胃癌的围手术期综合治疗进展总结2026

胃癌的围手术期综合治疗进展总结2026胃癌是我国高发的消化系统恶性肿瘤，尽管近年来早期诊断率已实现翻倍提高（从9.8%增至19.5%），内镜技术与新辅助治疗也逐步普及，推动患者五年生存率显著提高，但我国早期诊断率仍远低于日本，初诊病例中局部进展期胃癌仍占据主导地位。随着多学科诊疗理念的不断推广，局部进展期胃癌的治疗模式已由传统的单一手术向多手段协同的综合治疗的深刻转变。目前以手术为核心的围手术期综合治疗是局部进展期胃癌的主要治疗策略，旨在通过新辅助治疗缩小肿瘤、降低分期、提高R0切除率，通过辅助治疗清除残留病灶、降低复发风险。近年来，随着免疫治疗、靶向治疗及放疗技术的不断进展，胃癌围手术期的治疗策略持续优化，但在实际应用中仍面临诸多挑战。一、新辅助治疗策略的优化与突破1.新辅助化疗的进展：胃癌的新辅助化疗的治疗模式始于西方国家，代表性研究包括MAGIC和FLOT4试验，这些研究奠定了新辅助化疗在胃癌围手术期治疗中的重要地位。基于此，NCCN指南建议，对于非早期胃癌患者应考虑围手术期化疗。推荐的主要方案包括FLOT（氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+多西他赛）以及氟嘧啶联合奥沙利铂或顺铂等方案。对于局部进展期胃癌，包含D2淋巴结清扫的根治性胃切除术已被广泛接受。然而，在D2淋巴结清扫的基础上，围手术期放化疗对于改善整体生存率的优势，尤其与术后辅助化疗相比，仍缺乏明确的循证医学证据。因此，日本临床指南在采用新辅助治疗方面较为保守，仅将新辅助化疗作为治疗伴有巨大淋巴结肿大的胃癌患者的标准方案［1］。近年来，中国和韩国基于D2手术基础上的一系列研究表明，术前化疗可显著提高肿瘤缓解率和R0切除率，并且治疗安全性良好。韩国的PRODIGY研究显示，对于cT2/3N+M0或cT4/NxM0的局部进展期胃癌，术前给予3周期DOS新辅助化疗，联合术后8周期S-1单药辅助治疗，与单纯手术后S-1单药辅助治疗相比，能显著提高肿瘤降期效果和患者的3年无病生存率［2］。该研究最新公布的8年随访数据显示，总生存率（overallsurvival，OS）和疾病无进展生存率分别达63.8%和55.8%，进一步证实围手术期化疗对改善患者远期生存情况具有显著的优势［3］。在中国的局部进展期胃癌治疗领域，RESOLVE研究是一项由我国学者牵头开展的大样本、前瞻性、随机对照Ⅲ期临床试验。该研究旨在比较D2根治术后采用XELOX（卡培他滨联合奥沙利铂）或SOX（S-1联合奥沙利铂）方案辅助化疗与围手术期SOX方案在疗效与安全性方面的差异。结果显示，在cT4a/N+M0或cT4b/NxM0的胃癌患者中，围手术期SOX治疗不仅显著提高了R0切除率，还延长了患者的3年无病生存期［4］。随后的5年随访数据进一步证实，围手术期SOX方案在OS和无进展生存期方面均优于术后XELOX辅助化疗，可使患者的死亡风险降低21%［5］。上述研究结果在胃癌围手术期治疗领域具有重要意义，填补了相关证据空白，并主导了国际指南对该领域东亚证据的引用权重。基于这些高质量证据，CSCO指南推荐对于T3/4、N+的局部进展期胃癌患者实施术前新辅助化疗，并将SOX方案列为Ⅰ级推荐。其他方案还包括：DOS、XELOX（奥沙利铂联合卡培他滨）、FOLFOX（奥沙利铂联合氟尿嘧啶）、SP（顺铂联合S-1）方案。2.新辅助免疫治疗的突破性探索：免疫治疗联合化疗在胃癌晚期一线治疗中的价值已被广泛认可，并且将这一治疗策略前移至局部进展期胃癌的围手术期治疗，已成为当前研究的热点。统计数据分析显示，传统化疗的病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率在4%~16%之间［4］。近期多项研究表明，术前免疫治疗（免疫检查点抑制剂）联合化疗能够显著提高患者的pCR率和主要病理缓解率，但是否能带来生存获益仍缺乏充分的临床证据。德国DANTE研究是一项探索围手术期FLOT联合阿替利珠单抗治疗局部进展期可切除胃或胃食管连接部（gastricorgastroesophagealjunction，G/GEJ）腺癌的多中心、随机Ⅱ/Ⅲ期临床试验。