2024结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤：发病机制和治疗

2024结节性硬化症相关室管膜下巨细胞星形细胞瘤：发病机制和治疗

结节性硬化症（TSC）是一种由TSC1或TSC2基因失活性突变导致

的常染色体显性遗传病，以累及许多器官的肿瘤为特征，包括脑■心

脏■肾脏和皮肤。室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）是一种生长缓

慢的脑肿瘤，几乎只与TSC相关。目前，尽管SEGAs是良性的，但

在药物或手术治疗的时机和方式方面，需要经过深思熟虑的决策。在

TSC儿童和青少年中，SEGA是发病和死亡的主要原因。之前手术切

除一直是SEGAs的标准治疗但最近mTOR通路作用的发现和mTOR

抑制剂的临床应用改变了这些肿瘤的治疗格局。本文就mTOR抑制剂

和手术方式在SEGA治疗中的利弊进行综述。2021年,国际结节性硬

化症共识小组提出了新的SEGA管理整合策略。本文讨论了提出的建

议，并报告了最新治疗方向的文献检索结果。

研究背景

结节性硬化症（TSC）又称Bourneville-Pringle综合征，是一种具有

潜在破坏性的常染色体显性遗传神经皮肤疾病，其特征是多个器官（包

括脑、肾、肺、心脏、眼和皮肤）发生错构瘤。TSC在普通人群中的

发病率约为1:6000,是第二常见的神经皮肤疾病。

TSC的表现是由TSC1（位于染色体9q34）或TSC2（位于染色体

16p13.3）基因突变引起的，这两个基因都被认为是肿瘤抑制基因。

TSC1或TSC2基因功能的缺失导致mTOR信号通路的过度激活，从

而导致细胞生长、分化和增殖的控制受损。一般而言，与TSC1突变

患者相比，TSC2突变患者具有更严重的病程和更早出现症状的特征。

有许多基于动物研究的科学研究表明，上述突变也是导致严重表型特

征的更常见原因，包括癫痫和其他神经系统症状的强度和频率。同样，

携带PKD突变并伴有TSC2突变的患者发生多囊肾病的风险较早，且

病程较急。

与此病相关的最常见神经系统表现是癫痫，约90%的患者出现癫痫。

1岁以内发病的早期癫痫常伴有TSC相关神经精神障碍（TAND）,

尤其是智力障碍和自闭症行为。

TSC人群中TSC2基因突变的发生率是TSC1基因突变的4倍然而,

在家族病例中（约占所有TSC个体的三分之一），该比例为1:1。

TSC相关肿瘤一般为良性、非浸润性，世界卫生组织分级为I级，死

亡和发病风险与其体积和位置相关。TSC的特征之一是随着时间的推

移，从产前时期开始在各个器官发生年龄特异性肿瘤。心脏肿瘤和皮

质脑结节发生于产前，皮肤病变通常在幼儿中开始生长，脑和肾肿瘤

发生于年龄较大的儿童和青少年，肺部受累通常不早于成人。值得注

意的是，一些肿瘤在特定年龄后通常不会生长：例如，心脏肿瘤通常

在婴儿中趋于消退，而脑肿瘤在成人中不会增大。其他病变，如肾和

肝AMLs、皮肤表现或肺淋巴管平滑肌瘤病（LAM）的特征是不断增

长的趋势。尽管TSC是一种良性肿瘤，但它与儿童和年轻人的死亡率

增加相关。对结节性硬化症联盟TSC自然史数据库中2233例TSC患

者的分析显示，31例死亡患者的中位年龄为28岁。

TSC的诊断主要依据临床表现或病理遗传学结果。TSC的最新诊断标

准最近已经发布（图1）。2021年国际TSC临床共识小组重申了单

独基因诊断的重要性。无论临床表现如何，识别TSC1或TSC2的致

病性变异足以诊断如果存在两项主要临床标准或一项主要临床

TSCe

标准和两项次要临床标准，也可确定诊断。目前，越来越多的胎儿因

常规胎儿超声检查和磁共振成像（MRI）发现的心脏和脑部病变而被

产前诊断。TSC特异性心脏肿瘤和脑部病变的揭露与TSC的产前诊断

一致。

Gcnclicdiaunoslic

Clinicaldiagnosticcrilcria

criteria

MajorfeaturesMinorfeaturesIdentificationofa

1.llypomclanoticmacules1.“Confetti”skinpathogenic

(atleast3.atleast5-mmdiameter)lesionsvariantinTSC1orTSC2

genes

2.Angiofibromas(atleast3)2.Dentalenamelpits

(>3)(mostTSC-causing

orfibrouscephalicplaque

3.Intraoralfibromasvariantsarcsequence

3.Ungualfibromas(atleast2)(atleast2)variantsthatclearly

preventTSC1orTSC2

4.Shagreenpatch

4.Retinalachromicproteinproduction)

5.Multipleretinalhamartomaspatch

6.Multiplecorticaltubersand/orradial5.Multiplerenalcysts

migrationlines6.Nonrenal

7.Subependymalnoduleshamartomas

8.Subependymalgiantcellastrocytoma7.Scleroticbone

lesions

9.Cardiacrhabdomyoma

10.Lymphangiolciomyomatosis(LAM)

II.Angiomyolipomas(atleast2)

Certaindiagnosis•twomajororonema^or

andatleasttwominordiagnosticcritcna

Probablediagnosis-onemajororatleast2

minordiagnosticcriteria

Figure1.UpdatedDiagnosticCriteriaofTuberousSclciosisComplexAccordingtoNorthrupetal.

(2021)(12].

