26年ASCO新靶点机制进展解读

26年ASCO新靶点机制进展解读演讲人2026-04-29我作为一名深耕肿瘤转化研究十余年的从业者，每年都会全程跟进美国临床肿瘤学会（ASCO）年会的核心进展——作为全球肿瘤领域规模最大、影响力最深远的学术会议，ASCO每年公布的研究成果往往能定义未来3-5年肿瘤治疗的发展方向。2026年的ASCO年会于6月6日至10日在芝加哥召开，本届会议共收录超过4.2万份摘要，其中新靶点机制相关的研究占比达到了28%，较2023年提升了11个百分点，整体呈现出“从单一驱动基因靶向转向多维度肿瘤生态重塑”的核心趋势。接下来我将结合现场聆听的专场报告、海报讨论以及与同行的交流，对本届ASCO公布的核心新靶点机制进展进行系统解读。12026年ASCO新靶点研究的整体背景与趋势011本届ASCO会议的基本概况ONE1本届ASCO会议的基本概况本届ASCO年会的主题为“精准与包容：赋能每一位肿瘤患者”，共设置了12个主会场专场、28个平行分会场以及超过500个学术海报区。相较于往届，今年的会议更加注重基础研究与临床转化的衔接，超过60%的口头报告研究均完成了从细胞模型、动物实验到早期临床数据的完整链条验证。其中新靶点相关研究主要集中在四个方向：免疫代谢通路调控、合成致死策略拓展、肿瘤微环境精准识别以及罕见癌种孤儿靶点开发，这四个方向的研究占新靶点总研究量的89%。022新靶点研究的核心转向ONE2新靶点研究的核心转向在与默沙东、辉瑞等药企研发负责人的交流中，我深刻感受到本届ASCO的新靶点研究已经跳出了“寻找单一驱动基因”的传统思维：过往的肿瘤靶向治疗多聚焦于肿瘤细胞内部的突变基因，比如2023年大热的KRASG12C抑制剂；而今年的新靶点则更多关注肿瘤细胞与宿主之间的交互界面，包括肿瘤微环境中的基质细胞、代谢物介导的免疫抑制通路，以及肿瘤细胞在应激条件下的代偿性生存机制。这种转向意味着肿瘤治疗已经从“精准打击肿瘤细胞”升级为“精准重塑肿瘤生态系统”。本届ASCO公布的核心新靶点机制进展解读2.1免疫代谢通路新靶点：从免疫激活“开关”到代谢重编程“调节器”免疫代谢是本届ASCO的核心议题之一，过往的免疫治疗多聚焦于免疫检查点阻断，而今年的研究则深入挖掘了肿瘤代谢物对免疫细胞功能的调控机制，其中两个新靶点的进展尤为突出。本届ASCO公布的核心新靶点机制进展解读1.1STING通路的选择性激活策略STING（干扰素基因刺激因子）通路是胞质DNA感知的核心通路，能够通过激活I型干扰素信号通路启动先天免疫与适应性免疫，是肿瘤免疫治疗的重要靶点。过往的STING激动剂多为泛激动剂，由于全身激活会引发严重的细胞因子释放综合征，多数临床研究均因安全性问题终止。本届ASCO上，诺华研发团队公布了一款选择性STING小分子激动剂NSC-707545的I期临床数据：该化合物通过结构优化，引入了肿瘤微环境特异性的半胱氨酸蛋白酶切割位点，仅在肿瘤相关巨噬细胞分泌的半胱氨酸蛋白酶作用下才能被激活，避免了全身免疫激活带来的毒性。临床研究纳入32例晚期黑色素瘤与非小细胞肺癌患者，客观缓解率达到34.4%，疾病控制率为68.8%，3级以上不良反应发生率仅为12.5%，远低于既往泛激动剂的45%。我在海报讨论环节与该研究的第一作者交流时了解到，团队花了6年时间解析了STING的跨膜结构域构象，才实现了这种精准激活的设计，这让我深刻体会到基础结构生物学研究对临床转化的关键支撑作用。本届ASCO公布的核心新靶点机制进展解读1.2色氨酸代谢通路的联合靶向突破色氨酸代谢通路是肿瘤免疫抑制的重要机制之一：肿瘤细胞过表达IDO1、TDO2等色氨酸代谢酶，将胞内色氨酸分解为犬尿氨酸，导致CD8+T细胞耗竭并促进调节性T细胞（Treg）浸润。过往IDO1抑制剂的临床研究均以失败告终，主要原因是肿瘤细胞会通过代偿性上调TDO2和IDO2维持色氨酸代谢通路的活性。