其中期结果显示，在围手术期治疗阶段，加入阿替利珠单抗的化疗组相较单纯化疗组实现了更好的降期效果，pCR率提高至24%（对比15%）。其中，高度微卫星不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）患者的获益尤为显著，pCR率达到63%（对比27%）［6］。此外，2024年初，中山大学肿瘤防治中心报道了NEOSUMMIT-01研究的结果，该研究为一项前瞻性、随机Ⅱ期临床试验，评估了特瑞普利单抗联合SOX/XELOX化疗对比单独SOX/XELOX化疗在围手术期治疗局部进展期胃癌中的疗效和安全性。结果显示，围手术期特瑞普利单抗联合化疗显著提高了TRG0/1患者的比例（20.0%比44.4%）和pCR率（7.4%比22.2%）［7］。天津医科大学肿瘤医院的PERSIST研究结果也证实，信迪利单抗组与单纯SOX围手术期化疗组比较，pCR率分别是29.3%和8.3%，主要病理缓解率分别为69.5%和43.8%［8］。PANDA研究结果显示新辅助阿替利珠单抗+化疗治疗G/GEJ腺癌可显著提高病理学缓解率，pCR率达到45%，并且缓解患者的无病生存期和OS均显著延长［9］。上述立足于东亚人群特征的中国研究，其疗效获益幅度与PANDA研究相似，并展现出更强的临床普适性与卫生经济学价值。当前，关于局部进展期胃癌的术前新辅助化疗联合免疫治疗已有多项Ⅲ期随机对照临床研究公布了结果，主要包括：KEYNOTE-585、MATTERHORN以及DRAGON-IV研究［10-12］。其中，KEYNOTE-585是首个报道生存数据的国际多中心Ⅲ期研究，旨在评估帕博利珠单抗联合化疗在局部进展期G/GEJ腺癌围手术期治疗中的疗效。然而，其最终分析结果显示，与单纯化疗相比，联合方案并未显著改善无事件生存期或OS。进一步分析显示，采用pCR、主要病理缓解及肿瘤降期作为替代终点进行评估，帕博利珠单抗联合化疗组pCR率提高约10.9%，主要病理缓解率提高不足10%，肿瘤及淋巴结分期下降约11%。值得注意的是，亚组分析中MSI-H患者的OS获益显著［10］。MATTERHORN研究是一项多中心随机对照Ⅲ期临床试验，进一步证实在FLOT化疗基础上联合度伐利尤单抗可显著改善可切除G/GEJ腺癌患者的无事件生存期（HR=0.71，P<0.001），36个月OS率达到68.6％，并将pCR率从7%提高至19%，成为该领域首个取得阳性结果的全球Ⅲ期试验［11］。DRAGON-IV研究则在围手术期化疗联合免疫治疗基础上首次引入抗血管生成治疗（阿帕替尼），主要研究终点为pCR率和无事件生存期。结果表明，卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX方案相较于单纯SOX治疗，可显著提高pCR率，联合组达18.3%，而对照组为5.0%。在不同PD-L1表达水平的亚组中均观察到一致获益，并且联合方案未影响手术可行性，安全性良好［12］。目前其无事件生存期和OS数据仍在随访中，结果值得期待。上述研究结果提示，在新辅助化疗基础上联合免疫检查点抑制剂有望进一步提高pCR率，并为部分患者带来长期生存获益，这为胃癌围手术期的免疫治疗策略提供了重要的高级别证据，将可能推动临床指南的更新。然而，这些研究大多未对入组人群进行更精细的筛选。在此背景下，由北京大学肿瘤医院牵头的Ⅲ期临床试验ASTRUM-006应运而生。该研究精准聚焦于PD-L1CPS≥5的患者，评估斯鲁利单抗联合化疗在新辅助治疗中的疗效与安全性，并已取得阳性结果。这不仅标志着围手术期免疫治疗从广泛的“探索阶段”进入了以生物标志物为导向的“精准化应用阶段”，更开创了术后采用单纯免疫治疗的新模式，持续巩固并提升中国在胃癌围手术期治疗领域的全球学术引领地位。3.错配修复功能缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）/MSI-H亚型胃癌新辅助免疫治疗进展：dMMR或MSI-H与免疫治疗的关联性已被广泛研究，临床证据表明，dMMR/MSI-H患者通常对免疫检查点抑制剂具有更高的敏感性和反应率。