医学26年：地中海贫血诊疗进展 查房课件

1疾病认知的更新演进演讲人疾病认知的更新演进01治疗策略的迭代进展02诊断体系的标准化进展03长期管理体系的进展04目录医学26年：地中海贫血诊疗进展查房课件地中海贫血诊疗进展26年各位规培医师、进修医师、全科医学同道，今天我们教学查房的主题是地中海贫血诊疗进展，我1998年进入血液科临床工作，至今正好亲历了这个领域26年的发展变迁，从最初面对重型地贫只能束手无策、靠反复输血维持生存，到现在实现可防可治、多数患者获得长期高质量生存，这个过程我亲眼见证了无数家庭命运的改变。接下来我们从疾病认知、诊断体系、治疗策略、长期管理四个层面，循序渐进梳理这26年来的核心进展。01疾病认知的更新演进疾病认知的更新演进认知是临床实践的基础，26年来我们对地中海贫血的认知从模糊到清晰，核心的转变体现在两个方面：1疾病分型认知的不断完善我刚入行时，临床分型仅简单分为轻型、中间型、重型三类，仅依据患者血红蛋白水平和临床症状判断，对分子分型的认知非常局限，仅知道常见的α型、β型地中海贫血，对罕见类型几乎没有认识。我工作第3年曾遇到一位32岁女性患者，长期小细胞低色素贫血，血红蛋白波动在75~85g/L，一直按缺铁性贫血补铁治疗无效，当时国内没有条件做全序列基因检测，直到10年后高通量测序普及后才确诊为罕见的δβ融合基因缺失型地中海贫血，这个病例让我印象很深。现在我们已经明确，除常见的α、β地贫外，还有δ地贫、δβ地贫、(δβ)地贫等多种罕见类型，同时对基因型与表型不一致的情况也有了清晰认知，约5%的地贫患者携带罕见突变或组合突变，会出现表型偏移，这为后续精准诊断和治疗打下了认知基础。2疾病负担认知的转变26年前我们对疾病负担的认知仅停留在贫血本身，认为纠正贫血就能改善患者预后。随着大量长期随访数据的积累，我们现在明确：铁过载、髓外造血压迫、骨病、肺动脉高压、内分泌功能损伤、心功能损伤等远期并发症，才是影响患者生存时间和生存质量的核心因素。重型地贫患者规范输血10年以上，几乎都会出现不同程度的铁过载，未规范祛铁的患者中位生存期仅10~15岁，这个认知的转变直接推动了支持治疗和长期管理体系的变革。认知层面的更新直接推动了诊断体系的标准化建设，接下来我们梳理26年来诊断领域的核心进展。02诊断体系的标准化进展诊断体系的标准化进展地中海贫血是单基因遗传病，诊断的核心是筛查+基因确诊+产前防控，26年来这个体系从无到有、从粗到精，发生了质的变化：1人群筛查体系的普及与优化1990年代末，我国仅在两广等高发区的少数医院开展小范围地贫筛查，多数地区甚至没有血常规联合血红蛋白电泳的初筛方案，大量致病携带人群无法被检出，每年有数千例重型地贫患儿出生。现在我国已经建立了“孕前-产前-新生儿”三级防控体系，高发区将地贫筛查纳入孕前和产前常规检查，筛查覆盖率超过95%，低发区也逐步普及了高危人群筛查，从源头减少了重型地贫患儿的出生率。2基因诊断技术的迭代升级26年前，国内基因诊断仅能开展gap-PCR检测α地贫常见缺失、反向斑点杂交检测β地贫常见点突变，仅能覆盖约85%的致病变异，大量罕见突变、结构变异无法检出，诊断漏诊率超过10%。近15年来，高通量测序、长读长测序技术逐步普及，目前我们可以一次性检出所有类型的地贫致病变异，包括点突变、大片段缺失、结构重排、融合基因等，诊断准确率提升至99%以上，即使是非常罕见的变异也能得到精准诊断。我中心近两年接诊过一个家系，父母均为静止型携带者，第一胎生育了重型地贫患儿，此前多次查常见突变均未检出异常，后来通过长读长测序检出了父母携带的17kb罕见缺失，明确诊断后第二胎通过产前诊断生育了健康孩子，这种情况在26年前是完全无法实现的。3产前诊断的规范化推广26年前，仅国内少数顶级中心能开展地贫产前诊断，操作流程不统一，误诊风险较高。现在地贫产前诊断已经形成了标准化流程，从孕早期绒毛活检、孕中期羊水穿刺到孕晚期脐血穿刺，取材、检测、报告各个环节都有统一规范，并且建立了家系共分离验证的质量控制体系，产前诊断准确率接近100%。根据国家卫健委发布的数据，我国高发区重型地贫出生率较26年前下降了超过90%，三级防控体系已经取得了举世瞩目的成果。