医学26年：糖尿病新药研究进展 查房课件

202X演讲人2026-05-011糖尿病治疗的核心未满足需求糖尿病治疗的核心未满足需求013.311β-HSD1抑制剂02新药进展对临床查房实践的指导启示03目录医学26年：糖尿病新药研究进展查房课件各位同道、实习医师大家好，今天我们内分泌科教学查房，围绕我进入内分泌领域从业26年来，糖尿病新药的研究进展与临床转化做梳理分享。26年间，我国糖尿病疾病谱发生了显著变化，患者人群从以中青年起病的瘦型糖尿病为主，转变为超过60%合并肥胖、心血管疾病、慢性肾脏病的复杂病例，治疗理念也从单纯追求血糖达标，转向“血糖控制+长期脏器保护+生活质量改善”的综合管理目标，新药研发始终沿着临床需求的方向突破，解决了很多过去我们临床无力解决的问题。接下来我从临床需求、核心进展、实践启示三个层面逐步展开分享。01PARTONE糖尿病治疗的核心未满足需求糖尿病治疗的核心未满足需求26年前我刚入行的时候，临床可用的降糖药只有磺脲类、双胍类、胰岛素寥寥几种，当时我们只要能把患者血糖降下来就完成了目标，这么多年临床走下来，我越来越清晰地认识到，现有治疗始终存在没有解决的临床痛点。1疾病谱变化带来的新需求近26年来我国2型糖尿病患病率从不足3%攀升至11.9%，肥胖合并糖尿病的患者占比从12%上升到58%，合并动脉粥样硬化性心血管病（ASCVD）、慢性肾脏病（CKD）的患者占初诊患者的比例超过60%，传统治疗方案无法覆盖这类复杂患者的综合管理需求。2传统降糖药物的固有局限性2.1低血糖风险磺脲类促泌剂、传统胰岛素的低血糖风险一直是临床棘手的问题，我从业早期就遇到过一位68岁的老年患者，因为使用磺脲类药物导致严重低血糖昏迷，虽然抢救过来，留下了永久性的认知障碍，这么多年我对这个病例印象很深，也一直期盼能有更少低血糖的降糖药物出现。2传统降糖药物的固有局限性2.2体重增加的不良反应传统磺脲类、胰岛素都会带来不同程度的体重增加，而体重增加又会进一步加重胰岛素抵抗，形成“血糖升高-加药-体重增加-血糖再升高”的恶性循环，很多合并肥胖的患者陷入这个循环后很难再调整出来。2传统降糖药物的固有局限性2.3缺乏明确的脏器保护获益过去的降糖药物大多只有降糖作用，没有针对心血管、肾脏的硬终点获益，对于已经合并脏器损伤的糖尿病患者，我们只能控制血糖，没法延缓疾病进展，这也是临床最大的痛点之一。26年来糖尿病新药的核心研究进展围绕上述临床痛点，26年来糖尿病新药研发逐步突破，从药物剂型迭代到新靶点探索，诞生了很多改变临床实践的重磅成果，我接下来分类梳理。1胰岛素类药物的迭代升级胰岛素作为1型糖尿病和部分晚期2型糖尿病的核心用药，26年来的研发核心是更接近生理分泌、更低低血糖风险、更高依从性。1胰岛素类药物的迭代升级1.1超长效周制剂胰岛素从每天多次注射的常规胰岛素，到每天一次的长效胰岛素类似物，再到如今已经获批上市的超长效周制剂胰岛素，其半衰期可达180-190小时，稳态血药浓度波动幅度不到传统长效胰岛素的1/3，Ⅲ期临床数据显示，周制剂胰岛素的糖化血红蛋白降幅与德谷胰岛素相当，确证低血糖发生率降低28%，我临床应用12例患者，无一例发生症状性低血糖，患者漏药率从每天一次制剂的18%降到了3%，依从性提升非常明显。1胰岛素类药物的迭代升级1.2葡萄糖响应性智能胰岛素智能胰岛素是真正模拟生理胰岛素调节的下一代产品，它可以根据细胞外葡萄糖浓度自动调整活性，高血糖时激活胰岛素活性快速降糖，血糖降至正常范围后自动降低活性，避免低血糖发生。目前全球已经有两款智能胰岛素进入Ⅲ期临床，国内自研的葡萄糖响应性胰岛素也完成了Ⅱ期临床，初步数据显示，低血糖发生率仅为传统胰岛素的12%，未来获批后将彻底改变胰岛素治疗的低血糖困境。1胰岛素类药物的迭代升级1.3非注射剂型胰岛素吸入式餐时胰岛素已经获批上市，起效时间仅12分钟，峰值出现在30-60分钟，完全匹配生理餐时胰岛素分泌模式，不需要提前注射，大大提高了患者外出就餐的便利性，对于注射恐惧的患者接受度非常高。2GLP-1受体激动剂领域的突破性进展GLP-1受体激动剂是近20年来糖尿病领域进展最快、成果最多的方向，彻底改变了2型糖尿病的治疗格局。2GLP-1受体激动剂领域的突破性进展2.1超长周制剂的适应症拓展从最早每天两次注射的艾塞那肽，到每天一次的利拉鲁肽，再到每周一次的司美格鲁肽，GLP-1RA的依从性不断提高，同时适应症从单纯降糖拓展到心血管保护、减重、慢性肾脏疾病保护，目前国内外指南已经明确，对于合并ASCVD、高危心血管风险、CKD的2型糖尿病患者，无论糖化血红蛋白是否达标，都优先推荐GLP-1RA治疗，这是26年来糖尿病治疗理念最重大的转变之一。