广泛期小细胞肺癌一线化免治疗联合胸部放疗的研究进展总结2026

广泛期小细胞肺癌一线化免治疗联合胸部放疗的研究进展总结2026肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因之一，其中，小细胞肺癌（smallcelllungcancer，SCLC）是生物学行为最具侵袭性的亚型，占所有肺癌病例的13%～15%[1]，约67%的患者确诊时已属广泛期小细胞肺癌（extensive-stagesmallcelllungcancer，ES-SCLC），中位总生存期（overallsurvival，OS）约10个月，5年生存率<5%[2]。近年，依托泊苷联合铂类化疗一直是ES-SCLC的一线标准治疗，但患者的5年生存率<7%，中位OS为10～12个月，且易快速复发[3]。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs）的加入开启了ES-SCLC的免疫治疗时代。IMpower133与CASPIAN研究显示，免疫联合治疗可将中位OS延长至12.3～13.0个月，2年生存率提升至20%以上，较传统化疗取得了实质性突破[4-5]。然而，整体疗效提升有限，大多数患者最终仍会出现耐药及疾病进展。在此背景下，研究者们开始探索多种新型联合策略，以进一步增强免疫治疗的持久获益并延缓疾病进展。免疫联合抗血管生成治疗，双特异性抗体以及新型免疫调节剂在早期临床研究中亦展现出潜在疗效，为ES-SCLC的免疫联合治疗提供了更多方向。此外，化免治疗联合胸部巩固放疗（thoracicconsolidativeradiotherapy，TRT）亦受到广泛关注。在免疫治疗时代，放疗的角色已由单纯的局部控制变为“免疫反应放大器”，可以通过调节肿瘤免疫微环境增强免疫应答[6]。然而，接受TRT的患者选择、最佳治疗时序、剂量安全性及协同机制验证等问题，仍需进一步探索。01广泛期小细胞肺癌一线免疫治疗1.1

ES-SCLC一线化疗联合免疫治疗多项关键Ⅲ期随机对照临床试验奠定了ES-SCLC一线免疫联合化疗的标准模式。IMpower133研究首次证实，阿替利珠单抗联合化疗较单纯化疗显著延长中位OS（12.3个月vs.10.3个月）[4]。CASPIAN试验发现度伐利尤单抗联合化疗的中位OS为12.9个月，对照组为10.5个月，且3年生存率显著提高（17.6%vs.5.9%）[5]。CAPSTONE-1研究则显示阿得贝利单抗联合化疗可显著改善OS（14.0个月）与无进展生存期（progression-freesurvival，PFS）（5.6个月），且安全性良好，较既往研究其OS结果略有提高[7]。除程序性死亡受体-配体1（programmedcelldeath-ligand1，PD-L1）抑制剂外，程序性死亡受体-1（programmedcelldeath-1，PD-1）抑制剂联合化疗亦显示潜在协同效应。ASTRUM-005试验中，斯鲁利单抗联合化疗的中位OS为15.4个月，但免疫相关不良反应风险同步增加，提示在临床实践中需权衡疗效与毒性[8]。KEYNOTE-604研究中，帕博利珠单抗联合化疗显著改善中位PFS（HR=0.75），但中位OS差异无统计学意义[9]。这一结果提示，PFS获益未必完全转化为OS优势。免疫治疗虽然可延缓疾病进展，但长期生存结局往往还受到后续治疗等因素的影响。此外，ECOG-ACRINEA5161研究显示纳武利尤单抗联合化疗虽未显著改善OS，但PFS较对照组明显延长（5.5个月vs.4.6个月），提示PD-1抑制剂在ES-SCLC中的应用的可行性[10]。相比之下，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen-4，CTLA-4）抑制剂联合化疗的获益有限。CA184-156研究显示其OS（11.0个月vs.10.9个月）与PFS（4.6个月vs.4.4个月）较化疗组无显著性差异[11]。此结果提示，单纯通过增强T细胞初始活化可能难以产生持久的临床获益。ICIs联合化疗治疗ES-SCLC的一线Ⅲ期临床试验的相关数据汇总，见表1。总体而言，免疫联合化疗的出现显著改善了ES-SCLC患者的生存结局，并成为新的治疗标准。然而，其长期生存率仍有限，多数患者最终仍会出现疾病进展。目前，临床研究正积极探索新的联合治疗模式，以期进一步提升免疫治疗的持续获益并延缓疾病进展。1.2

