风湿病生物制剂应用专家共识（2026版）

风湿病生物制剂应用专家共识（2026版）前言风湿免疫性疾病是一组以关节、肌肉、骨骼及周围软组织受累为主要特征的自身免疫性疾病，包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、系统性红斑狼疮等。这类疾病致残率高、预后差，严重影响患者的生活质量与劳动能力。近年来，随着免疫学与分子生物学的飞速发展，生物制剂已成为风湿病治疗领域里程碑式的突破。与传统改善病情抗风湿药相比，生物制剂具有起效快、作用强、靶向性显著等优势，能够更有效地控制炎症、抑制骨质破坏并改善患者远期预后。为了进一步规范生物制剂在临床实践中的应用，提高我国风湿病的整体诊治水平，结合最新的循证医学证据、国际指南更新以及临床真实世界数据，特组织国内风湿病学领域专家，经过多次研讨与论证，制定本专家共识。本共识旨在为临床医生提供科学、客观、可操作的指导意见，涵盖生物制剂的适应症选择、用药前筛查、方案制定、安全性监测、特殊人群应用及停药转换策略等关键环节，以期实现风湿病治疗的精准化与个体化。一、总体治疗原则与目标生物制剂的应用应建立在明确诊断与全面评估的基础之上。在启动治疗前，需充分权衡患者的病情活动度、预后不良因素、合并症情况以及经济承受能力，遵循个体化治疗原则。（一）早期干预与达标治疗风湿病的治疗窗口期较短，早期诊断并早期干预是改善预后的关键。对于存在预后不良因素（如类风湿因子高滴度阳性、抗CCP抗体阳性、基线关节破坏明显、发病早期即有骨侵蚀等）的患者，建议在传统改善病情抗风湿药（如甲氨蝶呤）治疗不佳或疗效不达标时，应尽早考虑联合或换用生物制剂，以迅速控制病情活动，遏制不可逆的骨损伤。“达标治疗”是生物制剂应用的核心策略。临床应以病情缓解（DAS28<2.6，ASDAS<1.4等）或低疾病活动度作为治疗目标。在使用生物制剂治疗后的3-6个月内，应每4-8周随访一次，评估病情改善情况。若治疗3个月后病情改善不足20%或6个月后未达到低疾病活动度，应及时调整治疗方案，包括增加剂量、缩短给药间隔或更换不同作用机制的生物制剂。（二）个体化选药策略生物制剂种类繁多，作用机制各异，选药时需综合考虑疾病类型、受累部位、合并症及患者意愿。例如，对于伴有银屑皮疹或炎症性肠病的脊柱关节炎患者，优先选择肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）或白介素-17抑制剂（IL-17i），而应避免使用可能加重炎症性肠病的IL-17抑制剂；对于伴有高度间质性肺病风险的患者，需谨慎选择特定药物。个体化选药不仅关乎疗效，更直接影响用药安全。二、风湿病常用生物制剂及靶向药物分类随着新药研发的推进，目前临床可用的生物制剂及靶向合成药物主要分为以下几大类。临床医生需熟练掌握各类药物的作用机制，以便精准打击致病通路。（一）肿瘤坏死因子抑制剂TNFi是临床应用最早、经验最丰富的一类生物制剂，通过中和TNF-α或阻断其受体发挥抗炎作用。此类药物在类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎及银屑病治疗中均显示出卓越疗效。1.药物种类：包括依那西普（可溶性受体融合蛋白）、英夫利西单抗（鼠-人嵌合单抗）、阿达木单抗（全人源化单抗）、戈利木单抗、培塞利珠单抗等。2.