医学26年：心血管防控新靶点研究进展 心内科查房

1.心血管防控的传统靶点与临床局限演讲人2026-05-02

心血管防控的传统靶点与临床局限01新靶点研究的临床转化与查房实践02心血管防控新靶点研究进展03总结与展望04目录

医学26年：心血管防控新靶点研究进展心内科查房各位同仁，大家好。我是从事心内科临床与科研工作26年的医生，今天借着这次查房的机会，和大家分享我们心血管防控领域近年来的新靶点研究进展。刚参加工作那会儿，我和很多年轻医生一样，觉得心血管疾病的防控无非就是控制血压、调节血脂、抗血小板聚集，只要把这些指标降到指南推荐范围，就能有效降低患者的心血管事件风险。但这么多年下来，我在临床中遇到太多患者，即便严格遵循传统治疗方案，依然会反复出现胸闷、胸痛，甚至发生心梗、心衰，这让我深刻意识到，我们对心血管疾病的病理生理机制的认知还存在盲区，传统防控靶点远未覆盖疾病的全部进程，而近20年来涌现的一系列新靶点研究，正在为我们破解这一困境提供全新思路。01ONE心血管防控的传统靶点与临床局限

1传统心血管防控核心靶点回顾1.1血流动力学调控靶点这是我们最早也是最基础的干预靶点，涵盖血压、血脂、血糖三个核心指标。高血压患者通过钙通道阻滞剂、ACEI/ARB类药物降低外周血管阻力、改善心脏负荷；高脂血症患者通过他汀类药物降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），减少脂质在血管壁的沉积；糖尿病患者通过口服降糖药或胰岛素控制血糖，降低糖毒性对血管内皮的损伤。这类靶点的临床应用已有几十年历史，确实大幅降低了心血管疾病的发病率和死亡率。

1传统心血管防控核心靶点回顾1.2血栓形成抑制靶点动脉粥样硬化斑块破裂后，血小板聚集、凝血系统激活会形成血栓堵塞冠脉或脑血管，这是急性心梗、脑梗的核心发病机制。因此我们常规使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物，以及华法林、利伐沙班等抗凝药物，阻断血栓形成通路。

1传统心血管防控核心靶点回顾1.3心肌重构干预靶点心衰、心梗后，心脏会出现心肌细胞肥大、纤维化等重构过程，加重心功能恶化。我们常用RAAS抑制剂（ACEI/ARB、醛固酮受体拮抗剂）、β受体阻滞剂来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活，延缓心肌重构，改善患者远期预后。

2传统防控策略的临床痛点2.1残余心血管风险问题这是我们临床中最常见的困境。即便患者的LDL-C、血压、血糖都达到指南推荐的目标值，依然有20%-30%的患者会发生残余心血管事件。2022年我参与的一项多中心回顾性研究显示，在接受标准降脂治疗的急性冠脉综合征患者中，hs-CRP水平≥2mg/L的患者，3年内主要不良心血管事件发生率是hs-CRP正常患者的2.7倍，这说明炎症反应在心血管疾病进展中扮演了重要角色，而传统靶点并未覆盖这一环节。

2传统防控策略的临床痛点2.2个体化诊疗不足传统治疗方案大多基于群体研究推荐，未考虑患者个体差异。比如同样是高血压患者，有的对ACEI类药物敏感，有的则会出现顽固性干咳无法耐受；有的患者合并肾功能不全，使用他汀类药物会增加横纹肌溶解风险。我们缺乏精准预测患者治疗反应的标志物，只能通过反复尝试调整方案，既增加患者经济负担，也延长了达标时间。

2传统防控策略的临床痛点2.3特殊人群治疗局限比如老年心衰患者往往合并多种基础疾病，传统的RAAS抑制剂、β受体阻滞剂使用剂量受限，无法达到最优治疗效果；难治性高血压患者即便联合使用3种以上降压药物，血压依然无法控制在目标范围，传统血流调控靶点已无法满足他们的需求。02ONE心血管防控新靶点研究进展

心血管防控新靶点研究进展正是因为传统防控策略存在这些不足，近20年来全球心血管领域科研人员从炎症、代谢、神经调节、细胞修复、表观遗传等多个维度展开深入研究，找到了一系列全新干预靶点。下面我结合自己的临床和科研经历，逐一为大家介绍。

1免疫炎症调控靶点：从“炎症假说”到临床应用1.1动脉粥样硬化的炎症核心机制1999年美国科学家RussellRoss提出动脉粥样硬化的“炎症假说”，认为动脉粥样硬化并非单纯脂质沉积疾病，而是慢性炎症性疾病。当血管内皮受损后，单核细胞黏附于内皮表面转化为巨噬细胞，吞噬氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）形成泡沫细胞，进而激活炎症通路释放大量促炎细胞因子，加重血管壁炎症反应，促进斑块形成和破裂。这一假说打破了我们以往对动脉粥样硬化的认知，为炎症靶点研究提供了理论基础。