图1

本文就目前关于室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）的病理、发展和

治疗现状进行综述。这些脑肿瘤是TSC的特征和TSC患者发病和死亡

的主要原因。

SEGA的流行病学

通常,SEGA的诊断是在MRI监测中建立的,或者是由于TSC患者出

现的相关急性脑积水症状，现在较少见。在没有TSC诊断的患者中，

组织病理学检查可能显示SEGA特征。然而，在其中一些病例中，进

一步扩大的临床检查可能揭示疾病的其他体征，并确认TSC的诊断。

SEGA是一种占所有儿童脑肿瘤1%-2%的肿瘤，通常与TSC相关。在

现有文献中,SEGA在TSC中的患病率从6%至!]25%不等。研究显示，

男性的SEGA发病率（22%）高于女性（18%）。SEGA在儿童中的

发生率高于成人，26.3%的W18岁患者存在SEGA,13.9%的年龄较大

患者存在SEGA。这种效应可能是由于儿童和青少年的SEGA治疗有

效,另一方面是由于SEGA患者的死亡率增加。关于SEGAs在25岁

后增长的报道很少，因此仅建议对较年轻的患者进行脑部MRI监测。

一般情况下,SEGA在5-15岁的患者中被诊断，但也有早期肿瘤发生

的报道，甚至在产前也有报道。极早期表现为SEGA的儿童发生严重

癫痫、智力障碍和自闭症谱系障碍的风险也较高。SEGA早期发病与

TSC2基因型有很强的相关性。先天性SEGA几乎只与TSC2基因突

变相关。Chan等人报道的所有10例先天性SEGA患者(2021)和

Kotulska研究中所有8例经遗传学证实的TSC患儿均有TSC2突变。

据报道，TSC2基因大片段缺失影响邻近PKD1基因的患者发生早期

SEGA的风险最高。这种大片段缺失占所有TSC病例的2-3%，但在

先天性SEGA病例中发现的频率显著更高一一在Kotulska等人的研究

中为37.5%(3/8),在Chan等人的研究中为10%(1/10)。

SEGA的病理和发病机制

皮质结节、室管膜下结节(SENs)和SEGAs是TSC患者的主要神经

病理病变。与不生长的皮质结节相反，SENs和SEGAs可能随着时间

的推移而增大，并导致危及生命的表现。

SENs被认为是SEGAs的前驱病变，通常是小病变，见于90%以上的

TSC患者，位于大脑侧脑室室管膜下区。多项研究表明，非钙化的SENs

可能会缓慢转化为SEGAs。然而这种转变的确切时间尚未完全确定。

在组织病理学上，SEN和SEGA无法区分(图2)。SEN转化为SEGA

的发病机制尚未完全清楚。SEGAs生长的分子背景也不确定。一些研

究证明了SEGA中TSC1或TSC2的二次打击失活，表明SEGA发展

的一个促进因素是功能性结核蛋白-错构瘤复合体的完全丧失和随后

的mTORC1激活。这符合肿瘤发展的Knudson二次打击机制，也在

TSC相关的其他病变中发现。在Bongaarts的研究中,34个脑肿瘤样

本中有19个（56%）存在TSC2突变，10个（29%）存在TSC1突

变，5个（15%）未发现TSC1/TSC2突变。这些样本中的大多数在发

现原发突变的同一基因中存在杂合性缺失。Bongaarts等人也研究了

BRAF激酶作为促进SEGA发展的替代因子的作用。他们在一个由58

个TSC相关SEGAs组成的大型队列中评估了BRAFV600E突变的发

生率，结果未发现BRAFV600E或BRAF其他突变的证据。

Figure2.SEGA.Largecellsresemblingganglioncelkandgemistocyticastrocytes.HEstaining.

(Courtesyofprof.WieslawaGrajkowska,PathologyDepartment,TheChildren'sMemorialHealth

Institute,Warsaw).

图2

目前，越来越多的证据表明，SENs向SEGAs的转化可能是由MAPK

通路相关基因的上调触发的。Siedlecka等人研究了SEN和SEGAs中

Akt、Erk和mTOR通路的表达。SEN和SEGA样本来自同一患者。

研究发现p-Erk、p-Mek或p-RSK1在SEGAs中显著上调，但在SEN

样本中未发现。同时同一TSC患者的SEN和SEGA中p-Akt、p-GSK3

B和p-PDK1表达均上调。作者提出以下事件的顺序：PI3K/Akt的激

活导致mTOR的上调。这两个事件导致SEN的形成，但不足以使细

胞转化为SEGA。根据这一假设正是Erk的激活触发了SEN向SEGA

的生长（图3）。

RapamycinjmTORCl

4E-BP1

1

Ribosomal$6elF4E

Proteinsynthesis.Cellproliferation.Synapticplasticity.

Cellgrowth.Neurogenesis

Figure3.Schematicpresentationofmammaliantargetofrapamycin(mTOR)-signalingpathway.

ThemTORClisactivatedbyextracellulargrowthfactorsviatwopathways:PI3K/AKTand

Ras/RAF/MEK/ERK.TheTSC7/TSC2isacriticalintegratorforupstreamsignalsandfunctionsas

negativeregulatorofmTORCl.RapamydnisanalternativenegativeregulatorofmTORCl.The

downstreamsignalingconsistsofactivationofribosomalbiogenesisandproteinsynthesisthrough

S6Kande!F4E.