临床地位：仍是多数中重度风湿性疾病的一线生物制剂选择，尤其适用于伴有皮肤表现或葡萄膜炎的患者。（二）白介素抑制剂针对特定白介素通路的抑制剂，为传统TNFi应答不佳或禁忌的患者提供了新的选择。1.IL-6抑制剂：如托珠单抗、萨瑞利珠单抗。主要通过阻断IL-6信号传导，抑制炎症及急性期反应物生成。对类风湿关节炎疗效显著，尤其适用于全身症状明显或CRP持续升高的患者。2.IL-17抑制剂：如司库奇尤单抗、依奇珠单抗。主要作用于Th17细胞通路，是强直性脊柱炎和银屑病关节炎的一线治疗药物，对银屑病皮损清除效果极佳。3.IL-12/23抑制剂：如乌司奴单抗。主要用于银屑病关节炎及银屑病，对中轴型病变也有一定疗效。4.IL-1抑制剂：如阿那白滞素、卡那津单抗。主要用于成人斯蒂尔病（AOSD）及自身炎症性疾病。（三）B细胞靶向药物通过耗竭B细胞，减少自身抗体产生及抗原呈递。1.代表药物：利妥昔单抗（抗CD20单抗）。2.临床应用：主要用于类风湿关节炎（尤其是TNFi无效者）、肉芽肿性多血管炎（GPA）、显微镜下多血管炎（MPA）等。在系统性红斑狼疮中也显示出一定潜力。（四）T细胞共刺激调节剂通过调节T细胞活化所需的第二信号，抑制T细胞介导的免疫反应。1.代表药物：阿巴西普。2.临床应用：用于类风湿关节炎、幼年特发性关节炎等。其特点是起效相对较缓，但长期安全性数据良好，对合并肺间质病变的患者可能具有一定优势。（五）靶向合成DMARDs（JAK抑制剂）虽然严格意义上属于小分子药物，但在临床实践中常与生物制剂并列讨论。通过阻断细胞内JAK-STAT信号通路，抑制多种细胞因子的信号转导。1.药物种类：托法替布、巴瑞替尼、乌帕替布、艾伯卫等。2.临床应用：覆盖类风湿关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、特应性皮炎及系统性红斑狼疮等。口服给药便利，但需关注血栓及带状疱疹风险。各类生物制剂及靶向药物的主要特点对比见下表：药物分类代表药物给药途径起效时间核心优势主要关注风险TNF抑制剂依那西普、阿达木单抗、英夫利西单抗皮下/静脉2-4周经验丰富，适应症广，控制葡萄膜炎好结核复发风险，潜伏感染激活，注射反应IL-6抑制剂托珠单抗皮下/静脉2-4周降CRP快，改善全身症状，对MTX不耐受者可单用肠道穿孔风险，血脂升高，感染风险IL-17抑制剂司库奇尤单抗皮下2-4周皮肤疗效强，骨抑制效果佳，对AS疗效突出可能加重炎症性肠病，念珠菌感染B细胞耗竭剂利妥昔单抗静脉较慢(4-8周)对难治性RA有效，血管炎首选输注反应，低丙种球蛋白血症T细胞调节剂阿巴西普皮下/静脉较慢(4-12周)长期安全性好，潜在肺保护作用未见特殊严重风险，疗效相对温和JAK抑制剂托法替布、乌帕替布口服1-2周使用便利（口服），多靶点起效快血栓风险，带状疱疹，血脂异常三、主要风湿性疾病的生物制剂应用策略（一）类风湿关节炎（RA）对于活动性RA患者，建议首选甲氨蝶呤（MTX）作为基础治疗。当MTX单药或联合其他传统合成DMARDs治疗3个月疗效不佳，或存在预后不良因素时，应启动生物制剂治疗。1.一线选择：TNFi与IL-6i均推荐作为RA的一线生物制剂。若患者伴有感染高风险（如结核潜伏感染），IL-6i可能是相对安全的选择；若患者伴有间质性肺病，部分证据提示托珠单抗或阿巴西普可能具有潜在获益，而TNFi需谨慎使用。2.