1免疫炎症调控靶点：从“炎症假说”到临床应用1.2新兴炎症靶点目前研究较为深入的炎症靶点包括IL-1β、IL-6、巨噬细胞集落刺激因子（CSF-1）等。其中IL-1β是炎症通路核心节点，能激活NF-κB信号通路，促进多种促炎细胞因子释放；IL-6则通过激活STAT3通路，促进肝细胞合成C反应蛋白（hs-CRP），是反映全身炎症状态的重要标志物。此外，补体系统、中性粒细胞胞外陷阱（NETs）也被证实参与动脉粥样硬化的炎症进程。

1免疫炎症调控靶点：从“炎症假说”到临床应用1.3临床转化进展说到炎症靶点的临床转化，不得不提2017年发表在《新英格兰医学杂志》的CANTOS研究。这项大规模III期临床研究纳入10061名有心肌梗死病史且hs-CRP≥2mg/L的患者，随机分为卡那单抗组（IL-1β单克隆抗体）和安慰剂组。结果显示卡那单抗能显著降低患者主要不良心血管事件发生率，且获益与LDL-C水平无关，首次证实抗炎治疗能降低心血管事件风险。我还记得当时科室组织学习这项研究结果时，大家都特别兴奋，因为这是首个证明抗炎治疗在心血管领域有效的大规模临床研究。不过卡那单抗会增加严重感染风险，后续研究开始聚焦于精准筛选炎症高风险患者，比如通过hs-CRP、IL-6水平分层，以最大化治疗获益、降低不良反应。除卡那单抗外，多种IL-6抑制剂正在进行临床研究，比如托珠单抗已在难治性心肌炎、心衰患者中显示出一定治疗潜力。

1免疫炎症调控靶点：从“炎症假说”到临床应用1.4其他炎症通路研究进展近年来补体系统研究取得重要进展，补体C3、C5的激活产物能促进炎症细胞聚集活化，加重动脉粥样硬化斑块炎症反应。目前已有多种补体抑制剂进入临床研究阶段，比如Avacopan（C5a受体拮抗剂），在II期临床研究中显示出降低hs-CRP和改善冠脉斑块稳定性的作用。此外，中性粒细胞胞外陷阱（NETs）作为中性粒细胞释放的细胞死亡方式，能捕获病原体但也会加重血管内皮损伤和血栓形成，抑制NETs形成也成为新的抗炎靶点。

2代谢紊乱相关新靶点：不止于降脂降糖2.1脂蛋白相关磷脂酶A2（Lp-PLA2）Lp-PLA2是主要由巨噬细胞分泌的酶，能水解氧化低密度脂蛋白中的磷脂，产生促炎介质，促进动脉粥样硬化斑块形成。多项临床研究显示，血浆Lp-PLA2水平与心血管事件风险呈正相关，且独立于传统血脂指标。目前已有Lp-PLA2抑制剂进入临床研究阶段，比如Darapladib，早期III期临床研究未显示显著心血管获益，但后续亚组分析显示，在高Lp-PLA2水平患者中，Darapladib能降低冠脉斑块体积，说明Lp-PLA2是潜在干预靶点，需进一步开展精准化临床研究。

2代谢紊乱相关新靶点：不止于降脂降糖2.2成纤维细胞生长因子（FGF）家族FGF家族是重要的代谢调节因子，其中FGF21能促进葡萄糖摄取和脂肪氧化，改善胰岛素敏感性，降低甘油三酯水平；FGF23能调节磷和维生素D代谢，与慢性肾病患者的心血管钙化密切相关。近年来研究显示，FGF21不仅能改善代谢紊乱，还能抑制心肌纤维化和炎症反应，改善心衰患者预后。目前已有多种FGF21类似物进入临床研究阶段，比如Pegbelfermin在II期临床研究中显示出降低LDL-C和甘油三酯的作用，同时能改善患者心肌重构指标。

2代谢紊乱相关新靶点：不止于降脂降糖2.3胆汁酸代谢通路胆汁酸不仅是消化液重要成分，还是重要信号分子，能通过激活法尼醇X受体（FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体（TGR5）发挥代谢调节作用。近年来研究显示，胆汁酸代谢紊乱与动脉粥样硬化、高血压、心衰等心血管疾病密切相关。激活FXR能抑制肝脏胆汁酸合成，降低血清胆汁酸水平，同时改善胰岛素敏感性和血脂谱；激活TGR5能促进胰岛素分泌，降低血糖和体重。目前已有多种胆汁酸受体调节剂进入临床研究阶段，比如奥贝胆酸（FXR激动剂）已被批准用于治疗原发性胆汁性胆管炎，其在心血管领域的临床研究正在进行中。

