CN113348254B 用于确定针对癌症患者的治疗的方法 （免疫医疗有限责任公司）

2021.06.15PCT/US2019/0569742019.10.18WO2020/081956EN2020.04.23US2006195269A1,2006.08.31WO2017210502A1,2017.12.07披露了用于确定针对癌症患者的治疗的方2a)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标b)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否可能在其中该患者患有头颈部鳞状细胞癌，并且已经用度伐鲁单抗4.如权利要求3所述的用途，其中从取自该患者的该样品中测定该多种临床病理学标7.测定患者的多种临床病理学标记物的浓度的试a)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测其中该患者患有头颈部鳞状细胞癌，并且已经用度伐鲁单抗9.测定患者的多种临床病理学标记物的浓度的试剂在制a)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学标记物的测b)从该梯度增强机器学习模型接收该患者是否具有不c)如果该预测表明该患者具有不良免疫适d)测定该患者的多种临床病理学标记物的第二浓度；其中3e)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床其中该患者患有头颈部鳞状细胞癌，并且已经用度伐鲁单抗10.测定患者的多种临床病理学标记物的浓度的试剂在制备一种系统中的用途，所述a)测定该患者的多种临床病理学标记物的浓度，其中该b)向梯度增强机器学习模型提供该多种临床病理学d)如果该预测表明该患者不可能在12周内死亡，则将其中该患者患有头颈部鳞状细胞癌，并且已经用度伐鲁单抗4[0003]这些I期临床试验招募可能潜在地受益于参与试验的患者，通常是因为这些患者20％的被招募参与的患者在开始研究的2-3个月内死亡，即使理想地大多数此类试验持续当治疗具有重大的治疗意义。在参与I期临床试验的显著大量患者中意外的快速疾病进展5[0009]在第一方面的另一个实施例中，多种临床病理学标记物包括中性粒细胞/白细胞6果预测表明患者具有不良免疫适合度，则向患者施用治疗剂以增强该患者的免疫适合度；疫适合度的患者更有效地用免疫检查点抑制剂(ICI)指示该患者不缺乏免疫适合度的预测建议包括免疫检查点抑制剂(ICI)的治疗方案，并且其中指示该患者缺乏免疫适合度的预测建议不使用免疫检查点抑制剂(ICI)的中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测另一癌症患者是及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实7验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症决策树的其先前决策树的残差值来构造的；以及(ii)确定连续系列的决策树的加和函数。计算系统还包括一个或多个处理器，其与计算机存储器通信并被配置成执行程序指令以：(i)获得对另一癌症患者进行的实验室检查结果；(ii)获得另一癌症患者的肿瘤类型；(iii)将梯度增强机器学习模型应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值增强机器学习模型接收另一癌症患者是否在阈值周数内死[0032]在第十二方面，一种制品包括其上存储有程序指令的非程序指令在由计算设备执行时使计算设备执行[0034]图1A示出了参与I期免疫肿瘤学试验(度伐鲁单抗研究1108(2L+UC队列))的患者8究地点的选择可以通过确定地点是否倾向于招募或多或少可能患有EM的患者来鉴定具有[0037]图4显示了HREM评分(图4A)和鉴定总体存活(OS)≤12周的患者的相关预测性能5B)。HREM更好地预测具有早期死亡的高风险的患者(TPR)：OS≤4周(88.4％)；OS≤8周<0.05。[0039]图6显示了通过HREM鉴定的具有早期死亡的高风险的患者与不具有早期死亡的高PD-L1低/负(实线)和PD-L1高(虚线)的预后评分。在HREM预测的具有早期死亡的高风险的[0042]图9显示肝转移瘤(mets)的存在对具有早期死亡的高风险的预测患者的OS的影评分中每一个的存在肝转移瘤(实线)和不存在肝转移瘤(虚线)的预后评分。根据4个评分9[0045]图12A显示F1模型预后评分。图12B突出显示了来自不同试验的相同肿瘤类型的[0046]图13显示实例4中使用的研究地点之间快速进展率的变化。研究地点之间HREM率[0050]图17显示了使用F1模型和RMH、GRIM和LIPI预后评分预测具有早期死亡的高风险[0051]图18显示PD-L1在F1模型预测的具有早期死亡的高风险的患者中对OS的作用。