ES-SCLC一线免疫联合抗血管生成治疗抗血管生成药物通过抑制肿瘤血管异常生成、改善肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME），可增强免疫细胞的浸润与活性，从而与免疫治疗产生协同效应。在SCLC中，血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）不仅促进血管新生，还能通过上调PD-L1表达、抑制树突状细胞（dendriticcell，DC）成熟、诱导免疫抑制性细胞浸润而促进免疫逃逸。因此，VEGF抑制剂与PD-（L）1抑制剂的联合被认为可实现免疫微环境的“双重重塑”[12]。一项回顾性研究纳入40例接受斯鲁利单抗联合化疗与安罗替尼的ES-SCLC，对于接受联合治疗的患者，中位PFS为9.2个月，较未联合安罗替尼治疗（6.6个月）呈上升趋势；≥3级治疗相关不良事件（treatmentrelatedadverseevents，TRAEs）发生率为15%[13]。Ⅲ期ETER701研究贝莫苏拜单抗联合安罗替尼及化疗在初治ES-SCLC中的疗效，中位PFS为6.9个月，相较单纯化疗延长2.7个月；中位OS为19.3个月，较单纯化疗延长7.4个月，且安全性可控，显示其作为一线方案的潜在价值[14]。除安罗替尼外，贝伐珠单抗联合免疫治疗同样显示出协同作用，Ⅱ期CeLEBrATE研究提示，在ES-SCLC患者中贝伐珠单抗联合阿替利珠单抗的中位PFS为6.2个月，中位OS为12.9个月，安全性可接受[15]。Ⅲ期BEAT-SC试验中，加入贝伐珠单抗的治疗组相比对照组显示出PFS的改善（5.7个月vs.4.4个月），整体耐受性良好[16]。同时，靶向PD-1与VEGF的双特异性抗体策略亦受到关注。研究显示，依沃西单抗在整体人群中客观缓解率（objectiveresponserate，ORR）与疾病控制率（diseasecontrolrate，DCR）分别达到80%和91.4%，10mg/kg与20mg/kg剂量组的中位PFS分别为7.0个月和6.9个月，中位OS分别为17.1个月和14.5个月[17]。在2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的随机Ⅱ期研究中，PD-L1×VEGF-A双特异性抗体普密妥米单抗联合化疗用于初治ES-SCLC，ORR为76.3%，中位PFS为6.8个月，提示该策略具有一定临床潜力。总之，抗血管生成联合免疫治疗在ES-SCLC中显示出一定疗效信号，但其最佳联合模式及长期生存获益仍需进一步验证。1.3

ES-SCLC一线双免治疗除抗血管生成外，多靶点免疫联合与双免策略（dualimmunecheckpointblockade，dual-ICI）同样是当前研究的热点方向。双重免疫检查点阻断，即同时抑制PD-1、PD-L1与CTLA-4、T细胞免疫受体与Ig和ITIM结构域（TcellimmunoreceptorwithIgandITIMdomains，TIGIT）、淋巴细胞活化基因-3（lymphocyteactivationgene-3，LAG-3）等免疫调控通路，以实现更强的免疫协同效应[18]。CASPIAN研究的探索性分析显示，在PD-L1≥1%亚组中，度伐利尤单抗+替西木单抗+化疗组较化疗组具有更好的OS获益（15.5个月vs.12.2个月，HR=0.5）[19]。B细胞抑制性T淋巴细胞抗原（B-andT-lymphocyteattenuator，BTLA）是调节免疫应答刺激和抑制信号的关键检查点之一，其与肿瘤细胞上高表达的配体结合后抑制淋巴细胞功能，促进免疫逃逸。