医药生物行业市场前景及投资研究报告：IBD市场空间提升多通路联合抑制大幅提升疗效

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行业专题研究2026年03月03日医药生物IBD行业报告（二）——市场空间有望提升，多通路联合抑制有望大幅提升疗效行业评级：强于大市（维持

评级）上次评级：强于大市1摘要：IBD行业报告（二）—市场空间有望提升，多通路联合抑制有望大幅提升疗效

IBD的患者人群庞大，且存在未满足的治疗需求，2024年药物销售规模约240亿美金炎症性肠病（IBD，含溃疡性结肠炎UC/克罗恩病CD）对生活质量影响显著。全球层面近30年患者规模快速扩张，1990-2017年全球IBD患者数由约370万增至超过680万，增幅约85%。中国处在新病例增长阶段，患者增长更快：2021年中国IBD患者新增病例约2.49万；发病率1990-2019年由1.45/10万升至3.62/10万。2024年IBD患者数量接近91万人，并预计2025年患者数将达150万，由少见病走向常见病。在治疗格局上，一线仍以TNF-α单抗与整合素单抗为主（占比约八成），二线及后线JAK抑制剂占比显著抬升（2L约28%、3L约42%）。根据Abivax估算，2024年至2030年IBD药物市场有望从237亿美元增至308亿美元，其中UC增速更快。

现有治疗药物中，乌帕替尼综合疗效最优，但存在安全性问题目前IBD的常见系统治疗药物主要包括生物制剂与口服小分子两大类：生物制剂方面以TNF-α抑制剂、IL-23p19单抗和α4β7单抗为代表；口服小分子方面则包括S1PR调节剂与JAK抑制剂。整体来看，TNF-α单抗起效较快，但容易出现耐药问题；JAK抑制剂乌帕替尼在临床缓解、内镜改善等关键终点具综合优势。在AG

A指南中，也将托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗列为UC二线治疗的推荐常用高效药物，且乌帕替尼在UC诱导阶段安慰剂组调整后临床缓解率达21%-29%，高于其他两款药物的10%-13%；维持阶段乌帕替尼则为30%-40%左右，其他两款则为14%-30%。但JAK类药物被FDA标上感染/肿瘤/心血管/血栓的黑框警告，在安全性上需要注意。

在研药物中，TL1A、TYK2、PDE4等引领研发方向从在研方向看，当前IBD药物的研发靶点主要集中在TL1A、TYK2等主线。其中，TL1A

作为新一代核心炎症通路靶点，已在全球范围内获得高度验证，赛道内已产生两笔具有标志性意义的大额BD交易（默沙东108亿美金收购Prometheus，罗氏72.5亿美金收购Telavant），多家跨国药企均已深度布局，显示其在难治及生物制剂经治人群中的潜在价值。TYK2抑制剂与乌帕替尼同属JAK家族，疗效已在临床上得到充分验证，但TYK2抑制剂具备更优的安全性窗口，从其他适应症中读出的安全性数据也验证了这一点。我们认为TYK2是具备高效安全的潜力的靶点。武田的TYK2抑制剂正在开展UC和CD的II期临床试验，预计2026年读出数据，值得重点关注。此外，PDE4抑制剂已陆续出现临床数据读出，后续进一步数据更新同样值得期待。

中国创新药公司有望深度参与IBD大赛道在前沿靶点上，中国药企在TL1A方向储备较多，有超20款药物在研，覆盖单抗与双抗等形态。例如，智翔金泰TL1A单抗GR2303、三生制药的TL1A单抗SSGJ-627、先声药业的IL-23p19/TL1A双抗SIM0709、以及科兴制药TL1A双抗GB24和TL1A单抗GB20。在TYK2抑制剂上，有中国生物制药的TYK2/JAK1抑制剂TQH3906（IBD

I期）、诺诚健华的ICP488和ICP330，以及其他自免新锐创新药公司进入UC临床II期的TYK2抑制剂。在PDE4抑制剂方向，有和美药业的Hemay005（UC

II期）和海思科的HSK44459。此外，辰欣药业的WXSH0176已开展UC的临床试验，未来可期。

重点推荐：TL1A：科兴制药(单抗+双抗)相关标的：和美药业、辰欣药业、三生国健、智翔金泰、先声药业、中国生物制药、荃信生物、诺诚健华、海思科风险提示：报告中提及的“相关标的”仅为对相关公司的罗列，不构成任何投资建议、研发进度不及预期风险、BD交易数量或者金额不及预期2IBD在欧美地区发病率更高，在中国等非西方国家中发病率呈上升趋势

从全球范围看，在成年人中IBD患者发病率较高。成人患病率（每10万人）为IBD245.4、CD84.1、UC132.7；儿童分别为IBD46.6、CD20.9、UC19.6。发病率（每10万人·年）方面，成人为IBD9.1、CD0.8、UC2.6；儿童为IBD3.3、CD1.7、UC0.9。总体上成人患病率远高于儿童；发病率上CD在儿童更高，UC在成人更高。欧洲、北美与大洋洲的IBD负担水平显著高于亚洲与南美。患病率（每10万人）中，欧洲患病率最高为348.4，其次为大洋洲（328.6）和北美（252.3），高于亚洲的51.0和南美的50.9；CD以大洋洲173.6最高，UC以欧洲198.6最高。发病率（每10万人年）中，IBD在大洋洲（21.3）、北美（20.8）和欧洲（12.8）的发病率显著高于亚洲（2.2）和南美（1.4）。这是因为IBD最早发现于西方国家，因此西方国家患病率较高，欧美患者人数已占全世界人口的0.5%；而根据新为Noventi的报道，欧美的发病率已到达平台期，而中国等非西方国家正处于新病例增长的第一阶段。表：全球各年龄层IBD患病率（每10万表：世界各地区IBD患病率（每10万人）和发病率（每10万人年）人）和发病率（每10万人年）地区IBDCDUCIBDCDUC人群IBDCDUC患病人数（万人）患病率（每10万人）患病率（每10万人）亚洲欧洲246.3259.8155.722.386.5108.2148.171.813.16.85117.922.4198.6116.33086.9348.4252.350.9116.5成人儿童245.446.684.120.9132.719.6北美69.9113.3南美8.719.8大洋洲15.38.1328.6173.6146.3发病人数（万人）发病率（每10万人年）发病率（每10万人年）亚洲欧洲10.69.54.33.86.60.10.67.74.86.00.40.42.212.820.81.40.95.11.66.49.80.97.8成人儿童9.13.30.81.72.60.9北美12.80.610.70.2南美大洋洲1.021.312.2资料：

