临床流行病学（第4版）课件 第五章 病例对照研究

第五章病例对照研究临床流行病学刘雅文谷雨璐吉林大学公共卫生学院目录第一节概述123第四节病例对照研究的优缺点4第二节设计要点与实施第三节资料整理与分析第五节病例对照研究的衍生类型5第一节概述一、原理二、特点三、类型四、应用选择确诊的患有某病的病人或发生研究者感兴趣事件的人作为病例组。以不患有该病或未发生该事件的人为对照组。调查这两组人群既往暴露于某因素的暴露史。比较两组中该因素的暴露比例，经统计学分析，判断该暴露因素是否为疾病或事件的危险因素。一、原理病例对照研究基本原理示意图一、原理属于观察性研究有单独设立的对照研究方向由“果”到“因”因果关系论证强度弱于队列研究二、特点三、类型（一）非匹配病例对照研究（二）匹配病例对照研究（一）非匹配病例对照研究在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的研究对象，一般对照人数应等于或多于病例人数，此外没有其他任何限制与规定。三、类型（二）匹配病例对照研究匹配（matching）又称配比，即要求对照在某些因素或特征上与病例保持一致。匹配的目的是对两组进行比较时排除匹配因素的干扰。三、类型（二）匹配病例对照研究1.频数匹配（frequencymatching）2.个体匹配（individualmatching）三、类型匹配的因素所占的比例在对照组与病例组一致。三、类型（二）匹配病例对照研究1.频数匹配2.个体匹配以病例和对照的个体为单位进行匹配叫个体匹配。三、类型（二）匹配病例对照研究1.频数匹配2.个体匹配（二）匹配病例对照研究匹配的因素可以是定性的，也可以是定量的对匹配因素所要求的匹配范围应适当匹配的特征或变量必须是已知的混杂因子匹配可提高研究效率三、类型（二）匹配病例对照研究匹配过度（overmatching）：把不必要的因素列入匹配，不但丢失了信息，而且增加了工作难度，反而降低了研究效率，这种情况称为匹配过度。三、类型广泛探索疾病或事件的可疑危险因素深入检验病因假说为进一步前瞻性研究提供依据治疗方法或药物有害作用的研究疾病预后因素的研究诊断试验的评价、防治措施的效果的评价四、应用第二节设计要点与实施一、确定研究目的二、明确研究类型三、确定研究对象四、确定研究因素五、样本量的估计六、资料的收集一、确定研究目的研究目的是整个研究的核心内容与指导思想。采用描述流行病学方法，从疾病三间分布特点，结合生物学上的合理性，提出病因假设。根据临床观察的事实提出。将临床观察与描述流行病学分析结合起来提出病因假设。查阅有关文献资料。二、明确研究类型广泛地探索疾病的危险因素：非匹配或频数匹配的病例对照研究。检验病因假设：个体匹配的病例对照研究。（一）病例的选择1.要求三、确定研究对象诊断疾病的标准具体、明确尽量采用国际通用或国内统一的诊断标准自订标准：宽严适度（假阳性、假阴性）可对病例的某些特征进行限定：年龄、性别、民族等。（一）病例的选择2.来源医院：易获得，难以定义源人群，易发生选择偏倚社区：代表性较强，但不易获得三、确定研究对象（一）病例的选择