2025年WCLC公布的一项Ⅰb/Ⅱ期研究评估了抗BTLA单抗替西利单抗联合特瑞普利单抗及化疗用于初治ES-SCLC的疗效，ORR为86%，DCR为100%，中位PFS为5.7个月，中位OS为17.9个月（95%CI：13.0～未达到）。安全性方面，未出现治疗相关死亡，提示BTLA联合PD-1双免策略具有潜在临床价值。艾帕洛利托沃瑞利单抗（简称艾托组合抗体）是PD-1/CTLA-4双功能抗体，旨在减少与传统双药联合疗法相关的协同毒性[20]。2023年美国临床肿瘤学会（ASCO）公布的Ⅱ期QL1706-209研究显示，该药联合化疗一线治疗ES-SCLC的ORR为89.7%，DCR为97.4%，中位PFS为5.7个月，中位OS未到达，≥3级TRAEs率仅为37.5%，无治疗相关死亡。塔拉妥单抗是一种靶向Delta样配体3（delta-likeligand3，DLL3）和分化簇3（clusterofdifferentiation3，CD3）的双特异性T细胞衔接器（bispecificT-cellengager，BiTE），可同时结合肿瘤细胞和T细胞。2025年WCLC公布了塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于标准一线化免联合后维持治疗的初步疗效，中位PFS为5.6个月，中位OS为25.3个月，展现出可控的安全性、持久的疾病控制效果以及前所未有的生存获益[21]。总体而言，免疫联合治疗为ES-SCLC的治疗带来了新的突破方向。然而，这些策略的最佳联合模式、患者筛选标准及毒性管理方案尚未明确。未来研究需进一步探索相关的生物标志物，以实现精准分层与个体化治疗。02ES-SCLC免疫联合治疗中生物标志物的探索在ES-SCLC中，目前关于潜在预后或预测性生物标志物的研究虽尚未形成临床共识，但多项真实世界研究和临床试验已提供若干有前景的方向。在ES-SCLC中，潜在预后或预测性生物标志物尚未形成临床共识。PD-L1在SCLC中表达整体偏低，其预测价值始终存在争议。CASPIAN试验显示，无论PD-L1表达是否≥1%，度伐利尤单抗联合化疗均能带来OS获益，提示PD-L1表达在该治疗背景下缺乏预测效力[19]。类似地，荟萃分析也发现，PD-L1阴性患者在OS方面获益更显著，而PD-L1阳性患者虽未见OS显著性差异，但在PFS上仍具优势[22]。这表明PD-L1在ES-SCLC中可能不具备可靠的预测作用，其临床应用价值有限。肿瘤突变负荷（tumormutationalburden，TMB）作为免疫治疗响应的潜在标志物，在ES-SCLC中证据尚不充分。CASPIAN试验的探索性分析显示，组织TMB（tissueTMB，tTMB）与疗效无显著性差异（P=0.916），提示tTMB可能无法有效预测该方案的获益[19]。IMpower133研究亦未证实血液TMB（bloodTMB，bTMB）具有预测意义[23]。因此，TMB作为单一指标尚不足以用于临床分层。值得注意的是，DLL3作为SCLC高度表达的表面抗原，近年来被广泛关注。回顾性研究显示，DLL3阳性ES-SCLC患者在接受抗PD-L1联合化疗后PFS显著缩短（4.7个月vs.7.4个月，P=0.01）[24]。这提示DLL3表达可能是一个不良预后因素，而非免疫治疗的正向预测标志物。总体而言，目前尚缺乏可重复验证的预测性生物标志物。未来或需构建综合预测模型，而非依赖单一生物标志物，以实现更精准的人群筛选和个体化治疗。03ES-SCLC一线免疫联合胸部放疗随着免疫治疗在ES-SCLC中的广泛应用，越来越多的研究认识到放疗不仅是一种局部治疗手段，更是免疫治疗的重要“助推器”。3.1