与有肝转移的患者相比，具有肝转移的预测的具有早期死亡的高风险的患者具有更差的OS。生物标记物差异PDL1或IFNy+状态不能解释结T)在PD-L1阴性(＜1％)患者中显示出更多的益处。对于低浓度PD-L1(≥125％)的患括具有早期死亡的高风险的预测患者。队列之间预测的快速进展率相似→OS差异不是由于[0057]图24显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底[0058]图25显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的PD-L1高(≥25％)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底[0059]图26显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的PD-L1低/阴性(≤25％)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者[0060]图27显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单抗)在144周内的所有患者存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。HR，[0061]图28显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危[0062]图29显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风[0063]图30显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1高患[0064]图31显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者[0065]图32显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1低患[0066]图33显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1低患者(≥125％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险[0067]图34显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分[0068]图35显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患[0069]图36显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的具有早期[0070]图37显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的意向性治疗(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风[0071]图38显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的PD-L1高患者(≥25％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间[0072]图39显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早期死亡高风险的PD-L1低患者(≥125％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险[0073]图40显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具有早期死亡的高风险的患者的PD-L1阴性患者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期[0074]图41显示EAGLE研究中三种治疗方案(化疗，度伐鲁单抗和度伐鲁单抗+曲美木单[0075]图42显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具(ITT)存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析的危险[0076]图43显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具[0077]图44显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具[0078]图45显示EAGLE研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了具者(＜1％)的存活概率分析(顶部)和在相同期间内的风险患者表(底部)。