难治性RA（D2T-RA）：对于一种TNFi治疗失败的患者，可换用另一种TNFi或换用非TNFi类生物制剂（如IL-6i、利妥昔单抗、阿巴西普）。研究显示，换用作用机制不同的药物（如从TNFi换为IL-6i）往往比同类药物之间的转换获得更好的疗效。3.联合用药：生物制剂通常建议与MTX联合使用，以降低抗药抗体（ADA）产生，提高疗效并延长药物维持时间。对于MTX不耐受的患者，生物制剂可联合来氟米特或柳氮磺吡啶，亦可考虑生物制剂单药治疗。（二）强直性脊柱炎与中轴型脊柱关节炎对于非甾体抗炎药治疗无效的活跃期中轴型脊柱关节炎患者，生物制剂是核心治疗手段。1.首选方案：TNFi和IL-17i均为一线推荐。对于单纯中轴型病变，两者疗效相当；对于伴有外周关节炎、葡萄膜炎的患者，TNFi（尤其是单抗类）证据更为充分；对于以银屑病皮损为主要表现的患者，IL-17i可能更具优势。2.合并IBD的管理：约10%的AS患者合并炎症性肠病（IBD）。对于此类患者，推荐优先选择TNFi（如英夫利西单抗、阿达木单抗），因其对IBD有治疗作用。应避免使用IL-17i，因有证据显示其可能加重IBD病情。3.疗效评估：建议治疗12周后进行评估，主要依据ASDAS评分和BASDAI评分。若无效，建议转换不同机制的生物制剂。（三）银屑病关节炎PsA治疗目标不仅是缓解关节症状，还需彻底清除皮损。1.多部位受累策略：若患者以外周关节炎为主，TNFi、IL-17i及IL-12/23i均为可选；若患者伴有严重的脓疱型或红皮病型银屑病，IL-17i及IL-12/23i因皮损清除率更高而作为优选。2.附着点炎与指（趾）炎：IL-17i和TNFi在改善附着点炎和指趾炎方面表现优异。3.JAK抑制剂的应用：对于传统治疗或生物制剂应答不佳的PsA患者，JAK抑制剂提供了有效的口服治疗方案。（四）系统性红斑狼疮（SLE）LE治疗长期以来依赖激素和免疫抑制剂，生物制剂的应用开启了靶向治疗新时代。1.贝利尤单抗：针对B淋巴细胞刺激因子（BLyS）的单抗。推荐用于正在接受标准治疗（激素+免疫抑制剂）但病情仍活动的自身抗体阳性的SLE患者。对降低蛋白尿、改善关节症状及防止复发有显著作用。2.泰它西普：新型TACI-Fc融合蛋白，同时靶向BLyS和APRIL。临床研究显示其在降低SLEDAI评分、补体恢复及激素减量方面疗效确切。3.阿尼福单抗：I型干扰素受体拮抗剂。适用于高干扰素基因表达谱的SLE患者，对严重皮肤受累（如盘状红斑、急性狼疮疹）疗效显著。（五）其他风湿性疾病1.痛风性关节炎：对于难治性、慢性痛风石性痛风，传统降尿酸药无法耐受或疗效不佳时，可考虑使用IL-1抑制剂（如阿那白滞素、卡那津单抗）或重组尿酸氧化酶（普瑞凯希），但需严格掌握适应症。2.IgG4相关性疾病：利妥昔单抗在IgG4-RD的治疗中显示出卓越的诱导缓解效果，常用于复发难治或重要脏器受累病例。3.成人斯蒂尔病（AOSD）：IL-1抑制剂、IL-6抑制剂及TNFi对难治性AOSD均有疗效，其中IL-1抑制剂和IL-6抑制剂在控制全身症状（如高热、皮疹）方面更为迅速有效。四、生物制剂应用的安全性管理生物制剂通过抑制免疫系统发挥作用，必然伴随感染及潜在的肿瘤风险。严格的安全性监测是保障治疗顺利进行的基石。（一）感染风险筛查与预防在启动生物制剂治疗前，必须对所有患者进行严格的感染筛查。1.