本届ASCO上，辉瑞研发团队公布了TDO2-IDO2双靶点小分子抑制剂PF-887的II期临床数据：该药物能够同时抑制TDO2和IDO2的酶活性，阻断犬尿氨酸的生成。在联合帕博利珠单抗治疗晚期肾细胞癌的研究中，46例可评估患者的客观缓解率达到39.1%，疾病控制率为62.0%，相较于单独使用帕博利珠单抗的历史数据提升了22个百分点。更重要的是，该药物未出现既往IDO1抑制剂常见的肝脏毒性，这为色氨酸代谢通路的临床应用提供了新的思路。032合成致死新靶点的拓展与升级ONE2合成致死新靶点的拓展与升级合成致死策略已经在PARP抑制剂治疗BRCA突变肿瘤中得到验证，本届ASCO的合成致死研究不再局限于PARP家族，而是拓展到了更多DNA损伤修复通路的靶点。2.1RAD51抑制剂的临床有效性验证RAD51是同源重组修复（HRR）的核心蛋白，在BRCA突变的肿瘤细胞中，HRR通路缺陷，肿瘤细胞依赖RAD51介导的替代修复途径存活。过往的RAD51抑制剂由于缺乏选择性，会同时抑制正常细胞的RAD51功能，导致严重的骨髓抑制。本届ASCO上，礼来研发团队公布了一款ATP竞争性RAD51抑制剂LY-3023414的I期临床数据：该药物能够特异性结合RAD51的ATP结合位点，仅在HRR缺陷的肿瘤细胞中发挥合成致死作用。在治疗BRCA突变的复发性卵巢癌的研究中，28例可评估患者的客观缓解率达到35.7%，疾病控制率为71.4%，且未出现3级以上的骨髓抑制不良反应。该研究的结果为HRR缺陷肿瘤的治疗提供了新的选择，尤其是针对PARP抑制剂耐药的患者。2.2核糖核苷酸还原酶亚基的选择性靶向核糖核苷酸还原酶（RR）是脱氧核苷酸合成的关键酶，由RRM1、RRM2和RRM2B三个亚基组成。过往的RR抑制剂多针对RRM2亚基，但在肿瘤细胞缺氧条件下，RRM2B会代偿性表达，导致肿瘤细胞对RR抑制剂产生耐药。本届ASCO上，BlueprintMedicines研发团队公布了一款选择性RRM2B抑制剂BM-687的I期临床数据：该药物能够特异性结合RRM2B的变构位点，抑制缺氧条件下肿瘤细胞的脱氧核苷酸合成。在联合氟尿嘧啶治疗难治性转移性结直肠癌的研究中，34例可评估患者的疾病控制率达到58.8%，相较于单独使用氟尿嘧啶的历史数据提升了27个百分点。该研究首次实现了针对缺氧环境下肿瘤细胞的RR通路靶向，为结直肠癌的难治性患者提供了新的治疗方案。043肿瘤微环境靶点：精准识别肿瘤相关基质细胞的新表位ONE3肿瘤微环境靶点：精准识别肿瘤相关基质细胞的新表位肿瘤微环境中的基质细胞是肿瘤生长、转移和治疗耐药的重要因素，过往的肿瘤微环境靶向治疗多因缺乏特异性而导致严重的不良反应，本届ASCO的研究通过识别肿瘤特异性表位实现了精准靶向。3.1FAP剪接变体的双抗开发成纤维细胞激活蛋白（FAP）是肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的表面标志物，过往的FAP靶向治疗多因正常组织也表达FAP而导致严重的皮肤毒性和胃肠道毒性。本届ASCO上，罗氏研发团队公布了一款针对FAP肿瘤特异性剪接变体的双抗RO7233053：该双抗能够同时结合FAP的肿瘤特异性表位和CD3，仅在CAF存在的肿瘤微环境中激活T细胞，避免了对正常组织的攻击。在治疗晚期胰腺癌的研究中，30例可评估患者的客观缓解率达到23.3%，疾病控制率为60.0%，且未出现3级以上的皮肤毒性和胃肠道毒性。我在现场聆听该研究的口头报告时，会场多次响起掌声，因为该研究解决了FAP靶向治疗的核心安全性问题。3.2CXCR4偏激动剂的毒性规避趋化因子受体CXCR4是肿瘤细胞转移和免疫抑制的重要靶点，过往的CXCR4拮抗剂会同时阻断CXCL12和CXCL14介导的信号通路，导致骨髓抑制和免疫功能下降。本届ASCO上，强生研发团队公布了一款CXCR4偏激动剂JNJ-987：该药物能够选择性阻断CXCL12介导的信号通路，而不影响CXCL14介导的信号通路，避免了骨髓抑制的不良反应。