Heydariet

al.,《Globalprevalence

andincidenceofinflammatory

boweldisease:a

systematic

review

and

meta-analysis

ofpopulation-3based

studies》，天风证券研究所，注：发病人数和患病人数是按照各洲人数*发病率/患病率进行估算的IBD进入大规模慢病时代，UC/CD患者体量与渗透率、先进疗法耐药后缺口凸显核心增量市场地位

赛诺菲在统计的2022年美国及欧盟五国的免疫疾病流行病学数据表明，在众多免疫疾病中，UC和CD是免疫领域的重要流量池。

UC和CD患者总量约230万人，其中CD已有约57%接受生物制剂或小分子靶向药；UC仅约28%接受新型药物治疗，整体渗透率偏低，可见UC和CD存在未满足的医疗需求，为新一代IBD靶向药物提供了最核心、最具成长性的战略市场。图:美国及欧盟五国IBD市场患者人数（单位：百万人）4资料：Sanofi2023年研发日演示资料，天风证券研究所Abivax估算现有药物2024年在IBD的销售市场接近240亿美金

根据Abivax的研究，2024年237亿美金的IBD药物市场由154亿美金的CD治疗药物以及83亿美金的UC治疗药物组成；到2030年，这一市场将增长至308亿美元，其中CD市场将以2.5%的复合年增长率增长至181亿美元，而UC市场将以高达7.5%的复合年增长率增长至127亿美元。表：现有主要IBD治疗药物适应症获批时间图：Abivax预测的CD和UC全球市场销售规模通用名美

国

获批时间中

国

获批时间2022/3/16（UC）、2023/5/18（CD）2023/2/14（UC）、2023/6/30（CD）乌帕替尼维得利珠单抗2014/5/20（UC+CD）2020/3/11（UC+IBD）2016/9/26（CD）、2019-10-18（IV诱导、SC维持，UC）、2016/9/26（SC、CD）2020/3/11（IV、CD）、2020/3/12（SC、CD）乌司奴单抗2022/6/17（CD）、2024/6/18（UC）利生奇珠单抗2025/3/4（CD）2006/5/3（CD）、2018/12/24（UC）英夫利西单抗

2006/5/3(CD)、2011-09-23（UC）托法替布古塞奇尤单抗阿达木单抗2018/5/30（UC）2024/9/11（UCIV+SC）、2025-03-20（CD）、2025-09-19（UCSC+SC）2025/2/20（CD）、2025/4/30（UCIV+SC）2007/2/27（CD）、2012/9/28（UC）2020/1/13（CD）5资料：Abivax

官网，丁香园Insight数据库，天风证券研究所UC现有药物：近期获批新药以IL-23p19单抗、JAK抑制剂和S1PR调节剂为代表

传统化药（如美沙拉嗪、糖皮质激素）为轻中度UC的基础用药，中重度UC治疗正向多靶点并行的创新方向演进。抗TNF-α单抗及整合素抑制剂在临床应用广泛；近年来JAK抑制剂（如乌帕替尼）与IL-23p19单抗（如古塞奇尤单抗）快速获批并逐步拓展至中国市场，S1PR调节剂药物（伊曲莫德、奥扎莫德）已在美国上市。表：已获批上市用于UC适应症的药物UC中国内地

UC中国内地

UC美国最高

UC美国最高药品成分研发机构强生靶点成分类别单抗UC上市地区UC特殊审评通道最高状态

最高状态时间状态状态时间中国内地，美国，日本，古塞奇尤单抗利生奇珠单抗IL-23p19IL-23p19批准上市2025-04批准上市2024-09EMA，英国，韩国勃林格殷格翰/申请上市(推测)单抗2024-06批准上市批准上市2024-062023-10美国，日本，EMA，加拿大艾伯维美国，日本，EMA，中国澳门、中国香港，加拿大，新加坡，澳大利亚，瑞士，英国等S1PR1｜S1PR4｜伊曲莫德辉瑞/云顶新耀化药申请上市2024-12S1PR5申请上市(推测)美国，日本，EMA，加拿大，米吉珠单抗乌帕替尼礼来IL-23p19JAK1单抗化药2025-042023-02批准上市批准上市2023-102022-03韩国中国内地，美国，日本，EMA，加拿大艾伯维批准上市美国:优先审评;美国:优先审评;奥扎莫德乌司奴单抗托法替布BMSS1PR1｜S1PR5IL12p40化药单抗化药临床III期2022-07批准上市批准上市批准上市2021-052019-102018-05美国，日本，EMA强生制药----美国，日本，EMA辉瑞卫材药业/吉利德制药JAK1｜JAK2｜JAK3美国，日本，EMA，韩国非戈替尼JAK1化药单抗--临床III期2016-092014-05日本，EMA，英国中国内地，美国，日本，

美国:优先审评,快速通道;维得利珠单抗武田Integrinα4β7批准上市2020-03批准上市EMA美国，日本，EMA美国，日本，EMA中国内地，美国，日本，EMA中国内地:优先审评;戈利木单抗阿达木单抗强生艾伯维TNF-αTNF-α单抗单抗临床II期2022-02-批准上市批准上市2013-052012-09-英夫利西单抗强生TNF-α单抗批准上市2018-12批准上市2005-09美国:优先审评,快速通道;葛兰素史克/阿