在KEYNOTE-585和DANTE等研究的亚组分析中，均显示dMMR/MSI-H患者从免疫联合治疗中获益更显著。然而，关于在该类人群中是否可以单独使用免疫检查点抑制剂以获得同等疗效目前尚无确凿结论，并且由于此类患者的发病率较低，难以获得大样本、高等级的循证医学证据。在该领域中，法国开展的GERCORNEONIPIGA试验具有里程碑意义。这项Ⅱ期临床研究评估了dMMR/MSI-H局部进展期G/GEJ腺癌患者接受新辅助纳武利尤单抗联合伊匹木单抗治疗，术后继续辅助纳武利尤单抗的疗效。研究结果显示，患者的pCR率高达58.6%（17/29）［13］。2023年，将帕博利珠单抗用于dMMR/MSI-H实体瘤的最新研究结果也显示，在接受手术的17例患者中，pCR率高达65%。IMHOTEP研究为一项前瞻性、多中心的Ⅱ期临床试验，旨在探索围手术期帕博利珠单抗在局部dMMR/MSI-H患者中的有效性及安全性。中期结果显示，在胃癌队列中，pCR率为25%［14］。此外，INFINITY临床研究（Ⅱ期）初步数据显示，曲美木单抗联合度伐利尤单抗用于MSI-H可切除胃癌患者的新辅助双免治疗方案也表现出良好的疗效，pCR率达60%，并且安全性良好［15］。基于上述研究结果，2023年NCCN胃癌诊疗指南V2版中，首次针对MSI-H或dMMR的可切除胃癌患者，增加了新辅助或围手术期免疫治疗推荐方案，包括纳武利尤单抗联合伊匹木单抗后续序贯纳武利尤单抗治疗、帕博利珠单抗单药治疗，以及曲美木单抗联合度伐利尤单抗方案［16］。总体而言，这些研究结果均显示对于dMMR/MSI-H的G/GEJ腺癌患者，新辅助免疫治疗可能成为未来的标准治疗策略。但仍需更大规模的随机对照研究和更高级别的循证证据以进一步验证其长期疗效与安全性。4.靶向治疗的精准介入：在靶向治疗方面，除DRAGON-IV研究在围手术期治疗中加入阿帕替尼外，已有研究尝试将抗HER2靶向药物应用于HER2阳性局部进展期胃癌患者的围手术期治疗。EPOC2003研究将抗HER2抗体偶联药物（德曲妥珠单抗）作为新辅助治疗用于HER2阳性G/GEJ腺癌患者，但结果显示主要病理缓解率为14.8%，pCR率为3.7%，德曲妥珠单抗单药治疗的疗效并不令人满意［17］。而一项中国多中心、随机、开放标签的Ⅱ期临床研究，评估了HER2阳性局部进展期胃癌患者，随机分为阿替利珠单抗+曲妥珠单抗+XELOX（A组）或曲妥珠单抗+XELOX（B组）。结果显示，A组的pCR率明显优于B组（38%比14%），主要病理缓解率也呈现出同样的优势（42.9%比19.0%）［18］。此外，一项维迪西妥单抗联合卡瑞利珠单抗与替吉奥新辅助治疗HER2过表达局部进展期胃癌患者的研究结果表明，维迪西妥单抗联合方案新辅助治疗的客观缓解率为80%（24/30），其中6例（25%）达到pCR［19］。这些结果表明，针对HER2阳性局部进展期胃癌，术前抗HER2靶向治疗联合免疫治疗与化疗方案可能进一步提高pCR率，然而对长期生存的影响仍需进一步观察。二、放疗在胃癌围手术期治疗中的角色定位东西方对于术后辅助放疗的认识在差异，美国INT0116研究发现，手术联合术后辅助放化疗与单纯手术相比明显提高了OS率［20］，因此，NCCN指南将术后同步放化疗列为局部进展期胃癌辅助治疗的首选治疗方案之一。但研究中术后放疗的作用很可能与淋巴结清扫范围不足相关。荷兰的CRITICS研究以及韩国的ARTIST研究，在D2淋巴结清扫的基础上，比较了术后辅助化疗与辅助同步放化疗，均未取得阳性结果［21-22］。并且近些年，韩国的ARTIST-Ⅱ研究再次证明，伴淋巴结转移的Ⅱ/Ⅲ期胃癌术后SOX辅助化疗与术后辅助同步放化疗在生存方面无显著差异［23］。因此，目前为了发挥放疗局部控制的优势，其在胃癌围手术期的应用研究主要集中在术前。术前放疗的应用与肿瘤部位相关。在食管癌的治疗中，新辅助同步放化疗+手术+辅助化疗的模式，可以使肿瘤降期、提高R0切除率，延长生存期，已成为标准治疗方式。因此在包含食管鳞癌和GEJ腺癌的临床研究中，往往可以得到阳性结果［24］。而对于GEJ腺癌术前放化疗对比化疗的研究主要来自德国的POET研究。