还显示了F1分析[0080]图47显示MYSTIC研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的PD-L1高[0081]图48显示MYSTIC研究中两种治疗方案(化疗和度伐鲁单抗)在144周内的排除了早高风险的患者(FastProg)和不具有早期[0085]图52显示免疫即时指数(3i)评分开发工作流程。定义了模型要求(1)以解决预测试计划(3)以根据全球公认的机器学习实践评价模型性能，并缓解使用中开源软件包相关集测试(5)的全球公认原则[0087]图54显示最终3i评分模型中免疫即时指数(3i)评分变量重要性的量化。使用K均至少一个缺失实验室值且不能产生3i评分的患者数。N.3i是指具有3i高风险评分的患者[0093]图60A和60B显示随机化到度伐鲁单抗的EAGLEITT患者的3i评分，GRIM和LIPI模或低风险(60B)的患者的Kaplan-M[0094]图61A-61C显示EAGLEITT群体中总存活的KaplanMeier估计值。图61A显示所有[0095]图62A-62C显示EAGLEPD-L1≥25％亚组中总存活的KaplanMeier估计。图62A显抑制基因标记的高1.5倍表达。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)和Wilcox检验p值达和较高免疫抑制基因标记。显示了每个3i高和低组中的患者数(n)和Wilcox检验p值对计数。与3i低NSCLC患者相比，3i高中T、NK和B细胞绝对计数低至少24％(数据来源于CPl108和006研究)。MNCMDSC(CD14+HLA-DRlo/-)和单核细胞(CD14+HLA-DR+)绝对计数在<0.0001)。[0103]图70描绘了可以被配置成执行梯度增强机器学习模型的训练和/或执行的示例计[0104]图71描绘了可以被配置成执行梯度增强机器学习模型的训练和/或执行的示例计通常理解的含义。以下的参考文献为技术人员提供了本发明所用的多个术语的通用定义：生物学词典](第2版1994)；TheCambridgeDictionaryofScienceandTechnology[剑桥科技词典](Walker编著，1988)；TheGlossaryofGenetics[遗传学词汇]，第5版，HarperCollinsDictionaryofBiology[哈珀科林斯生物学词典](1991)。除非另外指临床病理学标记物可以在从患有疾病(例如膀胱癌)的受试者获得的生物样品中相对于对疗剂(如免疫检查点抑制剂(ICI))治疗来增强或修改以对抗特定疾病(如癌症)的相对能(having)”等可以具有美国专利法赋予它们的意义并且可以意指“包括(includes、including)”等；“基本上由……组成(consistingessentiallyof或consists[0120]在本文中在变量的任何定义中对化学基团清单的叙述包括将该变量定义为任何定癌症患者的相对疾病状态的那些标记物和通常被测量以确定个体的相对健康(不论个体特异性标记物的结合，并且可以通过抗体结合的相对量来测定目的标记物的浓度和/或浓用于本文的其他测试包括定量PCR和提供关于相对基因表达浓度的信息的类似技术。如技者进行加速治疗，其中集中式软件平台可以评估患者的临床病理学标记物(例如中性粒细等人2019)、UC(Bellmunt等人2017，Powles等人2018)、HNSCC(Ferris等人2016)和胃癌(Shitara等人2018)的多种肿瘤类型的临床试验中的治疗的早期月份中。无论靶向PD-1或PD-L1的任何特异性抗体如何，均已观察到早期死亡(Winquist等人2018，Mulkey等人施或工具，以更好地预测患者的EM风险并帮助将治疗引导至当用ICI疗法治疗时最可能具[0137]为了确保对肿瘤类型进行全面分析，在最近的I-III期研究中首先评价了首次研试者中的安全性和耐受性的1b期开放标签研究(n＝3木单抗单一疗法在患有转移性或复发性胃或胃食管交界腺癌的受试者中的1b/2期研究(n[0142]·CONDOR(D4193C00003)，MEDI4736单一疗法，曲美木单抗单一疗法，以及括1种基于铂的化疗方案)的患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(IIIB-IV期)的患者相对于护理标准基于铂的化疗在患有晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的一线治疗中的[0153]已经进行了许多研究来改善医师对晚期或转移性癌症患者的预后准确性的开发。