ALOX5｜COX-1｜巴柳氮奥沙拉秦美沙拉秦化药化药化药-----批准上市批准上市批准上市2000-071990-071987-12美国美国斯利康辉瑞COX-2｜PPARγ-COX-1｜COX-2｜晖致/迈兰制药批准上市中国内地，美国PPARγ曲安奈德甲泼尼龙BMS辉瑞GRGR化药化药批准上市批准上市2000-041999-01--中国内地中国内地，美国批准上市1957-10ACAT｜COX-1｜COX-2｜PLA2G1B柳氮磺吡啶辉瑞化药批准上市2000-05--中国内地6资料：丁香园insight数据库，天风证券研究所美国A

GA

UC诊疗指南对患者进行精准分层治疗，乌帕替尼是唯一在1L、2L治疗中均被归为高效药物的品种

AGA

UC诊疗指南建议，成人中重度活动性UC患者在5-ASA治疗失败后，应尽早升级至生物制剂或小分子药物等先进疗法，其中英夫利西单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、乌帕替尼，以及IL-23通路药物（如利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗）等被归入高效或中效梯队，阿达木单抗则被归为低效药物。

具体来看，在未接受过先进疗法的初治人群，首选高效或中效药物，不鼓励以阿达木单抗等疗效相对较低药物作为一线；既往接受过一种或多种先进疗法，特别是TNF-α单抗失败或不耐受的患者，应优先考虑托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗及IL-23抗体等高效或中效方案，通过机制转换和药效分层实现更高的应答率和持久缓解。图：UC诊疗指南人群推荐要点药物分层与示例有条件推荐+非常低确定性证据：在5-ASA失败后，应尽早启用先进治疗和/或免疫调节剂，而非延迟升级或仅阶梯加药成人门诊中重度活动性UC人群（Mayo内镜2–3，炎症负荷高/不良预后，激素依赖/不耐受）强推荐用药+中等确定性证据（优于不治疗）：英夫利西单抗、戈利木单抗、维得利珠单抗、托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗、奥扎莫德、伊曲莫德；有条件推荐+中等确定性证据（优于不治疗）：阿达木单抗、非戈替尼、米吉珠单抗高效药物：英夫利西单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德、乌帕替尼、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗；未接受过先进疗法的患者（初治一线治疗）首选高效或中效药物，不优先选择疗效较低药物（有条件推荐+非常低确定性证据）中等疗效药物：戈利木单抗、乌司奴单抗、托法替布、非戈替尼、米吉珠单抗；较低效药物：阿达木单抗高效药物：托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗；中等疗效药物：非戈替尼、米吉珠单抗、利生奇珠单抗、古塞奇尤单抗；较低效药物：阿达木单抗、维得利珠单抗、奥扎莫德、伊曲莫德既往接受过一种或多种先进疗法的患者（尤其既往TNF-α单抗治疗失败/不耐受）首选高效或中效药物，不优先选择疗效较低药物（有条件推荐+非常低确定性证据）7资料：美国AGAUC诊疗指南等，天风证券研究所IBD现有治疗格局：JAK抑制剂在二线+治疗占据主导地位，有望凭借疗效优势加速向一线治疗渗透

IBD的一线治疗仍以TNF-α单抗和整合素单抗为主，占比约八成；进入二线后，JAK抑制剂的市占率上升至约28%；在三线及以上难治人群中，JAK抑制剂占比进一步提升至约42%，成为最主要用药，部分IL-23单抗紧随其后。尽管JAK抑制剂有黑框警告，但仍然凭借突出的疗效成为后线占比最高的药物。并且考虑到在最新的AGA指南中乌帕替尼已更新成为一线用药的高效药物推荐，我们预计乌帕替尼很有希望凭借其优异的疗效持续扩充其在一线治疗的份额。图：IBD患者各线治疗用药8资料：ABIVAX演示资料，天风证券研究所乌帕替尼在临床缓解、应答与内镜改善三项关键终点以及治疗持续时间上具有综合优势

下图展示了在相同假设人群、随访12周时，各药物在三项关键终点上的“安慰剂校正中位有效率”排名，乌帕替尼在临床应答和黏膜愈合上的疗效处于绝对领先，同时在临床缓解上也接近最佳水平，是当前靶向药物中综合效力最突出的代表之一。

在临床缓解方面，英夫利西单抗略优，但乌帕替尼紧随其后，位列前三、且为小分子中表现最佳的药物；在临床应答上，乌帕替尼45mgQD以78.2%的应答率居所有药物之首，明显优于托法替尼及各类生物制剂；在内镜改善上，乌帕替尼45mgQD以50.8%同样排名第一，优于位居第二的英夫利西单抗的46.1%。

乌帕替尼治疗持续时间久。生物制剂和S1PR调节剂在约8周达到最大疗效后，观察到疗效逐渐下降的趋势，相比之下，JAK抑制剂表现出更缓慢且持续的临床反应，尤其是乌帕替尼在患者临床应答和内镜应答的持续时间中表现都是最优的。图：各类药物治疗持续时间对比图：各类药物的临床应答率对比图：各类药物的内镜改善率对比图：各类药物的临床缓解率对比9资料：Yu

etal.,《Quantitative

evaluationofthe

time-course

and

efficacy

oftargeted

agents

for

ulcerative

colitis》，天风证券研究所乌帕替尼多重黑框警告叠加，感染/肿瘤/MACE/血栓等风险需严密管理

乌帕替尼被FDA加注多项黑框警告，黑框内容包括：严重感染风险增加，恶性肿瘤发生风险提示，重大不良心血管事件、静脉及动脉血栓事件，以及全因风险信号；同时还常见肝功能异常、血脂升高、血细胞减少、CPK升高及皮肤不良反应等，需要规律实验室监测和人群筛选。

之所以被赋予如此严格的安全警示，一方面源于其作为JAK抑制剂，通过阻断JAK/STAT通路产生广泛免疫抑制效应，增加感染等不良事件发生的可能；另一方面，美国FDA等监管机构基于托法替尼ORAL

