材偏矮且无综合征型特征、无常染色体显性遗传证据、身高

SDS

接近目标身高

SDS（偏差＜10%），则其单基因病因的可能性较低，多基因遗传的可能性更高。R24高质量证据

-强烈推荐：若矮小儿童的个人史、家族史、体格检查、影像学或实验室检查结果，提示其遗传病因（单基因疾病、染色体畸变、拷贝数变异

CNV

或甲基化异常，非多基因遗传）的发生风险升高，应考虑行遗传检测。依据：所有身材矮小患儿均应接受全面的医学评估，重点关注所有已知的原发性或继发性生长发育障碍诊断线索。现有文献表明，对排除非遗传性生长发育障碍、且合并一项及以上已知能升高遗传病因风险的临床

/

实验室特征的儿童，遗传检测的诊断检出率较高，因此有必要行遗传检测。在无其他特定临床发现的孤立性身材矮小儿童中，与疾病关联证据最充分的基因为：软骨聚集蛋白聚糖基因（ACAN）、Ⅱ

型胶原

α1

链基因（COL2A1）、原纤维蛋白

1

基因（FBN1）、成纤维细胞生长因子受体

3

基因（FGFR3）、生长激素

1

基因（GH1）、生长激素受体基因（GHR）、生长激素促分泌素受体基因（GHSR）、胰岛素样生长因子

1

受体基因（IGF1R）、印度刺猬因子基因（IHH）、神经纤维瘤病

1

基因（NF1）、利钠