3.类型新发病例：提供的信息较为可靠现患病例：入疾病迁延及存活因素在内死亡病例：信息准确性较差三、确定研究对象（二）对照的选择

1.原则候选对象必须来自产生病例的总体当对照一旦发生所研究的疾病，就可能成为病例组的研究对象。三、确定研究对象（二）对照的选择

2.来源社区基础上的对照医院基础上的对照选择病例的亲属、邻居、同事、同学等作为对照三、确定研究对象（二）对照的选择

2.来源社区基础上的对照医院基础上的对照选择病例的亲属、邻居、同事、同学等作为对照理论上最好，但实际施行有较多的困难。三、确定研究对象（二）对照的选择

2.来源社区基础上的对照医院基础上的对照选择病例的亲属、邻居、同事、同学等作为对照易于选取，但代表性较差，容易产生偏倚。三、确定研究对象（二）对照的选择

2.来源社区基础上的对照医院基础上的对照选择病例的亲属、邻居、同事、同学等作为对照易于选取，但代表性较差，容易产生偏倚。没有哪一种对照就一定优于另一种对照，各有优势、各有局限性，不同来源的对照解决不同的问题。三、确定研究对象（二）对照的选择在实际工作中，可能会一个病例选择多个对照，可一个来自社区，一个来自医院，以相互弥补不足。选择对照时应注意对照应具有和病例一致的某些特征而与病例具有可比性三、确定研究对象四、确定研究因素依据研究目的确定暴露因素暴露因素要在研究开始前就明确定义暴露可以是定性的也可以是定量的，最好有定量或分级的规定病例组和对照组使用的是同一调查表，询问和回答同样的暴露问题（一）影响样本大小的因素病例组和对照组的暴露率暴露因素与疾病关联强度OR预期估计值的大小所希望达到的统计学检验水平α所希望达到的检验把握度（1-β）五、样本含量的估计（二）估计方法不同匹配方式的样本大小计算方法不同1.非匹配病例对照研究五、样本含量的估计例5-1：拟用病例对照研究方法探讨孕妇口服某种药物与婴儿先天性畸形的关系。估计孕妇30％口服该药物。求比值比为2，α＝0.05（双侧）、β＝0.1（即把握度）时的样本含量。查表得α＝0.05时，Zα=1.96，β=0.1时，Zβ=1.282即病例组与对照组各需187人。五、样本含量的估计（二）估计方法2.1:1匹配样本大小的估计m：暴露情况不一致对子数M：需要调查的总对子数五、样本含量的估计资料来源查阅医院病历、健康体检记录、出生死亡证明等收集已有的相关资料询问调查六、资料的收集无论通过什么样的方式和手段收集资料，在收集过程中，均应注意要有良好的组织，严格的制度。并实行质量监督以保证收集过程顺利和达到高质量。

第三节资料的整理与分析一、资料整理二、资料分析三、常见偏倚及其控制原始资料的核查补充和纠正不完整、不符合要求的资料原始资料的分组、归纳及录入一、资料整理（一）描述性统计（二）关联强度分析二、资料分析研究对象的一般特征描述均衡性检验（一）描述性统计研究对象人数及各种特征的构成，如性别、年龄、职业、出生地、居住地、疾病类型等分布进行描述。二、资料分析检验病例组和对照组除研究因素以外其他特征或因素是否具有可比性。二、资料分析研究对象的一般特征描述均衡性检验（一）描述性统计主要分析暴露与疾病的统计学关联及确定关联强度的大小。由于病例对照研究中不能计算发病率，因此不能直接计算相对危险度，常用比值比（oddsratio，OR）可用来估计相对危险度。不同类型病例对照研究资料分析方法不同。（二）关联强度分析二、资料分析表5-1不匹配病例对照研究资料整理表暴露情况病例组对照组合计有abn1=a+b无cdn0=c+d合计m1=a+cm0=b+dn=a+b+c+d二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析当χ2>3.84P<0.05时，疾病与因素之间有联系，但不能确定为因果联系。χ2≠相关系数，χ2的大小与联系强弱无关。当χ2<3.84P>0.05时，疾病与因素之间无联系。

统计学检验或表5-1不匹配病例对照研究资料整理表暴露情况病例组对照组合计有abn1=a+b无cdn0=c+d合计m1=a+cm0=b+dn=a+b+c+d二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析OR又叫优势比，指病例组中暴露人数与非暴露人数的比值除以对照组中暴露人数与非暴露人数的比值、反映暴露者患某种疾病的危险性较无暴露者高的程度。描述：暴露组患病的危险性是非暴露组的多少倍。

联系强度的测量比值比OR（oddsratio）二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析病例组的比值＝＝对照组的比值＝＝计算比值比OR（oddsratio）比值是指某事物发生的概率与不发生的概率之比OR的数值表示的意义：OR=1，暴露因素与疾病无联系OR>1，暴露因素与疾病存在正相关，是疾病的危险因素。OR<1，暴露因素与疾病存在负相关，是疾病的保护因素。表5-1不匹配病例对照研究资料整理表暴露情况病例组对照组合计有abn1=a+b无cdn0=c+d合计m1=a+cm0=b+dn=a+b+c+d二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析OR的可信区间Miettinen氏法：先求出χ2

和OR，再按下式计算。ORL为比值比的下限；ORU为比值比的上限；z为可信区间水平的正态离差值，计算95％可信区间时z＝1.96，计算99％可信限时z＝2.58；χ2为卡方值。二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析OR的可信区间Woolf法：首先计算方差的自然对数意义：用样本的OR值推算总体OR所在的区间，并作统计学检验。如可信区间不包括1在内，则：OR在与可信区间相同的概率水平有显著意义。如可信区间包括1在内，则暴露与疾病无联系。可信区间界限的自然对数其反自然对数为OR的95%可信区间。二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析例5-2：1968年，Mann等人为了验证口服避孕药与心肌梗死的关系进行病例对照研究。选择153名心肌梗死患者为病例组，在一般人群中随机选择178名正常人作对照组。调查结果如下：二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析口服避孕药与心肌梗死之间联系的统计学检验因

χ20.05＝3.84，χ20.01＝6.63，P＜0.01。P值小于0.01，拒绝H0，说明口服避孕药与心肌梗死之间有统计学联系。二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析口服避孕药与心肌梗死的联系强度为2.2，口服避孕药者发生心肌梗死危险性为未服者的2.2倍。联系强度测量OR点值估计二、资料分析1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析联系强度测量OR95%可信区间估计95％可信区间：OR上限为3.85，OR下限为1.26，说明总体比值比95％可能在1.26～3.85之间。