Surveillance研究观察到在高危人群中MACE、恶性肿瘤和血栓事件高于TNF单抗的结果，进而将相关风险视作JAK类的共性风险，对乌帕替尼等同类药物实施统一黑框管理，并要求在年龄偏大、有吸烟史或心血管/血栓高危的患者中谨慎使用、严格监测。这也决定了乌帕替尼虽具优势疗效，但临床与支付决策必须建立在精细化风险评估和严格用药管理基础之上。表：乌帕替尼不良反应汇总不良反应类别典型表现可致住院或细菌、真菌、病毒及机会性感染。具体包括活动性结核病、表现可能为肺部或肺外严重感染（黑框）疾病，侵袭性真菌感染，细菌感染、病毒感染（包括带状疱疹）以及其他机会性病原体引起的感染淋巴瘤和其他恶性肿瘤。在RA的患者中，相较于接受TNF-α单抗治疗的患者，在使用JAK抑制剂的患恶性肿瘤（黑框）者中观察到更高的恶性肿瘤发生率，在既往吸烟的患者中该不良事件发生的风险更高心肌梗死、卒中、心血管接受TNF-α单抗治疗的患者，在使用JAK抑制剂的患者中观察到更高的重大不良心血管事件发生率（心血管

、心肌梗死和卒中），在既往吸烟的患者中该不良事件发生的风险更高。在50岁及以上且至少存在一项心血管危险因素的RA患者中，相较于重大不良心血管事件MACE（黑框）深静脉血栓、肺栓塞、动脉血栓，此类事件较为严重，部分导致人群中较为常见。。该类事件在MACE同类常发生血栓事件（黑框）（黑框）相较于TNF-α单抗，使用JAK抑制剂的患者全因率更高，包括猝死等肝功能异常血液学异常ALT/AST升高、药物相关肝损伤中性粒细胞减少、淋巴细胞减少、贫血CPK升高，多数无症状肌酸激酶升高血脂升高总胆固醇、LDL、HDL升高皮肤及局部不良反应胃肠道与其他痤疮、皮疹、毛囊炎、瘙痒恶心、腹痛、腹泻、头痛、发热、关节痛等10资料：乌帕替尼FDA说明书，天风证券研究所UC在研药物疗效对比：TL1A单抗在诱导和维持治疗中最具潜力，PDE4、miR124值得关注

在研药物中，辉瑞的Afimkibart和默沙东/Prometheus的tulisokibart这两款TL1A单抗表现优秀，在面对更严重的患者基线下，临床缓解率仍在25%左右。和美药业的mufemilast临床缓解率为44%，表现优秀。

目前公布维

持治疗

数据的

在研药物

较少

，

且均缺少

对照组

，辉瑞的TL1A单抗

的临床

缓解率达

到38.5%

，而Abivax

的Obefazimod(miRNA)单臂临床缓解率更是达到54.8%。图：在研药物诱导治疗临床缓解率对比图：在研药物维持治疗临床缓解率对比11资料：丁香园Insight数据库，天风证券研究所，注：*名称相同的药物的数据来自不同的临床试验附：在研口服药物在UC适应症的诱导治疗数据对比表：UC适应症在研口服药物关于UC诱导治疗数据对比MorphicTherapeutic/礼来UnionTherapeuticsPalisadeBio，Altasciences研发公司和美药业强生AbivaxAbivax安进制药药名mufemilastMORF-057IcotrokinraOrismilastObefazimodmiRNAObefazimodmiRNAGT-2108阿普米司特PDE4B/D抑制剂PDE4抑制剂药物类别PDE4B抑制剂口服α4β7抑制剂

口服IL23-R环肽PDE4抑制剂前药NCT0666360试验登记号NCT05486104NCT05291689NCT06049017/NCT05507216NCT05507203NCT022894175所属分期适应症II期II期II期II期III期III期I期II期中重度UC中重度UC中重度UC中重度UC中重度UC中重度UC中重度UC中重度UCMayoScore：8.5±1.6vs8.1±1.7vs8.2±1.7Moderate(4≤mMS≤6)：45%vs52%vs50%Severe(7≤mMS≤9):55%vs48%vs50%改良MayoScore：6.7(1.07)Mayo总分：8.9(1.35)Mayo内镜评分为2或3分患者基线/改良Mayoscore大于5改良Mayoscore大于5UC患者病程：6.2±5.4vs8.6±10.3vs6.9±7.0PALI-2108按Mufemilast(45/60mgBI

100mg口服，每

每日一次口服，每日一次口服给药，剂量为

每日一次口服给药，剂量为

阶梯递增剂用药方案分组30mg或40mg阿普米司特BIDD)或安慰剂日两次三种剂量25/50mgobefazimod25/50mgobefazimod量至30mg，每日2次给药Obefazi

Obefazimod25m

mod50m

安慰剂组Obefazi

安慰剂Obefazimod25mg(N=160)阿普米司

阿普米司

安慰剂MORF-057(N=35)n=252（对照组+mod50mg

(N=158组GT-2108(N=5)安慰剂

45mg

60mg特30mg组

特40mg组试验组）gg(N=159)(N=57)

组(N=55)

(N=58)(N=159)

(N=318)(N=318))tMS:12.1%（12W）临床缓解率

13%39%57%25.7%（W12）30.2%*

11.1%14%11.3%

19.8%6.3%23.8%21.7%2.5%40%（W1）tMS:31.6%

tMS:21.8（12W）

%（12W）(mMS)临床应答率内镜改善(W12)

(W12)

(W12)（W12）

（W12）

（W12）

（W8）

（W8）

（W8）（W8）

（W8）

（W8）42%87%80%63.5%*

27%

（（W12）

W12）53.5%63.2%33.3%65.6%61.0%

28.5%100%（W1）(W12)

(W12)