图3

Bongaarts等人也发现在SAG样本中与MAPK通路相关的基因表达

上调。ERK的激活在蛋白水平上得到证实,ERK抑制剂U0126和雷帕

霉素均能在体外抑制SEGA细胞的增殖。此外，与对照组织相比，与

Ragulator复合体（一种激活MAPK/ERK和mTORCI通路的复合体）

相关的基因在SEGA中过表达。

总之,SEGAs的增长很可能不是由一个而是由几个触发因素引起的。

可获得的SENs标本数量有限是进一步研究的一个重要局限性。

非TSC相关SEGA

近年来,在"健康”患者中进行SEGA诊断的报道越来越多。非TSC患

者发生SEGA的情况非常罕见,在寻找TSC的“形成障碍”时，应详细

了解TSC的其他特征，包括TSC1/TSC2基因分析。对于临床表现不

足以明确诊断的TSC患者，可能具有低水平的TSC1/TSC2突变体细

胞嵌合体，只能通过深度测序方法检测到。

然而，在其他健康人群中也有报道出现SEGAs，其中所有TSC检查（包

括对颊黏膜上皮、尿沉渣和血细胞的DNA基因检测均为阴性。例如，

Ichikawa等人描述了一名20岁的女性患者，有脑肿瘤的临床表现。

她接受了脑部手术，肿瘤的组织学检查与SEGA诊断一致。肿瘤的分

子生物学分析证实TSC2基因杂合性缺失和等位基因突变。TSC临床

表现为阴性。外周血、颊黏膜、尿沉渣、指甲及毛发的DNA检测均未

发现TSC1/TSC2致病性突变。从遗传学角度来看，这些孤立的SEGAs

被认为是由仅限于肿瘤的TSC基因（TSC1或TSC2）之一的两个纯

体细胞突变引起的。在散发性视网膜母细胞瘤和其他几种癌症中也报

道了类似的机制。必须强调的是，在这种情况下，排除其他组织中的

低水平嵌合体至关篁要，因为它的存在意味着特定的随访和可能传播

给后代的风险。

SEGA患者的临床表现和监测

SEGAs通常生长缓慢，长时间内不出现临床症状，但在较长时间的随

访中，由于室间孔的闭塞，可能会导致脑积水和颅内压增高的症状（图

4）o这些症状包括头痛、恶心、呕吐（尤其是在早晨或夜间）、视力

模糊、行为改变以及新发或恶化的癫痫发作。在残疾患者中，颅内压

升高的早期体征可能容易被忽视，因此现在建议使用神经影像学对

SEGA进行监测。

PlateA.12February2019

PlateB.14May2020

PlateC.29January2021

Figure4.GrowthoftheSEGAintheproximityofforamenMonroduringoneyearoffollow-up

(platesA,B,C),PronouncedhydrocephaluscausedbygrowingSEGAisseenonplateGThis

MRIimageshowsalsoasubcorticalnoduleintherightoccipitallobe.(Courtesyofprof.Elzbieta

Jurkiewicz,TheChildren'sMemorialHealthInstitute,Warsaw).