放免联合机制放疗不仅通过DNA损伤诱导肿瘤细胞凋亡或坏死实现局部控制，还在调节抗肿瘤免疫中发挥重要作用。放疗可诱导免疫原性细胞死亡（immunogeniccelldeath，ICD），促进肿瘤抗原释放与递呈，并激活树突状细胞（dendriticcells，DCs）及效应T细胞反应，从而增强ICIs的抗肿瘤效应[25]。此外，放疗诱导的肿瘤细胞坏死可释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式，并激活干扰素基因刺激因子通路，促进Ⅰ型干扰素的产生，增强抗原特异性免疫应答[25-26]。同时，放疗还可上调肿瘤细胞表面PD-L1的表达、增加肿瘤浸润性淋巴细胞（tumor-infiltratinglymphocytes，TILs）数量，为免疫检查点阻断提供更有利的免疫环境。低至中剂量放疗还可减少调节性T细胞（regulatoryTcells，Tregs）和髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcells，MDSCs）的浸润，从而部分逆转肿瘤免疫抑制状态[25]。这些作用形成了放疗与免疫治疗之间的正向协同环路：放疗促进抗原释放并增强免疫原性，而免疫治疗延续并放大这种免疫活化反应，实现局部与系统性抗肿瘤效应的相互促进。这种全身性抗肿瘤反应，也被称为“远隔效应”，为放免联合在ES-SCLC中的应用提供理论支持[27]。3.2

ES-SCLC一线免疫联合胸部放疗的疗效和安全性在化疗时代，多项研究已证实放疗可改善ES-SCLC的局部控制与生存结局。CREST研究证实，TRT可显著降低胸内复发率（44%vs.80%，P<0.0001）并改善2年OS（13%vs.3%，P=0.004），提示有效的局部控制可转化为长期生存获益[28]。免疫治疗成为一线标准后，放疗在新治疗格局中的价值再次受到关注。研究显示，即使联合免疫治疗，ES-SCLC患者仍以胸内进展为主要失败模式，提示局部控制仍是影响长期生存的关键因素[4]。近年来，多项临床试验与真实世界研究为“免疫联合放疗”提供了初步证据。一项多中心单臂Ⅱ期研究将大分割放疗（hypofractionatedradiotherapy，HFRT）纳入综合一线治疗，结果显示：中位PFS为8.6个月，12个月PFS率为27.5%；部分缓解（partialresponse，PR）率为72.7%，DCR高为90.9%；≥3级TRAEs主要为白细胞减少，且无治疗相关死亡[29]。MATCH研究探索将低剂量放疗（low-doseradiotherapy，LDRT）（15Gy/5f）同步整合于一线免疫化疗，中位PFS为6.9个月，中位OS为16.9个月，且安全性可控，未增加肺毒性[30]。另一项Ⅱ期LEAD研究亦表明，度伐利尤单抗联合化疗同步LDRT可获得中位PFS为8.3个月，6个月和12个月PFS率分别为56.67%和40.00%，中位OS尚未达到，80%的患者发生了≥3级TRAE，其中最常见的是血液学毒性[31]。一线前瞻性、Ⅱ期临床研究分析了SHR-1316序贯TRT的一线治疗模式的疗效和安全性。结果显示中位PFS为10.1个月，OS为21.4个月，ORR为71.6%，DCR为89.6%，毒性可接受[32]。此外，真实世界的多项回顾性研究同样证实了ES-SCLC患者一线化免治疗后联合TRT的疗效和安全性。其中，Cai等[33]研究纳入接受同步放化疗联合免疫治疗的78例ES-SCLC，中位OS为20.0个月，6个月OS率为95%。中位PFS为9.2个月，6个月PFS率为78%。在含对照组的多中心回顾性研究中，上述结论亦得到进一步证实。2024年Yao等[34]研究纳入276例ES-SCLC患者，结果显示TRT组中位PFS与OS分别为10.8个月和21.7个月，而未接受TRT组PFS与OS为7.6个月和16.6个月，体现出明显的局部控制获益，且未出现明显免疫毒性叠加。此外，Čakš等[35]研究纳入208例接受一线化疗联合免疫治疗的ES-SCLC，其中46例（22.1%）转移较少患者接受了TRT治疗。TRT与OS改善相关（17.0个月vs.10.8个月；P<0.001），且是OS的独立预测因子（HR=0.58，P=0.035）。≥3级的不良事件发生率相似（26.1%vs.21.3%），但TRT组肺炎发生率更高（6.5%vs.0，P=0.001）。Zhang等[36]回顾性队列研究亦显示，TRT组PFS与OS分别为10个月和26个月，未接受TRT者为6个月和17个月，多变量分析提示TRT为唯一改善OS的独立因素（HR=0.48），整体安全性可控。然而，上述回顾性研究仍难以完全排除混杂因素的影响。临床实践中，接受TRT的患者通常体能状态较好、转移负荷较低或对诱导治疗反应更佳，可能存在选择偏倚。因此在解释生存获益时应谨慎。其余回顾性研究的相关数据汇总，见表2。综上所述，免疫治疗联合放疗为改善ES-SCLC一线治疗疗效提供了有前景的策略，但仍需更多Ⅲ期随机对照试验进一步验证其生存获益与最佳治疗模式。3.3