(W12)（W8）

（W8）

（W8）（W8）

（W8）

（W8）22.0%

35.5%

10.1%（W8）

（W8）

（W8）13.2%

23.9%

7.5%（W8）

（W8）

（W8）37.5%

33.3%

5.7%（W8）

（W8）

（W8）23.8%

23.0%

3.2%（W8）

（W8）

（W8）组织学–内

16%vs42%vs67%（粘膜镜黏膜改善

愈合，W12）资料JD

Finleyet

al.,

《Palisade

Bio

Reports

100%

Clinical

Response

in

Ph

ase

1b

Ulcerative

Colitis

CohortwithNovel

PDE4

Inhibitor,

PALI-2108》12等，天风证券研究所，注：*为最高剂量组附：在研生物制剂药物在UC适应症的诱导治疗数据对比

从安慰剂调整后的结果看，Afimkibart不同剂量组疗效接近，临床缓解率(mMS）大于20%，内镜改善提升约20%，组织学-内镜黏膜改善最高为27.2%，提示TL1A靶点的潜力；而Tulisokibart整体表现最为突出，临床缓解率提升25%，临床应答率提升44%，内镜改善提升31%，显示出优于同类的疗效优势。表：UC适应症在研生物制剂药物关于UC诱导治疗数据对比研发公司药名药物类别辉瑞制药AfimkibartTL1A单抗PrometheusBiosciencesTulisokibartTL1A单抗试验登记号所属分期适应症NCT04090411II期NCT04996797II期溃疡性结肠炎（中重度）溃疡性结肠炎（中重度）改良MayoScore：6.0(5.0–7.0)vs7.0(6.0–8.0)vs7.0(6.0–8.0)vs7.0(6.0–8.0)患病时长：4.2(1.9–8.9)vs4.2(2.2–11.0)vs5.1(3.5–10.1)vs5.3(2.5–10.4)改良MayoScore:7.1±1.1vs6.9±1.2病程：6.3±6.2vs6.7±6.4患者基线静脉注射tulisokibart：第1天给药1000mg，在第2、6和10周各给药用药方案分组皮下注射afimkibart50mg/150mg/450mg，每4周一次500mg。Afimkibart50mg组Afimkibart150mg组Afimkibart450mg组Tulisokibart(N=安慰剂(N=45)安慰剂组(N=67)(N=47)(N=62)(N=91)68)tMS:25.5%（14W）tMS:23.3%（14W）tMS:23.9%(14W)mMS:31.8%tMS:11.6%(14W)mMS:11.6%临床缓解率临床应答率内镜改善mMS:26%（12W）

mMS:1%（12W）mMS:31.8%mMS:35.0%66%22%40.4%（14W)38.3%（14W)40.9%（14W)18.6%（14W）4.9%（W14）37%（12W）6%（12W）组织学–内镜黏膜改30.0%（W14）32.1%（W14）25.6%（W14）善资料：Silvio

Danese

et

al.,《Anti-TL1Aantibody,

afimkibart,in

moderately-to-severelyactive

ulcerative

colitis

(TUSCANY-2):a

multicentre,double-blind,13treat-through,

multi-dose,

randomised,

placebo-controlled,

phase2b

trial》,

Bruce

E.Sands

et

al.,《Phase

2

Trial

ofAnti-TL1A

MonoclonalAntibodyTulisokibart

forUlcerative

Colitis》，天风证券研究所附：在研药物在UC适应症的维持治疗数据对比

在UC维持治疗领域，各个不同机制的药物均展现一定治疗潜力。几个药物的维持治疗均尚未有对照组的数据，Obefazimod的临床缓解率在各个药物中较为突出（非头对头），显示其miRNA创新机制的潜力；而Afimkibart150mg和阿普米司特也显示出不错的疗效，临床缓解率均在40%左右。表：UC适应症在研药物关于UC维持治疗数据对比MorphicTherapeutic/礼研发公司Abivax安进制药辉瑞制药来药名MORF-057ObefazimodmiRNA阿普米司特Afimkibart药物类别口服α4β7抑制剂PDE4抑制剂TL1A单抗试验登记号NCT05291689NCT04023396NCT02289417NCT04090411所属分期适应症II期中重度UC临床II期中重度UCII期中重度UCII期中重度UCMayo总分：8.5±1.6vs8.1±1.7vs8.2±1.7病程：改良MayoScore：6.7

改良MayoScore：改良MayoScore：6.0(5.0–7.0)vs7.0(6.0–8.0)vs7.0(6.0–8.0)病程：4.2(1.9–8.9)vs4.2(2.2–11.0)vs5.1(3.5–10.1)患者基线（1.07）；71.4%的患者7-9；病程：8.05Mayo总分：8.9（1.35）6.2±5.4vs8.6±10.3vs6.9±7.0MORF-057100mg口服，

obefazimod口服用药方案分组40mg或30mg阿普米司特BID皮下注射afimkibart50mg/150mg/450mg，每4周一次每日两次50mgQD阿普米司特40mg组Obefazimod(N=217)阿普米司特30mg组（N=57）Afimkibart50mg组Afimkibart150mg组

Afimkibart450mgMORF-057(N=35)(N=42)(N=28)组(N=28)（N=55）tMS:31.0%mMS:31.0%（56W）tMS:34.6%mMS:38.5%mMS:54.8%（W48）40.4%（52W）tMS:39.3%mMS:35.7%（56W）临床缓解率mMS:20%(W52)34.30%(W52)32.7%（52W）（56W）临床应答率内镜改善81.6%（W48）61.3%（W48）*38.1%（56W）39.3%（56W）50.0%（56W）组织学–内镜黏膜改善27%(W56)40%(W56)23.1%(W56)资料：

Abivax,《Abivax

Announces

Positive

Phase

3

Results

from

Both

ABTECT

8-Week

InductionTrials

Investigating

Obefazimod,

its

First-in-14Class

Oral

miR-124

Enhancer,

in

Moderate

to

SeverelyActive

Ulcerative

Colitis》等，天风证券研究所，注：*Obefazimod的NCT04023396组对应的组织学-内镜粘膜改善指标实际为粘膜愈合IBD发病由多个调控通路共同参与，局部细胞因子驱动级联放大反应