结果表明，放化疗组患者pCR率较化疗组明显提高（15.6%比2.0%），3年OS率有所提高（47.4%比27.7%），并且未显著增加手术并发症［25］。因此，CSCO指南将新辅助同步放化疗+手术作为Ⅲ期GEJ腺癌的推荐治疗之一。近年来，术前放疗领域的TOPGEAR研究备受关注，该研究评估了新辅助放化疗与ECF方案新辅助化疗在可切除G/GEJ腺癌中的疗效。研究结果显示，术前同步放化疗显著提高了pCR率（16.8%比8.0%），但两组OS率无显著差异，5年OS率分别为44.4%和45.7%［26］。值得注意的是，目前关于术前同步放化疗对比围手术期化疗的多中心Ⅲ期临床研究（CRITICSⅡ等）仍在进行中，相信随着上述国内外Ⅲ期临床研究结果的陆续公布，我们对于胃癌术前放疗的作用有更加清晰的认识。此外，近年来也有研究者探索在术前同步放化疗的基础上加用免疫治疗，但相关临床研究结果存在差异。复旦大学附属中山医院团队开展的卡瑞利珠单抗联合同步放化疗用于G/GEJ腺癌的Ⅱ期临床研究结果显示，联合免疫治疗pCR率达到36.4%，高于既往报道的化疗或同步放化疗，并且安全性良好［27］。然而，ECOG-ACRINEA2174研究表明，对于可切除的G/GEJ腺癌，在新辅助放化疗的基础上加用纳武利尤单抗并未提高pCR率（21.0%比24.8%）［28］。三、辅助治疗的现状与挑战日本的ACTS-GC研究表明S-1单药辅助治疗可以使患者的相对复发风险降低35%，并使5年无复发率提高12%［29］。韩国的CLASSIC研究进一步确立了XELOX方案作为Ⅱ期或Ⅲ期胃癌患者标准术后辅助化疗方案的地位［30］。近年来，中国的RESOLVE研究与韩国的ARTIST-Ⅱ研究均显示，SOX方案在术后辅助治疗中的价值［4，31］。随着免疫治疗的发展，术后化疗联合免疫治疗是否能进一步提高局部进展期胃癌患者的疗效成为新的研究焦点。ATTRACTION-5研究是首个评估免疫与化疗联合辅助治疗Ⅲ期G/GEJ腺癌的Ⅲ期研究，但该试验未能达到主要终点——RES，纳武利尤单抗组和辅助化疗组的3年RFS率分别为64.9%和59.3%，差异无统计学意义。但亚组分析显示，部分患者群体（如ECOG1分、ⅢC期患者、PD-L1TPS≥1%）可能从免疫联合化疗中获益［23］。此外，针对PD-L1阳性患者的精准化辅助治疗策略也在进行中。JUPITER-15研究（NCT05180734）是一项多中心Ⅲ期临床试验，聚焦于PD-L1CPS≥5的胃癌患者，评估特瑞普利单抗联合XELOX方案在根治性切除术后的疗效与安全性，其生存数据尚待公布。此外，ASTRUM-006研究也取得了阳性结果，为胃癌围手术期治疗中术后采用“去化疗”的单纯免疫维持模式提供了新证据。综合而言，现行国内外诊疗指南仍将辅助化疗作为局部进展期胃癌术后的标准治疗。然而，随着免疫治疗研究的深入，术后辅助策略正朝着化疗联合免疫、精准维持乃至“去化疗”等多元化模式探索。目前不同临床研究结果尚未形成统一共识，最佳获益人群的筛选标准亦待明确。四、现存问题与未来发展方向1.优势人群的筛选困境：目前突出的问题在于新辅助治疗的人群筛选精准性不足。例如，围手术期免疫治疗相关研究亚组分析表明PD-L1高表达、MSI-H患者生存获益明显，这提示我们在试验设计之初就必须考虑到胃癌的异质性，筛选优势人群，制订分层治疗策略。因此，未来的研究应致力于寻找更准确的免疫治疗疗效相关分子标志物，以明确新辅助免疫治疗的适应证及其优势人群，基于精准分型来指导围手术期治疗方案的制定。2.疗效评价体系的优化：制定个体化围手术期治疗模式的前提是准确的分期，过度分期可能会导致不必要的术前治疗。此外，随着新辅助治疗手段和模式的增加，不同治疗模式下影像学变化的规律可能存在差异。因此，在新的围手术期治疗模式开展时，应探索相应的影像学变化规律，并制定相应的评价标准，以更准确地评估疗效。探索更加准确的疗效评估手段，例如液体活检和人工智能辅助评估等是未来研究的方向。同时，当前以pCR作为替代终点的研究模式仍存在争议，pCR与OS的相关性可能较弱，这提示我们需要开发更可靠的与生存相关的生物标志物来作为疗效评估标准。3.围手术期精