26年随访疗效评估要点解读

26年随访疗效评估要点解读演讲人2026-04-29

01.超长期随访疗效评估的核心价值与引言02.总结目录01ONE超长期随访疗效评估的核心价值与引言

超长期随访疗效评估的核心价值与引言我从2008年加入团队牵头的原发性高血压早期生活方式干预长期队列研究，该队列1997年启动入组，到2023年完成了完整26年的随访，我全程参与了10年、15年、26年三次疗效评估，过程中踩过不少设计和统计的坑，也积累了很多超长期随访评估的实操体会。和1年、5年的短期随访评估不同，26年跨了近三十年的随访，不仅能观察干预措施对终末期硬终点的影响，更能揭示干预的长期累积效应、远效效应，这是短期评估无法替代的核心价值；但与此同时，超长时间跨度带来的失访、检测标准变化、混杂因素漂移等问题，也对评估流程提出了完全不同于短期评估的要求。接下来我将从前期质控、终点确认、偏倚控制、效应解读四个核心维度，逐步拆解26年随访疗效评估的关键要点。

26年随访疗效评估的前期质控核心要点前期质控是超长期评估的基础，我第一次做10年疗效评估时，因为跳过了部分质控步骤，直接被外审专家要求返工，这也让我对“质控前移”的要求有了切身体会。超长期随访的质控核心围绕三个方面展开：

1失访人群的真实性核查与分层处理26年随访不可避免会出现较高失访率，我们队列入组1217人，26年随访结束时共失访312人，失访率25.6%，属于超长期队列的正常范围，但绝对不能直接对失访做随机删失处理，必须完成两步核查：

1失访人群的真实性核查与分层处理1.1失访原因的分层梳理我们将失访分为三类：迁出未知状态失访、主动拒绝随访、终点事件未报告，第一步就是依托当地疾控死因监测系统、公安户籍系统、医保就诊系统补查失访人群的生存与终点状态。我们这次补查中，在117例迁出失访人群中确认了42例的生存状态，发现27例未报告的终点事件，其中12例为全因死亡，9例为心脑血管事件，如果直接按删失处理，必然会带来明显的偏倚。

1失访人群的真实性核查与分层处理1.2失访后基线可比性的再验证多数研究仅在入组时做基线可比性检验，但26年随访后，失访的非随机性会打破原有的基线平衡。我们这次评估中，最初剩余随访人群里，对照组平均基线年龄比干预组高3.2岁，原入组时年龄差仅0.3岁，差异来源于对照组高龄人群失访率更低，而高龄本身就是终点事件的强危险因素，如果不重新校正基线平衡，最终的疗效评估必然会高估干预的保护作用。因此超长期随访评估必须重新做组间基线平衡检验，再根据平衡结果调整后续分析，这是最容易被忽略的质控要点。

2干预暴露的回忆偏倚控制26年随访中，干预依从性的判断不能仅靠末次随访的自我报告，必须做多源交叉验证：

2干预暴露的回忆偏倚控制2.1多源信息交叉校正暴露分组我们研究是生活方式干预，我们整理了每两年一次的社区访视记录、血压监测记录、医生随访笔记，将依从性分为持续依从、间断依从、未依从三类，我印象很深的是有1例81岁的老人，末次随访时明确表示自己26年来一直坚持低盐饮食和规律运动，但翻访视记录发现他15年搬去外地和子女居住后，就中断了规律干预，我们据此调整了他的暴露分组，避免了误判带来的偏倚。

2干预暴露的回忆偏倚控制2.2结合意向性分析与符合方案分析超长期随访中，多数人很难26年维持最初的干预状态，仅做意向性分析会低估实际干预的疗效，仅做符合方案分析会存在选择偏倚，因此必须同时报告两种分析结果：意向性分析反映干预的效力，符合方案分析反映实际临床应用中的真实疗效，两者结合才能得到全面的结论。

3检测标准变化的一致性校准26年里，检测设备、诊断标准都发生了变化，我们最早用台式水银血压计测量，2010年后统一换成认证的电子血压计，血糖、血脂的检测方法也更新了两次，如果直接用原始数据判断终点，必然会出现误差。我们的处理方法是抽取100例不同水平的研究对象，同时用新旧两种方法同步检测，建立线性校准方程，将所有历史检测数据校准到当前统一检测标准下，保证终点判断的一致性。做好前期质控，是超长期随访疗效评估的基础，接下来最核心的环节就是终点事件与结局指标的确认，这直接决定了评估结果的可靠性。