结核分枝杆菌筛查：所有患者需行胸部CT或X线检查，并行结核菌素皮肤试验（PPD）或T-SPOT.TB检测。潜伏结核感染（LTBI）处理：对于确诊LTBI但无活动性结核证据的患者，必须在生物制剂治疗前至少2-4周启动预防性抗结核治疗（通常使用异烟肼+利福平，疗程3-6个月，具体方案需参考结核病指南）。生物制剂可在抗结核治疗启动2-4周后开始使用。活动性结核：严禁使用生物制剂，需转诊至专科进行规范抗结核治疗，治愈后方可考虑使用。2.病毒性肝炎筛查：常规筛查乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝表面抗体及乙肝核心抗体；筛查丙肝抗体。乙肝管理：HBsAg阳性患者，无论DNA载量如何，均推荐在治疗前预防性使用核苷（酸）类似物（如恩替卡韦、替诺福韦）抗病毒治疗，并持续监测肝功能及病毒载量，停药后应继续抗病毒治疗至少6-12个月。HBsAg阴性、HBcAb阳性患者，若存在高危因素（如使用大剂量激素或化疗药），也建议预防性抗病毒治疗。丙肝管理：HCV-RNA阳性者，建议先进行抗HCV治疗，治愈后再使用生物制剂；若病情急需，可在联合抗病毒治疗下使用生物制剂。3.其他感染：询问有无反复发作的严重感染史、真菌感染史。对于有慢性复发性感染史的患者，生物制剂应慎用。（二）注射部位反应与输注反应1.皮下注射部位反应：常见于依那西普、阿达木单抗等。表现为局部红肿、瘙痒、疼痛，通常为轻中度，无需特殊处理，可自行缓解。若反应严重或持续，可考虑更换药物或局部使用糖皮质激素。2.静脉输注反应：常见于英夫利西单抗、利妥昔单抗等。表现为发热、寒战、皮疹、胸闷等。预防：输注前可给予抗组胺药或糖皮质激素预防。处理：一旦发生，应立即减慢滴速或暂停输注，给予对症处理。严重过敏反应者应永久停药。（三）肿瘤风险监测生物制剂理论上可能增加淋巴瘤等肿瘤风险，但现有大数据表明，RA或SLE疾病本身的免疫紊乱是肿瘤高风险的主因，生物制剂并未显著增加总肿瘤风险，甚至可能通过控制炎症降低风险。1.监测策略：对于有既往恶性肿瘤病史的患者，需谨慎评估，通常建议在肿瘤治愈至少5年后再考虑使用。用药期间应常规进行肿瘤筛查（如肺部CT、消化道内镜、妇科检查等），警惕淋巴增殖性疾病的发生。（四）脱髓鞘疾病与心衰1.脱髓鞘疾病：TNFi可能诱发或加重脱鞘性疾病（如多发性硬化）。对于有此类病史或家族史的患者，禁用TNFi。2.心力衰竭：TNFi可能加重纽约心功能分级（NYHA）III级或IV级的充血性心力衰竭。此类患者应避免使用TNFi，IL-6i或JAK抑制剂可能是替代选择，但需密切监测。五、特殊人群的生物制剂应用（一）妊娠与哺乳期患者妊娠期风湿病患者的用药需兼顾母体病情控制与胎儿安全。1.妊娠期用药：TNFi：大多数TNFi（如培塞利珠单抗、阿达木单抗、依那西普）在妊娠期使用是相对安全的。基于大量数据，TNFi通常在妊娠早中期可继续使用。由于IgG型抗体可通过胎盘，建议在妊娠晚期（如孕期的最后3个月）停用TNFi，以降低新生儿出生后的感染风险。培塞利珠单抗因不含Fc段，胎盘转运极少，可在妊娠全程使用。其他生物制剂：利妥昔单抗、托珠单抗、阿巴西普、JAK抑制剂在妊娠期的安全性数据相对有限，通常建议在孕前停药或换用更安全的药物（如TNFi或羟氯喹）。2.哺乳期用药：TNFi、IL-6i等生物制剂分子量大，进入乳汁量极少，通常认为哺乳期使用是安全的。