IBD是一个由上皮屏障受损引发的免疫级联过程。首先，肠上皮屏障破裂使微生物进入持续激活巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞等先天免疫细胞，释放IFN-γ

、IL-9和IL-6等炎症因子。同时，适应性免疫反应被过度激活，出现Th17/Treg失衡，致病性Th17细胞大量分泌IFN-γ、IL-17A，形成炎症因子风暴。健康状态下炎症因子通过协调上皮屏障、宿主防御、免疫调控和组织修复，共同维持肠道稳态；当这一调控网络失衡时，即可引发IBD。

在这一过程中，参与炎症放大与组织损伤的细胞类型包括先天与适应性免疫。先天免疫方面，肠上皮细胞在屏障破损后释放警报分子（如IL-33、TSLP、IL-25），激活2

型先天淋巴细胞

；

激活ILC2

并诱导其分泌IL-5和

IL-13，从而促进炎症级联反应。适应性免疫阶段，Th1细胞产生IFN-γ、Th17细胞分泌IL-17、IL-22和GM-CSF，而Treg细胞分泌的抗炎因子IL-10和TGF-β功能不足，导致免疫失衡。IL-23维持Th17细胞的致病性，TL1A增强Th1/Th17的效应反应，TNF-α诱导的肠上皮细胞炎症反应。炎症持续，共同形成由多细胞、多因子驱动的炎症网络，推动肠黏膜持续损伤与修复障碍。

在健康状态下，Th1和

Th17

细胞是维持肠道稳态的重要免疫细胞。然而，在IBD中，这两类细胞会转化为具有致病性的亚群。Th1细胞分泌

IFN-γ，诱导上皮细胞粘附并促进免疫细胞浸润；而致病性

Th17

细胞则共表达

IFN-γ

和

IL-17A，能激活上皮细胞的易感基因，甚至直接杀伤上皮细胞。二者协同作用，形成炎症放大环路，从维持肠道稳态的“守护者”变为破坏肠黏膜的“促炎放大器”，在

IBD的发生和发展中发挥核心作用。图：肠道健康状态以及炎症状态免疫微环境表：参与IBD的炎症因子15资料：Giorgos

Bamias

et

al.,《Targeting

TL1A

and

DR3:the

new

frontierofanti-cytokine

therapyin

IBD》，Luetal.,《ImmunologyofInflammatoryBowelDisease:Molecular

Mechanisms

and

Therapeutics》，天风证券研究所其他重点研发方向——TYK2抑制剂解决JAK家族药物安全性问题，目前多款药物的已进入II期临床研究阶段

在IBD的研究中，JAK/STAT

信号通路始终被认为是关键的炎症调控网络。已有研究表明，超过

50

种细胞因子依赖该通路进行信号转导，因此广谱JAK

抑制剂在阻断炎症的同时也会抑制过多生理性信号通路，导致严重不良反应，从而限制了其临床应用价值。

TYK2也属于JAK家族，且安全性更优。目前以乌帕替尼为代表的JAK家族药物效果不错，起效快。几乎不会产生免疫原性。而且与其他JAK家族成员相比，TYK2

转导的细胞因子信号可以通过选择性地靶向TYK2来实现主要阻断IL-23、IL-12、I型IFN等炎性细胞因子的信号传导，避免泛JAK抑制的误伤，因此TYK2抑制剂的安全性可能优于JAK抑制剂，TYK2的试验数据也证明了这一点。

在

药

物开发层面，TYK2

的结构特征为选择性靶向提供了可行性。TYK2含有催化活性的

JH1

结构域，但其独特之处在于具备一个独特的JH2伪激酶结构域。该结构域虽缺乏催化活性，却可通过自抑制机制调控JH1

的活化。目前，全球进度最高的TYK2抑制剂BMS的氘可来昔替尼已终止对IBD适应症的开发。而国内主要有三款TYK2抑制剂药物有关于IBD的研究，研发进度靠前，分别是正大天晴的TQH3906（临床I期）和诺诚健华的ICP-330（临床前）、以及其他自免新锐创新药公司的TYK2抑制剂（II期）

。图：TYK2信号在IBD炎症中的关键作用16资料：Nielsen

OH,et

al.《Selective

tyrosine

kinase

2

inhibitorsin

inflammatoryboweldisease》，天风证券研究所其他重点研发方向——PDE4过度活化诱发IBD，对应药物可减少炎性因子分泌并改善炎症环境

PDE4在维持免疫反应平衡中发挥重要作用。磷酸二酯酶4(PDE4)是一类低

Km

酶，在巨噬细胞、T细胞中高表达，负责将环腺苷酸(cAMP)降解为无活性的

5′-AMP。

PDE4

抑制剂通过升高细胞内cAMP

水平激活蛋白激酶A（PKA）

时，PKA

活化还可抑制NF-κB的转录活性，降低多种促炎细胞因子和趋化因子的表达，从而在免疫反应中维持平衡。

PDE4抑制剂在治疗IBD适应症中具有潜力。可当PDE4

被抑制时，cAMP水平升高，通过NF-κB通路

以及

TNF-α、IL-1β、IL-17

等炎症因子分泌，下调

IBD

的炎症反应。结构上，PDE4

除了催化区外，还含有上游保守区

UCR1

与

UCR2，二者调节酶活性构象：UCR1

具有

PKA

磷酸化位点，UCR2

则具自抑制功能。长型

PDE4

能通过

UCR1–UCR2

相互作用形成二聚体，影响催化域活性及抑制剂结合效率。在免疫功能上，PDE4

抑制剂可抑制

T

细胞增殖和炎性因子分泌(对

Th2

与

Th17

尤为明显)，并增强调节性

T

细胞的免疫抑制效应；在先天免疫中，它们可减少中性粒细胞的趋化、脱颗粒及黏附，从而降低组织损伤；并在内皮细胞中下调

E-selectin

的表达，

有抑制

VEGF诱导的血管生成的作用，整体上改善局部炎症环境。和美药业的PDE4抑制剂初步数据读出亮眼，正证明了这一靶点的潜力。图：PDE4抑制剂在IBD中的免疫调控机制2大标题资料：Marco