ES-SCLC免疫联合TRT的现有挑战尽管免疫联合TRT在ES-SCLC中展现出改善局部控制和延缓疾病进展的潜力，但目前临床实践仍面临诸多挑战，包括获益人群选择、放疗时机、放疗剂量与分割方案等方面，这些因素将直接影响放疗疗效与安全性的平衡。1）获益人群选择：在化免联合TRT的治疗模式中，ES-SCLC患者对TRT的敏感度存在显著异质性，筛选潜在获益人群至关重要。在一线化疗联合免疫治疗的背景下，Zhang等[36]回顾性研究亦显示，达到完全缓解（completeresponse，CR）或PR的患者在后续加入TRT后生存显著改善（HR=0.43），而仅达到疾病稳定（stabledisease，SD）的患者并未观察到明确获益，提示对初始治疗敏感的人群更可能从局部强化中受益。不同转移灶状态接受TRT后疗效也存在差异。Hoffmann等[37]回顾性研究显示，虽诊断时是否存在肝转移对OS影响不显著，但与TRT后较长的总生存率持续相关（P=0.026）。Xie等[38]回顾性研究提示，存在胸外转移的患者，TRT可显著改善其PFS（7.8个月vs.5.9个月）和OS（22.1个月vs.13.9个月）。Cai等[33]研究显示，肝转移、胸腔积液与PFS呈负相关（P<0.05），有肝转移的患者更易发生胸内进展（P<0.05），>3个远处转移病灶为阴性预测因子（P<0.05）。而肝转移是不良OS的预后因素（P<0.05）。由此可见，病灶范围相对局限的患者更适合接受局部强化治疗。此外，Li等[42]研究发现，一线免疫治疗后病情稳定的脑转移患者加入TRT可获得明显的生存延长（21.8个月vs.13.7个月，P=0.38），而在肝转移患者中没有观察到这一点，这可能与ES-SCLC肝转移缺乏有效的局部治疗方式有关。Zheng等[43]研究表明，针对脑转移控制至少3个月且无相关症状的患者，TRT可以显著改善基线脑转移患者的预后（23个月vs.11个月，P=0.01），这表明如果全身或局部治疗后胸外疾病能得到有效控制，TRT可能会有更大的临床获益。总体而言，现有的研究证据提示肿瘤负荷较低、存在胸内残留病灶以及一线系统治疗反应较好的患者接受TRT的获益更为显著。然而，现有证据多来自回顾性研究，尚缺乏成熟的风险分层体系。首先，单纯依据转移灶数量或肝转移状态等临床特征，难以全面反映肿瘤生物学行为及放射敏感性，克隆演化与空间异质性亦增加预测难度[44]。其次，肿瘤负荷、患者免疫状态及体能状况等因素同样影响疗效，但缺乏标准化量化工具[45]。因此，未来预测模型的构建应从单一指标转向多维整合，结合临床特征、影像组学参数及分子与免疫信息，以实现TRT在ES-SCLC中的精准应用。2）放疗剂量及分割方案：TRT的剂量和分割方案将直接影响其疗效和毒性平衡，但免疫时代的最佳策略尚未确立。既往证据多源于化疗时代研究，随着免疫治疗成为一线标准，传统剂量是否仍适用及不同分割模式对疗效与安全性的影响，仍有待进一步探索。免疫时代，低剂量方案（15Gy/5f）在MATCH、LEAD等研究中表现出良好耐受性，中位PFS为6.9～8.3个月，放射性肺炎发生率极低；≥3级TRAEs以血液学毒性为主，为免疫联合治疗中最安全的剂量区间。中高剂量（45Gy/15f或≥50Gy）在多个研究中显示进一步提高局部控制率，部分研究报告的中位OS为26个月，TRT组≥3级肺炎最高约6%。Zheng等[40]回顾性研究显示，高剂量组（>60Gy）和低剂量组（≤60Gy）的PFS（4.63个月vs.3.63个月，P=0.94）或OS（17.33个月vs.13.70个月，P=