图4

过去，SEGAs常在出现颅内压增高症状的患者中诊断。如今，由于

MRI监测的实施，大多数肿瘤在早期就被诊断出来，从而可以进行有

效的治疗。在约15-40%的患者中，SEGAs可发生于双侧或多个不同

部位。

2021年，国际结节性硬化症共识组更新了诊断标准和治疗建议。25

岁以下的TSC患者应每1・3年定期进行颅脑MRI检查以评估是否存

在SEGA,并评估肿瘤大小的变化。患有较大或不断增长的SEGA,或

SEGA导致心室扩大但无症状的患者应更频繁地接受MRI扫描，并对

患者及其家人进行有关潜在新症状的教育。由于肿瘤的生长似乎在25

岁后急剧减缓，因此不建议常规进行频繁的MRI检查，而应根据个人

需要进行检查。然而,在TOSCA研究纳入的成人TSC人群中，21%

的患者（主要是TSC2基因型患者）报告SEGA持续增长，2.4%的患

者是在成年期新诊断的，其中年龄最大的患者为57岁。大多数患者存

在TSC2基因突变。因此,在儿童期诊断为SEGA的患者在25岁以后

也应定期进行颅脑影像学检查。

SEGAs患者的手术和药物治疗

目前,有两种治疗模式可用于增长的SEGAs:手术或mTOR抑制剂

（mTORi）的药物干预。在mTORis时代之前，神经外科手术切除

SEGAs是TSC患者的标准治疗。目前，根据国际结节性硬化症共识会

议的建议，应对症状急性的SEGA进行手术切除（有时需要置入脑脊

液分流器）。对于生长但无症状的SEGA，可以采用手术切除或mTORi

药物治疗。

最常见的切除途径是经额叶经皮层和半球间经月并脏体。早期和全切除

肿瘤与较好的预后相关。手术团队的经验也是获得良好结局的重要因

素。

当SEGA侵犯邻近结构以及双侧和较大的肿瘤时，术后发病率和死亡

率增加。在对263例接受SEGA治疗的TSC患者进行的回顾中,81.1%

的病例获得了全切除，死亡率和永久性发病率分别为4.9%和6.1%。

81例（30.8%）患者需要脑脊液分流术。肿瘤再生率为11.5%,并且

多数肿瘤部分切除时可见再生。次全切除导致肿瘤再生的概率非常高，

对于不能全切除或肿瘤大小超过4cm的病例应首选药物治疗。在64

例切除SEGAs的最大系列中，＞4cm的肿瘤或双侧肿瘤的手术治疗

与非常高的并发症风险相关，分别为73%和67%。手术相关并发症（偏

瘫、脑积水、记忆缺陷和颅内出血）最常见于3岁以下的儿童（表1）。

Table1.MostcommonsideeffectsofsurgicalandmedicaltreatmentsofSEGA.