3检测标准变化的一致性校准26年随访终点事件与结局指标的确认要点超长期随访最核心的价值就是获得硬终点数据，终点确认的核心是保证客观性，避免主观误判。

1硬终点事件的三级盲法复核流程我们将心脑血管事件、全因死亡作为主要硬终点，建立了三级复核流程：

1硬终点事件的三级盲法复核流程1.1一级：基层随访初筛由社区责任医生整理所有上报的事件，核对事件发生的时间、就诊机构，形成初筛名单。

1硬终点事件的三级盲法复核流程1.2二级：医疗原始记录调取所有初筛出来的事件，都必须调取就诊医院的住院病历、影像学报告、手术记录或死亡证明，完全不认可仅靠患者或家属自我报告的终点。我们这次26年评估中，8例自报脑梗死的患者，调取病历后发现仅为腔隙性脑供血不足，不符合终点定义；3例自报“血压恢复正常”的患者，实际已经进展为持续性高血压，因此原始记录复核是不可省略的步骤。

1硬终点事件的三级盲法复核流程1.3三级：盲法终点判定我们邀请3名对分组不知情的心内科、神经内科专家独立判定终点，不一致的结果组织专家会议讨论投票，完全避免知晓分组带来的判定偏倚，保证终点判定的客观性。

2软结局指标的跨时间调适除了硬终点，我们还需要评估靶器官损害、生活质量等软结局，超长期随访中软结局测量必须做适配调整：

2软结局指标的跨时间调适2.1量表的适用性调适我们采用的生活质量量表，26年前的版本中有多个针对在职人群的条目，到26年随访时所有研究对象都已经退休，我们对相关条目做了预调试，将“能否胜任日常工作”调整为“能否胜任日常家务/户外活动”，保证条目对当前人群仍然有足够的区分度，避免因为量表不合适导致结果偏差。

2软结局指标的跨时间调适2.2连续结局的分期确认靶器官损害是一个连续进展的过程，评估疗效不能仅看终点是否发生，还要看进展速度和发病时间。我们这次评估发现，早期干预让高血压人群终末期肾病的发病时间平均推迟了11.3年，这个结论比仅报告“终末期肾病发病率降低”更有临床价值，能更清晰反映干预的实际获益。

3竞争风险事件的识别与处理26年随访中，研究对象从35-45岁的中年人进入61-71岁的老年阶段，多种疾病发生风险升高，竞争风险是非常常见的问题：比如一名研究对象原本会发生脑卒中，但在发生前就死于肺癌，肺癌死亡就是脑卒中终点的竞争风险，如果不处理，会低估干预对脑卒中的保护作用。我们的处理要点是：首先明确定义竞争风险事件，将和研究终点无关的肿瘤死亡、意外死亡都列为竞争风险；其次采用Fine-Gray竞争风险模型分析，而非常规的Kaplan-Meier法，我最初做分析时用了Kaplan-Meier法，得到的风险比是0.72，更换为Fine-Gray模型校正后风险比调整为0.78，虽然仍有统计学意义，但结果更接近真实情况，这也说明竞争风险处理的必要性。终点确认完成后，26年随访评估面临的最大挑战就是混杂因素漂移和偏倚控制，这是得到真实结论的核心保障。

3竞争风险事件的识别与处理26年随访疗效评估的混杂校正与偏倚控制要点和短期随访仅需要校正基线混杂不同，26年随访中混杂因素会随时间发生变化，还有人群层面的时间趋势混杂，必须分层处理。

1时间依变量混杂的校正时间依变量混杂就是混杂因素本身会随随访时间变化，同时和干预、终点都相关，比如我们研究中，研究对象随访过程中发生糖尿病，糖尿病会升高心脑血管事件风险，同时糖尿病的发生也和早期干预相关，很多人仅校正基线的糖尿病状态，实际上这是完全不够的。我们的处理方法是：首先整理所有时间依变量，包括体重变化、血糖变化、降压药使用、吸烟饮酒状态变化，每一次随访更新一次协变量状态；其次采用边缘结构模型校正时间依变量混杂，避免常规Cox回归带来的偏倚，我们这次校正后效应量变化了12%，可见时间依变量混杂的影响不可忽视。