JAK抑制剂因分子量小，不建议哺乳期使用。3.备孕建议：计划妊娠前，应评估病情，确保病情稳定。建议停用JAK抑制剂和来氟米特等药物，过渡到妊娠期相对安全的药物。（二）老年患者及合并症管理老年风湿病患者常伴随心血管疾病、肾功能减退、骨质疏松等多种合并症。1.感染风险：老年人免疫功能低下，使用生物制剂后感染风险显著增加。应更加严格地进行感染筛查，用药期间密切监测。2.心血管风险：RA本身是心血管疾病的独立危险因素。有效控制炎症可降低心血管风险。JAK抑制剂在合并高危心血管风险因素（如吸烟、高龄、血脂异常）的老年患者中，需警惕血栓事件（MACE）风险。3.药物选择：对于合并慢性心力衰竭的老年患者，避免使用TNFi；对于合并肾功能不全者，需根据药物代谢动力学调整剂量（部分药物无需调整，但需查阅说明书）。（三）围手术期管理生物制剂是否增加术后感染风险及何时停药是临床常见问题。1.择期手术：TNFi：建议在术前停用2-4个半衰期（通常为术前2-4周），待伤口愈合、拆线且无感染迹象后（通常术后14天以上）可重启治疗。IL-6i（托珠单抗）：因对CRP的影响，可能导致术后感染指标（CRP）假性正常化，需谨慎评估。建议术前停药4周。利妥昔单抗：由于B细胞恢复缓慢，若距离末次用药超过6个月，通常无需因手术额外停药；若在6个月内，可视手术风险大小决定是否停药。JAK抑制剂：建议术前停药3-7天。2.急诊手术：无需因手术延迟手术，术后需密切监测感染。六、生物类似药与转换治疗随着原研生物制剂专利到期，生物类似药逐渐上市，为患者提供了更多经济选择。（一）生物类似药的定义与要求生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研参照药具有相似性的生物制品。其并非“仿制药”，生产工艺更为复杂。所有生物类似药上市前均需经过严格的“头对头”比对研究，证明与参照药无临床差异。（二）转换治疗1.医学转换：指患者因原研药疗效不佳、不耐受或安全性问题，由医生决定换用另一种生物制剂（包括换用生物类似药）。这是临床常规操作，需按新药标准进行评估和监测。2.自动转换：指非医学原因（如医保政策、药房库存）由行政手段强制替换。目前专家共识对此持审慎态度，不建议在缺乏医生监管和患者知情同意的情况下进行频繁的自动转换，以免因免疫原性变化影响疗效。（三）药物互换性若患者已在某种生物类似药治疗中，原则上不建议在不同厂家的生物类似药之间频繁切换，以免增加抗药抗体产生的风险，导致疗效丧失或过敏反应。七、疫苗接种建议风湿病患者本身因免疫功能紊乱及使用免疫抑制剂，是感染的高危人群，接种疫苗是预防感染的重要手段。（一）灭活疫苗生物制剂治疗期间，可以安全接种灭活疫苗（如流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、HPV疫苗、新冠疫苗等）。然而，由于生物制剂会抑制免疫应答，可能导致疫苗保护效力下降。建议在病情稳定期接种，并在接种后监测抗体滴度。若条件允许，在启动生物制剂前接种灭活疫苗可能效果更佳。（二）减毒活疫苗减毒活疫苗（如带状疱疹疫苗、黄热病疫苗、麻疹-腮腺炎-风疹疫苗、口服脊髓灰质炎疫苗）含有活的减毒病原体，在免疫功能低下患者中可能导致播散性感染。禁忌：正在接受大剂量激素、生物制剂或JAK抑制剂治疗期间，严禁接种减毒活疫苗。时机：建议在停用生物制剂至少3-6个月（视具体