这些研究中的大多数鉴定了与临床研究不良结果相关的特定临床特征和实验室[0155]RMH评分是肿瘤学中预测早期预期寿命的第一项评分。它最初是在研究细胞毒性的大型回顾性队列(N＞1000名患者)中的应用(Wheler等人2012)证实了与RMH评分＞1相关的不良预后。在回顾性患者系列中，高风险RMH与ICI背景下的不良预后相关(Bigot等人，[0157]GRIm评分是最近的尝试以在研究ICI的肿瘤学1期试验的背景下改善对患者的预而，FDA随后对来自评价接受ICI的1368名二线转移性NSCLC患者和接受化疗的1072名患者的研究的合并临床试验数据进行的LIPI分析没有证实这些结果(Kazandjian等人，2018)。[0161]通过标准实验室测量评估并通过特征选择鉴定的所有六个3i血液测试变量(NLR、NLR与包括胃肠(Bowen等人2017)、黑素瘤(Ding等人2018)、NSCLC(Fukui等人2019)、UC(Sacdalan等人2018)和HNSCC(Yu等人2018，Tham等人2018)的多种肿瘤类型中的不良预后中营养不良和恶病质的众所周知的标记物，并且已经观察到低ALB与许多恶性肿瘤如3i高风险患者中增强免疫系统适合度的治疗性干预可以使这些患者接受ICI治疗，降低EM风险并且此外从ICI治疗获得治疗益处的机会者提供更多获得现有治疗剂的途径。例如，本发明考虑用免疫检查点抑制剂(ICI)如靶向PD-1/PD-L1轴(PDX)的那些和其他IO治疗如免疫系统激动剂[0172]关于用于本文提供的方法中的度伐鲁单抗(或其片段)的信息可以见于美国专利前述美国专利中披露的2.14H9OPT抗体的可变重链和可变轻链CD[0173]关于用于本文提供的方法中的曲美木单抗(或其抗原结合片段)的信息可以见于[0175]本文预期的另外的治疗剂(化疗剂或生物制剂)包括但不限于顺铂/吉西他滨(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、白蛋白结合紫杉醇(nab-paclitaxel)、维莫非尼伐单抗(Bevacizumab)、厄洛替尼(Erlotinib)、吉非替尼(Gefitinib)、和/或培美曲塞(Pemetrexed)。另外的实例包括靶向DNA损伤修复系统的药物，如聚(ADP-核糖)聚合酶1[0176]可以将本文预期的任何治疗性组合物或方法与本文提供的任何其他治疗性组合实验室检查的临床病理学标记物的测量浓度来预测患者是否可能型可以向系统的另一组件输出关于患者EM和/或免疫适合度的预测或ICl治疗剂(如度伐鲁特异性标记物的结合，并且可以通过抗体结合的相对量来测定目的标记物的浓度和/或浓者进行加速治疗，其中集中式软件平台可以评估患者的临床病理学标记物(例如中性粒细[0184]提出以下的实例是为了给本领域普通技术人员提供如何实施本发明的一个完整[0185]实例1-验证预后评分以改善免疫肿瘤学试验的患者选择(早期死亡的高风险；[0186]本实例提供了用于免疫肿瘤学临床试验的新预后评分方[0188]预期寿命估计对于选择进行肿瘤学临床试验的患者是关键的，特别是在1期设置格标准可以帮助确定可以纳入哪些患者，但是它们不提供用于确定总存活的可靠度量(见们在免疫肿瘤学(IO)背景中的效用仍然未知。在IO试验中观察到高百分比的EM患者(总存活[OS]≤12周)进一步强调对更客观的预测括非小细胞肺癌(NSCLC)和尿路上皮癌(UC)患者的三个I期IO试验的数据来鉴定具有早期[0192]分析了160个中心的前瞻性参与研究度伐鲁单抗(抗PD-L1)±曲美木单抗(抗-细胞毒性T淋巴细胞抗原[CTLA]-4)的3项1期试验(NCT01693562、NCT02000947、和[0193]在648名患者中开发了预测12周预期寿命的临床病理学变量的复合评分(HREM)，[0194]在时间依赖性真阳性率(TPR)和假阳性率(FPR)方面，将HREM性能(预测总存活小于或等于12周的早期死亡高风险患者)与现有公布的评分(RMH和高于LIPI(图5B)。通过HREM鉴定的早期死亡高风险患者和非早期死亡高风险患者显示出不同的存活情况(图6)。通过HREM鉴定的早期死亡高风险患者的OS比通过三个已发表[0207]在通过HREM预测的早期死亡高风险患者中观察到PD-L1影响，但在通过其他评分预测的早期死亡高风险患者的存活比通过其他三种评分预测的那些患[0211]在通过所有四种评分的早期死亡高风险预测患者中观察的那些患者更短。对NSCLC和UC患者的HREM预后评估的成功表明该方法可有效用于其他癌[0215]分析来自I期研究(研究1108)中心的具有各种癌症类型的患者的早期死亡高风险[0237]来自具有几种癌症类型的4项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假[0243]F1模型在训练和测试数据中的预测性能如图15所示。