Spadacciniet

al.,《PDE4

Inhibition

and

Inflammatory

BowelDisease:A

NovelTherapeutic

Avenue》，天风证券研究所17其他重点研发方向——靶向抑制NLRP3或其下游通路，有望打破IBD的病理循环

NLRP3炎症小体活性在IBD

发病机制中起着关键作用。在正常肠道稳态中，

面对病原体刺激，NLRP3炎症小体被激活并释放IL-1β和IL-18细胞因子。在正常肠道稳态过程中，整体免疫反应受到调控，仅限于清除侵入的病原体。但因基因突变、屏障功能缺陷和菌群失衡等因素导致的NLRP3过度激活炎症小体的失控激活及相关反应。这导致先天免疫细胞向肠黏膜浸润，并引发过度激进的促炎性免疫反应

。此外，NLRP3

与肠道微生物群之间存在双向作用：菌群失衡可导致

NLRP3

异常表达，而过度的

NLRP3

活化又会反过来改变菌群结构，形成恶性循环。这一机制进一步加剧了

IBD

的慢性化和难治性。

体外NLRP3

炎症小体在CD

患者中被激活。CD

患者血小板和巨噬细胞中NLRP3炎症小体常持续活化，导致IL-1β和IL-18高表达。升高的IL-18促进

Th1

反应及

TNF-α

等炎症介质生成，造成杯状细胞功能障碍和黏膜屏障破坏，从而加剧CD

的发生与进展。NLRP3

及其下游效应物IL-1β

和IL-18

的激活与克罗恩病表现出的肠道病变严重程度成正比。

NLRP3激活发生在UC疾病晚期。

UC

的一个典型特征是多种炎症小体的激活，包括NLRP3、NLRC4等，导致

Caspase-1

裂解、细胞因子成熟和细胞焦亡

。NLRP3

炎症小体在

UC

中的作用已被深入分析，并被认为是靶向治疗的良好候选物。多项独立研究已将其与炎症小体激活联系起来，IL-1β

和

IL-18

水平与UC疾病临床和组织学炎症严重程度呈正相关。图：

NL

RP3激活通路图：

NL

RP3炎症小体在IBD中的异常激活机制资料：Khatri

et

al.,《Therapeutic

implicationsofinflammasome

in

inflammatoryboweldisease》、天风证券研究所18其他重点研发方向——α4β7机制在IBD治疗中的治疗价值已得到验证

α4β7是一种整合素，主要表达在活化的

T

淋巴细胞表面。它的配体MAdCAM-1主要分布在肠系膜及肠道黏膜的血管内皮。二者的结合在淋巴细胞迁移过程中发挥关键作用，帮助循环中的

T

细胞定向归巢到肠道。在IBD的发病机制中，α4β7通过与肠道黏膜下血管内皮细胞上表达的黏附分子MAdCAM-1结合，

介导循环淋巴细胞与血管内皮的黏附

，从而促进其向肠道迁移，使免疫细胞随后发生跨内皮迁移进入肠固有层，并引发炎症反应。

α4β7在IBD的发病机制中具有重要作用。在炎症性肠病(包括CD和UC)的病理过程中，α4β7介导的淋巴细胞迁移被显著放大。患者的肠道血管内皮中T细胞的α4β7

表达明显上调，促进大量效应性

T

细胞，尤其是Th1

和

Th17，持续性地聚集于肠道局部。这些过度募集的

T

细胞在肠道黏膜中释放IFN-γ、IL-17等炎症因子，维持慢性炎症。组织学上，IBD

患者肠道中可见显著受体结肠黏膜及黏膜下层内T细胞粘附增强，从而进一步增加肠道淋巴细胞数目增加与局部炎症反应。

目前，α4β7单抗维得利珠单抗已获批上市，且在UC维持治疗中数据较为优秀。且2024年7月，礼来以32亿美元收购Morphic

Therapeutic的口服α4β7整合素抑制剂MORF-057，证明这一靶点的治疗价值获得MNC认可，目前该药物正在开展UC和CD的II期临床，UC数据已读出。图：炎症性肠病中抗整合素α4β7治疗及其靶点2大标题19资料：GubatanJ,etal.《Anti-IntegrinsfortheTreatmentofInflammatoryBowelDisease:CurrentEvidenceandPerspectives》，天风证券研究所多炎症通路抑制有望带来更佳治疗效果——二线疗法中优先推荐的三款药物均涉及多通路抑制功能

美国AGA

UC的指南中二线治疗的推荐常用高效药物是托法替布、乌帕替尼、乌司奴单抗，特点是通过多通路抑制实现快速诱导与可持续维持。

托法替布主要抑制JAK1和JAK3并兼及JAK2，乌帕替尼为选择性JAK1抑制剂；两者均阻断JAK-STAT级联，抑制多条炎性通路。耐药后人群的随机对照数据：乌帕替尼8周临床缓解在U-ACHIEVE研究中为17.9%vs0.4%，在U-ACCOMPLISH中为29.6%vs2.4%；对应内镜改善27.0%vs1.7%、37.1%vs4.8%。维持至52周，既往生物制剂失败亚组的临床缓解约29%（15mg）与36%（30mg），对照6%，安慰剂组调整后的内镜改善率为35.5%和48.3%，疗效十分优秀。托法替布在OCTAVEInduction1和2研究中8周临床缓解约11.2%vs1.6%和11.7%vs0.0%，显示在耐药后人群同样具有明确优势。