SideEffectsofSurgicalTreatmentSideEffectsofmTORInhibitorsTreatment

1.Stomatitis

1.Hemiparesis2.Pyrexia

2.Hydrocephalus3.Diarrhea

3.Memorydeficits4.Nasopharyngitis

4.Intracranialbleeding5.Upperrespiratorytractinfection

5.Meningitis6.Vomiting

6.Subduralhygroma7.Hypercholesterolemia

7.Basaledema8.Amenorrhoea

9.Pneumonitis

表1

微创手术技术可以提高特定患者的手术安全性。近年来，内镜下肿瘤

切除得到了更广泛的考虑，然而，它的主要局限性是肿瘤大小（＜3cm）

和肿瘤与基底神经节的广泛附着。内镜治疗的优势还包括在切除肿瘤

的基础上增加鼻中隔造口术。在微创外科技术中，锁孔概念方法同样

值得重点关注。通过小骨瓣开颅进入颅内深部病变，明显降低了手术

风险，提高了美容效果。

激光间质热疗（LITT）是最近被考虑的选择。它与内镜手术有相似的

局限性（肿瘤大小＜2cm,肿瘤广泛附着于基底），此外，存在急性

脑积水和基底节区水肿的风险，因此活动性脑积水是SEGAs的LITT

禁忌症。这种新的微创技术非常有前景，然而，到目前为止，在SEGA

中还没有关于LPTT的长期结果数据。考虑到伽玛刀立体定向放射外科

（GK-SRS）相关的抻瘤辐射可能促进恶性畸形，该疗法在SEGA治疗

中的应用非常有限。

SEGAs是TSC的最早表现，mTORi已在其中使用。目前，依维莫司

和西罗莫司这两种mTORi被广泛应用于SEGAs的治疗。几项前瞻性

试验证明两种药物均成功逆转了SEGA，但在一项对照、随机研究中仅

使用了依维莫司。在双盲EXIST-1研究中,依维莫司在治疗6个月后

使35%的患者的SEGAs体积显著缩小了至少50%。对这些患者的长

期随访显示,62%的患者在4年治疗后达到至少50%的肿瘤体积缩小。

依维莫司目前已被FDA和EMA批准用于不适合手术治疗的SEGAs

患者的药物治疗。

依维莫司和西罗莫司这两种mTOR抑制剂具有相同的降低mTOR通

路活性的主要机制。然而，由于其不同的临床特征，患者可能对一种

药物的耐受性优于另一种药物，依维莫司可能比雷帕霉素有更大的反

应和/或更少的副作用，反之亦然。

国际结节性硬化症共识会议广泛推荐mTOR抑制剂用于无症状和生长

中的SEGA患者，以及不适合手术或偏好药物治疗的轻、中度症状患

者。还有一些情况下使用mTOR抑制剂可能特别有用。mTOR抑制剂

术前应用于大的SEGAs或侵犯下丘脑或丘脑等深部脑结构的肿瘤的报

道越来越多。新辅助治疗可能使肿瘤缩小并全切除。此外，此类病例

的术中检查显示出血较少，肿瘤边界清晰。mTOR抑制剂也可用于显

微镜下残留肿瘤的治疗。这种治疗用于手术效果不佳的肿瘤或对其消

灭缺乏绝对确定性的病例的新辅助治疗。这种操作显著降低了患者再

次手术的风险和相关的不便。

另外，mTORi也被报道用于急性梗阻性脑积水，包括5例有颅内压增