F1模型的总存活如图16所(D+T)和在IFNy+队列中度伐鲁单抗+曲美木单抗(研究21)的胃食管癌的2项I期试验。结果[0246]还考虑了ARCTIC研究结果(图21)。将F1模型应用于ARCTIC研究的结果如图22所此外，通过排除具有高比率的早期死亡高风险患者的入组史的地点来改善研究地点的选[0257]实例7-使用EAGLE试验和中性粒细胞(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYM％)、白蛋白[0260]来自具有几种癌症类型的3项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假据PD-L1(≥25％相对于＜25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态进行分层的对数秩检验计33显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的数据。图34显示了所有PD-L1阴性患者的[0267]实例8-使用EAGLE试验和中性粒细胞(NEUT)、淋巴细胞百分比(LYM％)、白蛋白[0270]来自具有几种癌症类型的3项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假<25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态作为分层。p值是根据PD-L1(≥25％相对于<[0276]使用中性粒细胞(NEUT)，淋巴细胞百分比(LYM％)，白蛋白(ALB)和乳酸脱氢酶(LDH)的F1模型预测早期死亡高风险患者(图36)。图37显示了用更新的F1模型测试的化疗了排除了预测具有早期死亡高风险的患者的所有PD-L1高患者的总存活，图39显示了没有预测具有早期死亡高风险的患者的PD-L1低患者的总存活，图40显示了没有预测具有早期[0278]该实例试图使用来自早期死亡高风险患者的非小细胞肺癌和鳞状细胞癌头颈癌和天冬氨酸转氨酶(AST)。早期死亡高风险患者的鳞状细胞癌头颈癌预测因子是中性粒细[0280]来自具有几种癌症类型的7项研究的组合的患者用于开发具有改善的真阳性和假<25％)，肿瘤位置/HPV状态和吸烟状态作为分层。p值是根据PD-L1(≥25％相对于<显示了用这种F1模型测试的EAGLE试验的化疗方案和度伐鲁单抗方案中患者的总存活，排了MYSTIC试验中所有PD-L1高患者的总存活，图48中所示排除了预测具有早期死亡高风险的MYSTIC试验中的PD-L1高患者。在图49中显示了几个队列中观察到的长于12周或等于或死亡高风险患者的入组史的地点来改善研究地点的选择。在1期研究(递增和随机扩大部分)中排除早期死亡高风险患者将可能增加检测I期试验的功效信号的前瞻性试验中使用ICI治疗的一大组患者的近期可用性代表了在ICI背景下相对于主动化线NSCLC中度伐鲁单抗相对于化疗的MYSTIC研究中说明。图47显示PD-L1阳性患者(定义为肿瘤在≥25％的细胞中表达PD-L1的患者)的主要分析群体中的OS曲线(曲线的交叉由箭头被定义为在随机化(在随机试验中)或研究治疗开始(在单组试验中)后的前12周内发生的[0295]考虑到在研究ICI的研究中收集的数据，客观预测EM中的挑战以及先前建立的评[0297]如图52所示，3i评分的关键要求是使用机器学习预测EM(随机化或治疗开始后12学习模型在医疗保健和诊所中越来越多地用于鉴定可能由于离散实验室参数而丢失的原择的设计选择是由机器学习和临床研究中的模型要求和跨职能概括的能力具有深远的影响。超参数的选择可导致在同一训练集上过拟合或欠拟合的模估指导对最优训练约束的选择，最优训练约束产生足够稳健以在训练集之外起作用的模1种基于铂的化疗方案)的患有局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者(IIIB-IV期)的患者中对于护理标准基于铂的化疗在患有晚期或转移性非小细胞肺癌的患者的一线治疗中的III[0318]-EAGLE(D4193C00002)，MEDI4736单一疗法以及MEDI4736与曲美木单抗组合相对[0324]使用某些机器学习算法的一个优势是它们确定特征重要性并将预测特征相对于[0329]选择梯度增强建模方法来预测12周EM。所采用的梯度增强方法的特定版本称为[0331]测试计划被设计为通过对ICI临床试验测试集(EAGLE)的回顾性应用评价3i评[0340]根据内部数据管理标准对采集的数据集进行内部预处理。12周内死亡的患者(即效模型的预测因子的子集。首先，使用梯度增强拟合程序在具有37个预测因子(请参见表(“LIVERBL”)。