精准诊断为精准治疗打下了坚实基础，接下来我们谈谈26年来治疗领域的革命性变化。03治疗策略的迭代进展治疗策略的迭代进展地中海贫血的治疗已经从单纯姑息支持，转变为分层治疗、治愈性手段可及，核心进展体现在三个方面：1传统支持治疗的标准化26年前，国内输血和祛铁治疗完全不规范，多数患者没有规范输血，更没有条件规律祛铁。我工作第一年管过一个12岁的重型地贫男孩，他8岁起开始输血，8年里从来没有用过祛铁治疗，家长说当时祛铁药只有去铁胺，需要每天皮下注射8~12小时，不仅麻烦，费用也承担不起，最后孩子因为长期铁过载诱发糖尿病酮症酸中毒抢救无效去世，这个病例一直刻在我脑子里，让我深刻感受到规范治疗对患者的意义。现在我们已经建立了标准化的支持治疗方案，提倡重型地贫患者维持高量输血，将血红蛋白稳定在90~120g/L，减少髓外造血和骨骼畸形；祛铁治疗方面，除了传统去铁胺，我们有了去铁酮、地拉罗司两种口服祛铁剂，患者依从性从原来不足30%提升到现在80%以上，铁过载相关并发症的发生率下降了超过60%，中间型地贫患者也能获得长期生存。2造血干细胞移植的普及与优化异基因造血干细胞移植是目前唯一能够治愈地中海贫血的成熟手段，26年前，国内仅少数中心能开展同胞全合造血干细胞移植，整体成功率仅60%左右，且仅能做10岁以下、无严重并发症的患者，对供者要求极高，绝大多数患者没有移植机会。近20年来，随着移植技术的进步，同胞全合地贫移植的总生存率已经提升到90%以上，无病生存率超过85%；同时我们解决了无关供者移植、单倍体相合移植的技术难点，现在无关供者移植无病生存率超过80%，单倍体移植无病生存率也达到85%左右，几乎所有需要移植的患者都能找到合适供者；此外预处理方案也进行了优化，减低毒性的预处理方案让年龄超过18岁、合并轻度铁过载并发症的患者也能耐受移植。我中心10年前为一位22岁的重型地贫患者做了单倍体相合移植，患者术前已经合并胰岛素依赖型糖尿病，移植后现在已经停药10年，血红蛋白完全正常，去年还顺利结婚生子，完全回归正常生活，这种情况在26年前是根本不敢想的。3基因治疗从基础研究走向临床应用近10年来，基因治疗领域快速发展，已经成为没有合适供者的地贫患者新的治愈性选择。从最早的慢病毒载体转染自体造血干细胞，到近年CRISPR-Cas9基因编辑技术，全球已经有多款地贫基因治疗产品获批上市，国内也已经完成了多个多中心临床研究，我中心也参与了国内CRISPR基因编辑的临床研究，目前我们治疗的3例重型β地贫患者，最长已经脱离输血超过2年，血红蛋白稳定在100g/L以上，完全回归正常生活。基因治疗的成熟，让地贫的治愈性手段可及性进一步提升，是真正革命性的进步。随着患者生存期的不断延长，全病程长期管理已经成为地贫诊疗的核心环节，接下来我们梳理长期管理领域的进展。04长期管理体系的进展1并发症的分层精准管理现在我们已经建立了并发症分层评估体系，不是等到并发症出现再治疗，而是定期对患者进行铁负荷评估，通过血清铁蛋白、心脏MRIT2*、肝脏铁浓度检测分层调整祛铁方案；同时定期筛查内分泌功能、心功能、骨密度、肺动脉压力，对亚临床并发症早期干预。比如心脏铁过载，原来患者出现心衰才处理，死亡率超过70%，现在我们通过心脏MRI早期发现亚临床铁过载，强化祛铁治疗后逆转铁过载的概率超过80%，大大降低了死亡率。2多学科协作管理模式的建立26年前地贫患者仅由血液科单一管理，患者出现并发症后无处就诊，现在我们已经建立了血液科牵头，联合产科、生殖医学科、内分泌科、心内科、骨科、儿科的多学科协作管理团队，为全年龄段患者提供全病程管理：育龄期患者可以在生殖医学科和产科指导下完成孕前评估、孕期管理，合并内分泌并发症的患者可以由内分泌科长期随访调整用药，需要移植的患者由血液科和骨科、心内科共同评估术前状态，让患者不仅能活下来，还能获得较高的生存质量。总结回顾我亲历的地中海贫血诊疗26年进展，核心的变化可以总结为三个方面：第一，认知层面从仅关注贫血，转变为对疾病分型、远期并发症的全面认知，为临床实践打下了基础；第二，诊断层面从落后的小范围筛查、低准确率诊断，转变为覆盖全人群的三级防控体系，2多学科协作管理模式的建立罕见变异也能精准检出，从源头降低了疾病负担；第三，治疗层面从仅能姑息支持，转变为分层治疗、多种