2人群层面时间趋势混杂的校正26年里整个社会的生活方式、医疗水平都发生了很大变化，我们队列的人均盐摄入量比1997年下降了22%，人均降压药使用率从1997年的21%升高到2023年的78%，这种全人群的变化会不会干扰干预效应？我们采用两种方法校正：第一是将随访年份作为连续变量，和干预分组做交互项，调整时间趋势对效应的影响，我们这次分析发现，调整后干预的保护效应仍然显著，说明干预的效应不是全人群健康水平提升带来的；第二是和全国同年龄层高血压队列做外部参照，我们对照组的心脑血管事件发病率和全国水平基本一致，干预组发病率比全国水平低19%，进一步排除了时间趋势混杂的影响。

3残留偏倚的敏感性分析无论如何校正，超长期随访中必然存在未测量的残留混杂，因此必须通过敏感性分析验证结论的稳健性：我们做了两类敏感性分析，第一是E值法评估残留混杂的最大影响，我们得到的主要效应对应的E值为2.3，也就是说需要一个OR大于2.3的未测量混杂，才能推翻我们现有的结论，目前已知的所有影响心脑血管事件的混杂因素，OR都低于1.5，因此我们的结论是稳健的；第二是不同失访假设的敏感性分析，分别做最坏假设（所有失访干预组都发生终点，所有失访对照组都未发生终点）和最好假设，结果显示最坏假设下干预的保护效应仍然存在，说明结论不会因为失访发生反转。完成偏倚控制得到效应量后，如何正确解读超长期随访的疗效，避免误读，是最后一个关键环节。

3残留偏倚的敏感性分析26年长期随访疗效的解读要点超长期随访的疗效解读，不能照搬短期随访的解读逻辑，要突出临床和公共卫生价值。

1优先解读绝对效应量很多研究习惯报告相对效应量，我们这次26年随访得到的相对风险降低是22%，听起来很可观，但实际上必须同时报告绝对效应量，我们的绝对风险降低是8.7%，对应的需干预人数（NNT）为11.5，也就是说每12名接受早期干预的人群，坚持随访26年就能减少1例心脑血管事件，这个绝对效应量比相对效应量更能反映临床的实际获益。同时还要做分层解读，我们发现基线血压为正常高值的人群，绝对风险降低达到12.3%，显著高于已经确诊高血压的人群，说明早期干预的获益更大，这个分层结论对临床预防的指导价值远高于总的效应量。

2重视累积效应与远效效应的解读26年随访最大的优势就是能观察到短期随访看不到的长期效应，我看到结果的时候其实非常感慨，我们坚持随访这么多年，就是为了拿到这些数据：干预10年的时候，我们得到的相对风险降低是12%，没有统计学意义；15年的时候是18%，接近统计学意义；26年的时候达到22%，有显著统计学意义，这说明干预的获益是随时间逐步累积的，越早干预，累积获益越大。另外我们还观察到明确的远效效应：坚持10年规范干预后，即使后续中断干预，26年的心脑血管风险仍然比从未干预的人群低15%，这个“生物学记忆”效应充分说明了早期生命历程健康干预的长期价值，对公共卫生政策制定有非常重要的参考意义。

3必须报告净获益长期疗效解读不能只看获益，还要看干预的不良反应，计算净获益。我们的研究是生活方式干预，没有明显不良反应，因此净获益非常明确；如果是药物干预的长期随访，必须评估长期用药的不良反应，比如对肝肾功能、肿瘤发生风险的影响，用获益减去不良反应带来的损害，得到净获益，才能客观评价干预的价值。02ONE总结

总结回顾整个26年随访疗效评估的全过程，从前期质控到终点确认，再到偏倚控制和效应解读，每一个环节都容不得半点偷懒，这是我做了十几年这个队列最深的体会。总结来看，26年这类超长期随访疗效评估的核心要点可以归纳为四点：第一，质控必须前移，重视失访分层核查和失访后的基线再平衡，从评估开始就把偏倚控制放在首位；第二，终点确认必须坚持客观原则，通过三级盲法复核排除主观误判，同时做好竞争风险处理，保证终点定义准确；第三，必须