2GLP-1受体激动剂领域的突破性进展2.2口服剂型的迭代升级最早上市的口服司美格鲁肽生物利用度仅为0.09%，需要每天空腹服用，且胃肠道反应发生率较高，目前新一代口服GLP-1RA通过优化吸收促进剂，生物利用度提高了近10倍，每周口服一次的剂型已经进入Ⅲ期临床，预计未来两年就能获批，彻底解决GLP-1的注射痛点。2GLP-1受体激动剂领域的突破性进展2.3多靶点激动剂的兴起多靶点激动剂是当前GLP-1领域的研发热点，从GLP-1/GIP双靶点到GLP-1/GIP/GCGR三重激动剂，通过多个靶点协同作用，实现更强的降糖、减重效果。已经获批的双靶点激动剂替尔泊肽，Ⅲ期临床显示，对于HbA1c8.5%左右的2型糖尿病患者，降低HbA1c可达2.1%，减重平均可达10kg，显著优于单一GLP-1激动剂；国内自研的三重激动剂Ⅱ期临床数据显示，HbA1c降低可达2.4%，减重平均12.7kg，疗效进一步提升，未来会成为合并肥胖糖尿病患者的首选方案之一。3新兴靶点新药的研究进展除了已经成熟的GLP-1、SGLT2靶点，多个新兴靶点已经进入临床后期，即将改变部分特殊人群的治疗现状。3新兴靶点新药的研究进展3.1新一代葡萄糖激酶激活剂葡萄糖激酶是人体的“血糖传感器”，早期一代葡萄糖激酶激活剂因为全身分布导致肝毒性，研发一度停滞，新一代葡萄糖激酶激活剂通过结构改造，特异性作用于肝脏和胰腺，避免了全身暴露的不良反应，国内原研的相关药物已经完成Ⅲ期临床，数据显示，单药治疗降低HbA1c可达1.0%，联合二甲双胍降低HbA1c可达1.2%，不增加低血糖风险，对于初诊2型糖尿病患者还有改善胰岛功能的作用，很快就会惠及患者。3新兴靶点新药的研究进展3.2胰高血糖素受体拮抗剂胰高血糖素升高是糖尿病高血糖的核心机制之一，胰高血糖素受体拮抗剂通过抑制胰高血糖素的升糖作用降低血糖，目前Ⅲ期临床数据显示，联合现有降糖药物可以进一步降低HbA1c0.7%-0.9%，对于1型糖尿病患者，可以减少胰岛素用量15%左右，降低低血糖发生风险，目前国内已经进入Ⅲ期临床。02PARTONE3.311β-HSD1抑制剂3.311β-HSD1抑制剂11β-HSD1抑制剂通过抑制脂肪组织中皮质醇的活化，改善胰岛素抵抗，同时减轻肝脏脂肪变性，Ⅱ期临床显示，对于糖尿病合并非酒精性脂肪肝的患者，不仅可以降低HbA1c0.8%，还可以降低肝脏脂肪含量11%，改善肝酶水平，目前正在进行Ⅲ期临床，有望成为首个获批用于糖尿病合并非酒精性脂肪肝的降糖药物。03PARTONE新药进展对临床查房实践的指导启示新药进展对临床查房实践的指导启示以上梳理的这些进展，很多已经写入指南、进入临床，深刻改变了我们日常查房的诊疗思路，我总结为三个方面。1治疗理念从“阶梯降糖”转向“早期分层综合管理”过去我们对于2型糖尿病的治疗是“单药起始，逐步加量，阶梯联合”，现在根据新药的研究证据，我们会对初诊患者首先进行危险分层，对于合并肥胖、ASCVD、CKD的高危患者，早期就起始有脏器保护作用的新药联合治疗，更早实现血糖达标，同时更早获得脏器保护获益，降低远期并发症风险。2个体化治疗方案的优化方向2.1对于老年、低血糖高风险患者优先选择低血糖风险低的周制剂GLP-1RA、超长效周制剂胰岛素，避免严重低血糖的发生，我上个月在查房中调整了一位73岁有反复低血糖病史患者的方案，从原来的预混胰岛素每日两次，改为每周一次GLP-1RA联合二甲双胍，随访一个月血糖平稳，没有再发生低血糖，患者的生活质量得到了显著提升。2个体化治疗方案的优化方向2.2对于合并肥胖的糖尿病患者优先选择GLP-1多靶点激动剂、SGLT2抑制剂等可以减轻体重的药物，打破胰岛素抵抗的恶性循环，我门诊一位48岁的肥胖糖尿病患者，原来用二甲双胍联合预混胰岛素，一年体重增加8kg，糖化血红蛋白仍维持在9%左右，调整方案三个月后体重下降11kg，糖化血红蛋白降到6.4%，肾功能也保持稳定，治疗效果远超原来的方案。2个体化治疗方案的优化方向2.3对于合并ASCVD、CKD的糖尿病患者无论糖化血红蛋白是否达标，都要尽早加用GLP-1RA或SGLT2i，这已经是我们查房调整方案的核心原则，不需要等待血糖不达标再启用，早用早获益。3新药不良反应的管理要点新药也带来了新的不良反应管理需求，GLP-1类药物常见的胃肠道反应，我们要从小剂量起始，逐步加量，提前告知患者，大部分患者2-4周就能耐受；对于快速减重的患者，要定期监测胆囊超声，警惕胆结石的发生；超长效周制剂胰岛素要注意观察注射部位的反应，这些都是我们查房中需要重点关注的内容。回顾我从业26年来