在联合帕博利珠单抗治疗三阴性乳腺癌的研究中，42例可评估患者的客观缓解率达到42.9%，相较于单独使用帕博利珠单抗的历史数据提升了21个百分点。该研究的结果为CXCR4靶向治疗提供了新的思路，也为免疫联合治疗的安全性优化提供了参考。054罕见癌种孤儿靶点的突破：填补难治性患者的治疗空白ONE4罕见癌种孤儿靶点的突破：填补难治性患者的治疗空白罕见癌种的治疗一直是肿瘤领域的难点，本届ASCO上多个孤儿靶点的研究取得了突破性进展，为罕见癌种患者带来了新的治疗希望。4.1FGFR2耐药突变的靶向治疗FGFR2融合是胆管癌的重要驱动基因，过往的FGFR抑制剂对FGFR2耐药突变V565F无效。本届ASCO上，BlueprintMedicines研发团队公布了一款针对FGFR2耐药突变的变构抑制剂BLU-701升级版：该药物能够结合FGFR2的激酶域变构位点，对FGFR2融合和耐药突变均具有活性。在治疗FGFR2抑制剂耐药的胆管癌的研究中，26例可评估患者的客观缓解率达到30.8%，疾病控制率为65.4%。该研究的结果为FGFR抑制剂耐药的胆管癌患者提供了新的治疗方案。4.2NOTCH1易位突变的PROTAC靶向NOTCH1通路在多数肿瘤中被认为是抑癌基因，但在唾液腺癌中，NOTCH1的胞内域（NICD）会发生易位，成为致癌驱动因子。过往的NOTCH1抑制剂多为泛抑制剂，会同时抑制正常细胞的NOTCH1功能，导致严重的皮肤毒性和胃肠道毒性。本届ASCO上，Arvinas研发团队公布了一款针对NICD的PROTAC制剂ARV-123：该药物能够特异性结合NICD并将其降解，避免了对正常细胞NOTCH1功能的抑制。在治疗复发转移性唾液腺癌的研究中，22例可评估患者的疾病控制率达到45.5%，相较于传统治疗的历史数据提升了30个百分点。该研究首次实现了针对NOTCH1易位突变的精准靶向，为唾液腺癌的治疗提供了新的思路。4.2NOTCH1易位突变的PROTAC靶向新靶点临床转化的核心挑战与应对思路尽管本届ASCO公布的新靶点研究取得了诸多突破性进展，但从实验室走向临床的过程中，依然存在不少亟待解决的挑战，这也是我在与多家药企研发团队交流时被频繁提及的话题。061生物标志物标准化检测的缺失ONE1生物标志物标准化检测的缺失多数新靶点的临床有效性依赖于特定的生物标志物，比如STING通路的激活依赖于肿瘤微环境中STING的表达量和胞质DNA的积累，但目前尚无标准化的检测方法来评估这些生物标志物。本届ASCO上，多个研究团队呼吁建立统一的生物标志物检测标准，以便更好地筛选适合新靶点治疗的患者。072联合治疗的剂量与时序优化难题ONE2联合治疗的剂量与时序优化难题新靶点治疗多采用联合治疗策略，比如STING激动剂联合免疫检查点抑制剂，但联合治疗的剂量和时序尚未明确。不同的联合方案会导致不同的治疗效果和不良反应，目前尚无统一的优化标准。我在与MD安德森癌症中心的临床医生交流时了解到，他们团队正在通过人工智能模型优化联合治疗的剂量和时序，这可能是未来解决该问题的重要方向。083真实世界数据的积累需求ONE3真实世界数据的积累需求本届ASCO公布的新靶点研究多为早期临床数据，缺乏真实世界数据的验证。真实世界数据能够反映新靶点治疗在真实临床环境中的有效性和安全性，对于新靶点的临床转化具有重要意义。目前，多个药企已经启动了新靶点治疗的真实世界研究，以积累更多的临床数据。091对2026年ASCO新靶点进展的核心概括ONE1对2026年ASCO新靶点进展的核心概括回过头来看，2026年ASCO年会公布的新靶点机制进展，标志着肿瘤治疗已经进入了“精准重塑肿瘤生态系统”的新阶段。相较于往届，今年的新靶点研究不再局限于单一的肿瘤细胞驱动基因靶向，而是涵盖了免疫代谢、合成致死、肿瘤微环境以及罕见癌种孤儿靶点等多个维度；不再追求泛靶点的治疗效果，而是通过结构生物学和分子生物学的优化实现了精准靶向，显著降低了治疗的不良反应。这些进展为未来的肿瘤治疗提供了更多的选择，也为临床医生和研究者带来了新