如图53所示，发现白蛋白、LDH、中性粒细胞、中性粒细胞/白细胞比率[0345]通过标准实验室测量评估并通过特征选择鉴定的所有六个血液测试变量先前已[0346]高NLR与包括胃肠(Bowen等人2017)、黑素瘤(Ding等人2018)、NSCLC(Fukui等人良预后的相关性被判断为与ICI类型无关。Fukui等人在纳武单抗治疗的NSCLC患者中观察到高NLR与不良预后之间的显著相关性。在黑素瘤、NSCLC和UC的ICI研究的荟萃分析中，者中，已经观察到纳武单抗治疗后的高ANC独立地与较差的总存活相关(Khunger等人，[0352]仅保留先前在特征选择步骤中描述的最具预测性的生物变量(NLR、中性粒细胞、用MYSTIC数据作为调整集来指导最佳超参数集的选择。进行max.depth，gamma，用不同超参数集在训练数据集上来生成XGBoost模型池。将训练集中的模型性能量化为真中具有最小相互作用p值(MYSTIC)和在训练集中具有高部分AUC的模型作为最终[0353]从432个模型池中选择的最终3i评分模型在训练数据集中具有0.83的pAUC(0.7，0.9)定义的性能为0.83。鉴定为高风险3i评分状态的患者(486/2213名患者)的中位OS为[0366]与使用为预测晚期或转移性癌症患者早期死亡而开发的其他预后模型鉴定为高[0368]在MYSTIC意向性治疗群体(ITT)中(参见图58A-58C)，度伐鲁单抗和SoC组的中位可归因于PD-L1低/阴性患者中单一疗法ICI相对于晚期疾病情况下的主动化疗比较者可能[0369]在MYSTICPD-L1≥25％亚组中(参见图59A-59C)，共鉴定出56名患者(17％)为高25％亚组中排除通过3i评分具有高风险状态的患者(56/325名患者，通过3i评分排除17%患者)减少了先前观察到的OS曲线的交叉(图59B)。与原始主要分析PD-L1≥25％群体(HR：[0373]在EAGLEITT中(参见图61A-61C)，度伐鲁单抗(N＝240)和SoC(N＝249)组的中位[0376]在MYSTIC和EAGLE研究中，使用威尔科克森(Wilcoxon)检验比较通过3i评分鉴定出高风险(预测预期寿命≤12周)或低风险(预测预期寿命>12周)的患者之间3i评分中使用的6个实验室值。对于所有6个参数，高风险和低风险3i评分状态患者的值显著不同(p<(MDSC)的较高基线浓度和血清中免疫抑制基因标记的较高表达和较高促炎蛋白浓度(CRP、发现可以解释ICB与化疗相比在晚期/转移性癌症患者中细胞术的外周血免疫谱分析和血清蛋白表达评较高免疫抑制性细胞基因表达标记相关，而与患者PD-L1状态无关(参见图65和66)。在间发现在CPl108，006和MysticNSCLC患者中评估的和来自5个流式细胞术面板的11/22免[0387]与3i低NSCLC，HNSCC和UBC患者相比，3i高(不良预后)与更高的基线促炎蛋白浓度，特别是C反应蛋白(CRP)和白介素IL6和IL8高度相关(参见图69)。在CPl108，HAWK和CONDOR研究中通过Luminex免疫测定(MyriadRBM)评估的16-22/66血清蛋白浓度在3i高和3i低NSCLC，HNSCC和UBC患者中差异表达(与3i低相比差异20％CV，Wilcox检验p值<表明ICI治疗应该被推迟直到这些患者被有效治疗以改善其免疫适合度或患者应采用非(RAM)、只读存储器(ROM)和非易失性存储器(例如闪存、硬盘驱动器、固态件7004A可以是用于引导或以其他方式启动计算设备7000中的一些或全部的程序代码。内通信。网络接口7006还可以采取一个或多个无线接口的形式，例如IEEE802.11(Wifi)、BLUETOOTH@、全球定位系统(GPS)或广域无线接口。然而，可以在网络接口7006上使括多个物理接口。例如，计算设备7000的一些实施例可包括以太网、BLUETOOTH@和如，计算设备7000)的操作可以分布在服务器设备7102，数据存储器7104和路由器7106之存储器7104和路由器7106的数量可以取决于分配给服务器集群7100的计算任务和/或应用算任务可以分布在一个或多个服务器设备7102之间。就可以并行执行这些计算任务而言，器被配置为管理对硬盘驱动器和/或固态驱动器组的读取和写入访问。单独或结合服务器设备7102的驱动器阵列控制器还可以被配置为管理存储在数据存储器7104中的数据的备[0403]路由器7106可以包括被配置成为服务器集群7100提供内部和外部通信的联网设备。例如，路由器7106可以包括一个或多个分组交换和/或路由设备(包括交换机和/或网的网络通信，和/或(ii)经由到网络7112的通信链路7110在服务器集群7100和其他设备之[0406]服务器设备7102可以被配置成向数据存储器7104发送数据和从数据存储器7104备7102可以具有执行各种类型的计算机化脚本语言的能力，例如但不限于Perl、Python、PHP超文本预处理器(PHP)、活动服务器页面(ASP)、JAVASCRIPT@等。