高临床症状的患者。这种方法可以在不使用脑脊液分流的情况下使肿

瘤显著缩小和脑室扩张缩小。其他研究纳入了不适合手术的中度脑积

水患者。依维莫司治疗可改善心室扩张。

最后,mTORi用于预防SEGA次全切除术后肿瘤复发。Franz等人报

道，在长期药物治疗期间，4例患者中有3例出现持续性容量减少。

在制定SEGA治疗方案的过程中，还应考虑mTOR抑制剂对TSC其他

表现的影响。应用mTORi还可以降低难治性局灶性癫痫患者的发作频

率，使婴儿心脏横纹肌瘤消退，缩小肾脏血管平滑肌脂肪瘤和改善面

部血管纤维瘤。mTOR抑制剂治疗还可以改善自闭症行为。Yui等人

报道了4例接受mTOR抑制剂治疗的年轻TSC患者在社交、语言和非

语言交流方面的显著改善。同时观察到铜蓝蛋白和转铁蛋白的增加。

尽管有这些有益作用，但mTORi治疗也会导致一些不良事件。首先,

治疗应长期持续。前瞻性临床试验表明，停止治疗导致肿瘤的不完全

缓解和再生。即使25岁以后肿瘤的生长潜能似乎较弱，但也有一些在

25岁之后诊断为SEGA的报道。到目前为止，还没有25岁以上患者

成功停药且肿瘤无再生长的报道。

其次,高达96%的患者存在mTORi的副作用。最常见的不良事件通

常是轻度的，包括口疮性溃疡、口腔炎、发热、鼻咽炎、疲劳、中耳

炎和上呼吸道感染。胰岛素分泌减少和胰岛素抵抗的风险也增加。一

些患者可能会因mTOR抑制剂发生严重不良事件，包括肺炎、败血症

和闭经。

第三,要记住一些增加细胞色素P450活性的药物可能会干扰mTORi

的治疗。大麻二酚、利福平、一些抗生素和抗癫痫药物可能会改变依

维莫司和西罗莫司的治疗水平，这就是为什么需要许多实验室检查才

能启动和继续mTOR抑制剂治疗TSC患者。

随着治疗时间的延长，治疗第一年报告的不良事件变得不那么明显。

然而,mTORi的长期副作用尚不清楚。表2列出了药物和手术治疗

SEGA的利弊。所提出的诊断算法如图5所示。

Table2.IndicationsforsurgicalandmedicaltrratmpntofSEGA.

IndicationsforSurgeryIndicationsformTORInhibitors

4.Contraindicationsforsurgery(e.g.zveryhigh

1.AcutesymptomaticSEGAproteininCSEcontraindicationforgeneral

2.AsymptomaticSEGAwithanesthesia,existingrhythmabnormalities),

dilatationofventricles5.BilateralSEGAs

3.Residualtumorafterneoadjuvant6.Difficultieswithtotalresection(riskofregrowth)

treatmentwithmTORinhibitor7.Neoadjuvanttherapybeforesurgicalresection

8.Needfortreatmentofothermanifestations

ofTSC

表2

SubependymalGiantCeilAstrocyt