1.非匹配或频数匹配不分层资料的分析二、资料分析二、资料分析2.1:1匹配资料的分析联系的统计学检验联系强度OR的95%可信区间二、资料分析2.1:1匹配资料的分析例5-3：为探讨口服避孕药与妇女患血栓栓塞的关系，Sartwell进行了一项病例对照研究。研究对象是在1964-1968年从五个美国城市选择的15-44岁妇女。按1:1匹配，共175对病例与对照。然后调查她们在入院前一个月内口服避孕药的情况，其结果见表5-4。二、资料分析2.1:1匹配资料的分析联系的检验联系强度OR的95%可信区间2.1:1匹配资料的分析二、资料分析

二、资料分析3.暴露分级资料的分析联系的统计学检验联系强度的测量计算各分级的OR值，通常以不暴露或最低水平的暴露为参照。二、资料分析3.暴露分级资料的分析

例5-4：Doll和Hill于1956年用病例对照研究方法探讨了吸烟与肺癌之间的联系。调查结果如下：二、资料分析3.暴露分级资料的分析联系的统计学检验及联系强度的测量结果二、资料分析3.暴露分级资料的分析联系的统计学检验及联系强度的测量结果4个级别吸烟量比值比是随着吸烟数量增加而递增，即随着吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。为进一步证实暴露因素与疾病之间的剂量－反应关系，还应进行趋势χ2检验。3.暴露分级资料的分析二、资料分析病例对照研究中常需分析两个或多个因素对疾病的影响，估计和消除混杂因素的作用或描述和评价效应修饰作用。解决上述问题时，可选用分层分析、Logistic模型等多因素分析方法。在这里只介绍不匹配资料的分层分析。二、资料分析4.分层资料的分析

先计算各层单个四格表的OR值，其计算公式与不分层的单个因素的相同。对各层OR值进行一致性检验，如果各层OR值无统计学差异，可计算总的卡方值。二、资料分析4.分层资料的分析联系的统计学检验及联系强度的测量Mantel-Haenszel公式计算总卡方和总OR二、资料分析4.分层资料的分析例5-5：以表5-2的数据为例，考虑到年龄与口服避孕药有关，也与心肌梗死有关，根据混杂因素的定义可判断年龄是口服避孕药与心肌梗死关系的混杂因素。用分层分析进一步分析年龄作为混杂因素对口服避孕药与心肌梗死关系影响的程度。χ2＝27.7OR=4.4二、资料分析4.分层资料的分析由于年龄不是口服避孕药与心肌梗死联系的中间环节，故可以认为年龄是研究口服避孕药与心肌梗死关系时的混杂因素。这种情况下也可以用分层分析方法控制年龄的混杂作用。表5-10对照组中年龄与服用口服避孕药的关联口服避孕药用药史<40岁≥40岁合计有17724无5995154合计76102178OR＝3.91，χ2＝8.89，说明年龄与口服避孕药有联系。表5-11无口服避孕药用药史组年龄与心肌梗死的关联年龄心肌梗死对照合计<40岁8895183≥40岁265985合计114154268OR＝0.48，χ2＝7.27，说明年龄与心肌梗死有联系。二、资料分析4.分层资料的分析OR1=2.80OR2=2.78各层OR具有同质性，可以计算总卡方和OR表5-12服用口服避孕药与心肌梗死关联的年龄分层资料口服避孕药用药史＜40岁

≥40岁病例对照合计

病例对照合计有21（a1）17（b1）38（m11）18（a2）7（b2）25（m12）无26（c1）59（d1）85（m01）88（c2）95（d2）183（m02）合计47（n11）76（n01）123（t1）

106（n12）102（n02）208（t2）4.分层资料的分析二、资料分析由以上分析可以看出，分层后的OR为2.79，如不分层分析，则OR值为2.20，说明由于年龄的混杂作用，使得到的暴露因素避孕药与心肌梗死的关联趋向于1，即减弱了两者的关联。4.分层资料的分析二、资料分析选择偏倚入院率偏倚：选择社区研究对象；多科室、多病种选择对照。现患病例-新发病例偏倚：尽可能选择新发病例。检查症候偏倚：应同时包括早、中、晚期病人。时间效应偏倚：采用敏感的早期检查技术；开展纵向调查。三、常见偏倚及其控制信息偏倚回忆偏倚：利用客观的记录资料，选择不易被人们遗忘的重要指标，重视问卷的提问方式和调查技巧。调查偏倚：统一提问方式和调查技术，尽可能使用客观指标，所使用的检查仪器、试剂应精良、统一，使用前应校准。三、常见偏倚及其控制混杂偏倚混杂因素：当研究暴露与疾病因果关系时，某个外部因素既与研究的暴露有关，又与研究的疾病有关