用这些语言编写[0408]图72和73是示出示例实施例的流程图。图72和73所示的过程可由诸如计算设备的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后中连续系列的决策树的每个后续决策树是基于连续系列的决策树的其先前决策树的残差[0411]框7204可以涉及生成梯度增强机器学习模型作为连续系其中梯度增强机器学习模型基于应用于对另一癌症患者进行的实验室检查的结果和另一癌症患者的肿瘤类型的加和函数来预测另一癌症患者是否在阈值酸脱氢酶浓度、天冬氨酸转氨酶浓度或γ-谷氨酰转移酶浓度选自对第一组癌症患者进行的20个或更多个实验室检查。选择可以涉及(i)在20个或更多个实验室检查上训练梯度增更多个实验室检查上训练梯度增强机器学习模型的相应变化；以及(iii)通过比较梯度增别和性别。截止值以使得当预测第一组癌症患者是否在阈值周数内死亡时假阳性率不超过5％-20％。试验之外，并且其中处于低死亡风险类别的癌症患者被包括在用于治疗癌症的临床试验症治疗的第二组癌症患者，其中该模型调整数据将(i)对该第二组癌症患者进行的实验室检查的结果和该第二组癌症患者的肿瘤类型与(ii)该第二组癌症患者是否在开始癌症治化提供第一组癌症患者和第二组癌症患者是否在阈值准确度内在开始癌症治疗后的阈值[0422]阈值准确度可基于对第一组癌症患者是否在癌症治疗开始后的阈值周数内死亡型是在模型训练数据上训练的，其中模型训练数据涉及经受癌症治疗的第一组癌症患者，其中模型训练数据将(i)对第一组癌症患者进行的实验室检查的结果和第一组癌症患者的肿瘤类型与(ii)来自第一组癌症患者的个体是否在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡相关联，其中训练梯度增强机器学习模型涉及：(i)训练连续系列的决策树直到达到停止条[0427]框7306可以涉及将梯度增强机器学习模型应用于对另一癌症患者进行的实验室[0428]框7308可以涉及从梯度增强机器学习模型接收对另一癌症患者是否在阈值周数截止值以使得当预测第一组癌症患者是否在阈值周数内死亡时假阳性率不超过5％-20％。试验之外，并且其中处于低死亡风险类别的癌症患者被包括在用于治疗癌症的临床试验调整数据涉及经受癌症治疗的第二组癌症患者，其中模型调整数据将(i)对第二组癌症患者进行的实验室检查的结果和第二组癌症患者的肿瘤类型与(ii)第二组癌症患者是否在模型包括：(i)通过针对具有不同超参数集合的每个变化训练连续系列的决策树来生成梯症患者和第二组癌症患者是否在阈值准确度内在开始癌症治疗后的阈值周数内死亡的预[0438]阈值准确度可基于对第一组癌症患者是否在癌症治疗开始后的阈值周数内死亡有利的效益风险预测的患者中具有临床效用。考文献的引用或标识不应被解释为承认这样的参考文献可用作针对本发al.Prospectivevalidationofaprognosticscoretoimprovepatientselectional.PembrolizumabasSecond-LineTherapyforAdvancedUrothelialCarcinoma.Netal.Prospectivevalidationofaprognosticscoreforpatientsin[0447]BorghaeiH，Paz-AresL，HornL，SpigelDR，SteinsM，ReadyNE，etal.NivolumabversusDocetaxelinAdvancedNonsquamousNon-Small-CellLung[0448]BowenRC，LittleNAB，HarmerJR，MaJ，MirabelliLG，RollerKD，etal.Neutrophil-to-lymphocyteratioasprognosticindicatoringastrointestinalautomaticallyfromlanguagecorporacontainhuman-likebiases.Science.356al.Hyperproyessivedisease：recognizinganovelpatterntoimprovepatientofthe22ndACMSIGKDDInternationalConferenceonKnowledgeDiscoveryand2019./web/packages/xgboost[0453]DingY，ZhangS，QiaoJ.Prognosticvalueofneutrophil-to-lymphocyteratioinmelanoma：EvidencefromaPRISMA-compliantmeta-analysis.Medicineetal.NivolumabforRecurrentSquamous-CellCarcinomaoftheHeadandNeck.NastatisticalviewofboOsting(withdiscussionandarejoinderbythe[0456]FriedmanJH.Greedyfunctionapproximation：agradientboostingofNivolumabandUtilityofNeutrophil-to-LymphocyteRatioasaPredictive[0459]GaronEB，HellmannMD，RizviNAal.Five-YearOverallSurvivalforPatientsWithAdvancedNonSmall-CellLung[0460]GuptaD，LisCG.Pretreatmentserumalbuminasapredictorofcancer69.ofbaselinederivedneutrophiltolymphocyteratio(dNLR)andlactatedehydrogenase(LDH)inpatients(pts)withmetastaticnon-smallcelllungcancer(mNSCLC)treatedwithimmunecheckpointinhibitors(ICI)orcytotoxicchangesinhematologicalparameterspredictresponsetonivolumabmonotherapygamma-glutamyltranspeptidasepredictsaninferioroutcomcinnasopharyngealtheLungImmunePrognostic351-357.RoyalMarsdenHospitalPrognosticScoreAreBiomarkersofImmune-Checkpointversuschemotherapyforpreviouslyuntreated，PD-L1-expressing，locallyadvancedormetastaticnon-small-celllungearlymortalityinrandomizedclinicaltrialsevaluatinganti-PD-1/PD-L1antibodies：AsystematicanalysisbytheUnitedStatesFoodandDrugal.Prognosticroleoflactatedehydrogenaseinsolidtumors：asystematicetal.Atezolizumabversuschemotherapyinpatientswithplatmum-treatedlocallyadvancedormetastaticurothelialcarcinoma(IMvigor211)：aorwithouttremelimumabvSplatinum-basedchemotherapyasfirst-linetreatmentformetastaticnon-smallcelllungcancer：MYSTIC.ESMOImmuno-OncologyCongress；2018Decemberpresentation].[0471]SacdalanDB，LuceroJA，SacdalanDL.Prognosticutilityofbaselineneutrophil-to-lymphocyteratioinpatientsreceivingimmunecheckpointal.AtezolizumabforFirst-LineTreatmentofMetastaticNonsquamousNSCLC.Ngastro-oesophagealjunctioncancer(KEYNOTE-061)：arandomised，open-label，[0474]ThamT，BardashY，HermanSW，CostantinoPD.Neutrophil-to-lymphocyteratioasaprognosticindicatorinheadandneckcancer：Asystematicreview[0475]VargaA，Bernard-TessierA，AuclinE，Mezquial.ApplicabilityoftheLungImmunePrognosticIndex(LIPI)inpatientswithmetastaticsolidtumorswhentreatedwithImmuneCheckpointInhibitors(ICI)[0477]WinquistEKS，NicholsAC，LenehanJG，MacneilSD，PalmaDA；.Earlymortalitywithimmunecheckpointinhibitors(IOs)insolidtumors：An