乌司奴单抗靶向IL-12与IL-23共有的p40亚基，阻断与IL-12Rβ1结合，从而同时抑制Th1轴和Th17轴，实现联动通路抑制。耐药后数据：8周临床缓解130mg为11.6%vs1.2%，6mg/kg为12.7%vs1.2%；内镜改善18.3%vs6.8%与21.1%vs6.8%。维持44周，90mgq8w临床缓解39.6%vs17.0%，内镜改善45.1%vs22.7%；90mgq12w临床缓解22.9%vs17.0%，内镜改善25.7%vs22.7%。总体表明在生物制剂失败人群中仍表：三款药物的作用机制能提供稳定、可量化的收益。表：三款药物诱导期数据对比药物

主要靶点作

用

机制要点多通路抑制的具体体现乌帕替尼-8周数据乌司奴单抗-8周数据托法替布-8周数据乌司奴单抗130mg11.6%vs1.2%,乌司奴单抗6mg/kgOCTAVEInductiOCTAVEInduction2抑制含共同γ链的多种细胞因子信号：IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-U-ACHIEVEU-ACCOMPLISHon1抑制JAK-STAT级联，优先阻断由JAK1、JAK3托法

为主（同时替布

抑制JAK2、TYK2）Clinicalremission(AdaptedMayo)17.9%vs0.4%，difference=17.5%11.7%vs0.0%，29.6%vs2.4%，12.7%vs1.2%，11.2%vs1.6%,JAK1/JAK3配对转

15、IL-21；并影响IL-6导的细胞因子受体信号家族、I/II型干扰素等，进而调节淋巴细胞活化与分化difference=27.1%

difference

difference=11.5%

difference=9.5%difference=11.7%=10.4%18.3%vs6.8Endoscop27.0%vs1.7%，difference=25.3%ic37.1%vs4.8%，%，21.1%vs6.8%，以JAK1介导的多条通路竞争ATP位点抑制improvementdifference=32.3%

difference

difference=14.3%=11.5%为核心（如IL-6

IFN、、JAK1活性，阻断STAT招募与磷酸化，从而下调炎症基因转录乌帕

选择性JAK1替尼

抑制剂γ链相关通路等），体外显示对JAK1/JAK2较JAK3/TYK2更高的抑制效力表：乌帕替尼和乌司奴单抗维持期数据对比乌帕替尼-52周数据15mg乌帕替尼乌司奴单抗-44周数据30mg乌帕替尼乌司奴单抗90mgq12w乌司奴单抗90mgq8w同时抑制Th1（IL-与p40结合，阻断

12→JAK2/TYK2→STATIL-12/IL-23与IL-

4）与Th17（IL-12Rβ1的结合，抑

23→JAK2/TYK2→STATClinicalremission(AdaptedMayo)40.5%vs7.5%，difference=33.0%49.1%vs7.5%，difference=41.6%22.9%vs17.0%，difference=5.9%39.6%，difference=22.6%乌司奴单

IL-12/23p40抗制下游信号3）两条炎症轴，减少Endoscopicimprovement43.3%vs7.8%，difference=35.5%56.1%vs7.8%，difference=48.3%45.1%vs22.7%，difference=22.4%25.7%，difference=3.0%相关细胞因子产生资料：Silvio

Danese

et

al.,《Upadacitinib

as

induction

and

maintenancetherapy

for

moderately

to

severely

active

ulcerative

colitis:resultsfrom

three

phase

3,20multicentre,double-blind,randomisedtrials》等,天风证券研究所多炎症通路抑制有望带来更佳治疗效果——TNFα和IL23两条通路的药物同时使用可以大幅提升患者的治疗效果

对于古塞奇尤单抗来说，如果是生物制剂或JAK抑制剂响应不充分的患者，使用古塞奇尤单抗带来的临床缓解效果有限（先进疗法响应不充分患者vs初治患者8.8%vs20.6%）。与之匹配的，我们也看到ADA指南里二线治疗的优选方案里没有古塞奇尤单抗（中等推荐）。这说明如果使用TNF-α无效的患者，换至古塞奇尤单抗的疗效是有限的。

然而当TNF-α和古塞奇尤单抗联用治疗初治患者时，可以带来相较单药更好的疗效，定量角度已经接近2个单药的疗效相加了，然而正如前文所说换药是不会带来完整的疗效叠加的，我们可以推测如果使用TNF-α无效再转古塞奇尤单抗可能只会带来5-10%左右的疗效提升，累加是30-35%，说明单药贯续的疗效并没有两药联用的效果好，提示针对不同机制的同时抑制可以带来叠加疗效。

强生启动了一项使用混合制剂观察用于治疗中重度UC的II期临床试验（NCT05242484，DUET-UC)，该试验已于2024年7月招募完成，观察期48周，于2025年5月达到观察时长，我们预计后续可能会披露数据。图：联合治疗在诱导和维持期均提高了较高缓解比例图：组织学缓解+内镜改善上联合组最优资料：BrianGFeaganetal.《Guselkumabplusgolimumab

combinationtherapyversus

guselkumaborgolimumab

monotherapy

in

patientswith

ulcerative21colitis(VEGA):a

randomised,double-blind,controlled,phase2,proof-of-concept

trial》，天风证券研究所多炎症通路抑制有望带来更佳治疗效果——抗β7与抗TL1A联合治疗在小鼠IBD模型中优于单药治疗

该试验是在两种经典的实验性结肠炎小鼠模型（TNBS模型和抗CD40模型）中，评估抗β7整合素抗体和抗TL1A抗体单独或联合使用的抗炎疗效。实验分组包括抗β7单药组、抗TL1A单药组、联合用药组以及等剂量同型对照组。小鼠分别在给药前一天和第2天接受抗体注射，整个实验持续至第6天。期间每天记录体重变化、粪便性状、便血情况，并据此计算疾病活动指数。实验结束后，取结肠测量长度与重量，用于评估组织炎症与肿胀程度。

在TNBS诱导的结肠炎模型中，联合治疗显著减少体重丢失、改善体重恢复，并显著降低疾病活动指数，其疗效明显优于任何单药治疗。在抗CD40模型中，抗β7或抗TL1A单药均能改善临床评分和体重，而联合治疗产生更强的协同效果，进一步降低疾病活动度，并显著减少结肠重量与长度比值，提示炎症及组织