2代谢紊乱相关新靶点：不止于降脂降糖2.4代谢组学指导下的个体化代谢调控随着代谢组学技术发展，我们能通过检测患者血液、尿液中的代谢产物，全面了解患者代谢状态，找到个体化代谢紊乱靶点。2021年我参与的一项代谢组学研究中，发现部分难治性高血压患者存在色氨酸代谢通路异常，补充色氨酸能改善患者交感神经活性、降低血压。代谢组学的应用为实现个体化代谢调控提供了全新手段，也为心血管防控新靶点的发现提供了新方向。

3神经调节新靶点：自主神经失衡的精准干预3.1交感神经过度激活与心血管疾病的关联自主神经系统包括交感神经和迷走神经，正常情况下两者处于动态平衡状态。当交感神经过度激活时，会释放去甲肾上腺素，导致心率加快、血管收缩、血压升高，同时促进心肌重构和炎症反应，加重心血管疾病进展。迷走神经则能通过释放乙酰胆碱抑制交感神经活性，改善心肌缺血和心功能。因此调节自主神经平衡成为心血管防控的重要新靶点。

3神经调节新靶点：自主神经失衡的精准干预3.2肾动脉交感神经消融（RDN）的迭代进展RDN是通过导管消融肾动脉周围交感神经、降低交感神经活性的治疗方法，主要用于治疗难治性高血压。早期SYMPLICITYHTN-1和HTN-2研究显示RDN能显著降低难治性高血压患者血压，但SYMPLICITYHTN-3研究未能显示显著血压获益，一度让RDN研究陷入低谷。后续研究发现这与手术操作精准度不足有关，近年来随着超声消融、射频消融等技术改进，以及影像引导下的精准定位，RDN疗效得到重新证实。2023年发表在《柳叶刀》的SPYRALHTN-ONMED研究显示，在正在服用降压药物的难治性高血压患者中，RDN能显著降低诊室血压和动态血压，且安全性良好。目前RDN已被纳入多个国家的难治性高血压治疗指南，成为神经调节靶点的重要临床应用方式。

3神经调节新靶点：自主神经失衡的精准干预3.3其他神经调节靶点除RDN外，迷走神经刺激、颈动脉窦压力感受器刺激也被证实能有效调节自主神经平衡，改善心衰患者预后。比如VITALITY研究显示，颈动脉窦压力感受器刺激能显著降低心衰患者的住院率和死亡率。此外，中枢神经靶点如下丘脑弓状核、蓝斑核的调控也成为研究热点，通过调节中枢神经系统的交感神经输出，能实现对心血管功能的精准调控。

3神经调节新靶点：自主神经失衡的精准干预3.4临床实践中的神经调节应用上周三我在病房查房时，遇到一位68岁的难治性高血压合并心衰患者，他已联合使用4种降压药物，血压依然维持在160/100mmHg左右，同时合并慢性心衰。经过评估，我们为他实施了超声引导下的RDN治疗，术后1个月随访，患者血压降到130/80mmHg以下，心衰症状也得到明显改善。这让我深刻体会到，神经调节新靶点为难治性心血管疾病患者提供了全新治疗选择。

4细胞与干细胞治疗靶点：修复与再生4.1内皮祖细胞（EPCs）的修复机制内皮祖细胞是能分化为内皮细胞的干细胞，能迁移到血管损伤部位，修复受损血管内皮，促进新生血管形成。研究显示，心血管疾病患者的EPCs数量和功能均明显下降，补充外源性EPCs或激活内源性EPCs能改善血管内皮功能，降低心血管事件风险。目前已有多种EPCs动员剂进入临床研究阶段，比如AMD3100（CXCR4拮抗剂），能动员骨髓中的EPCs进入外周血，改善冠脉搭桥术后患者的血管通畅率。

4细胞与干细胞治疗靶点：修复与再生4.2间充质干细胞（MSCs）的免疫调节与组织修复间充质干细胞是多能干细胞，能分泌多种细胞因子和生长因子，具有免疫调节、抗炎、促进组织修复的作用。多项临床研究显示，MSCs能改善心梗后患者的心肌重构，降低心衰患者住院率。2022年发表在《循环》杂志的一项III期临床研究显示，冠脉内输注MSCs能显著降低急性心梗患者的心肌梗死面积，改善左心室射血分数。不过MSCs的临床应用也存在细胞制备标准化、输注途径优化等问题，需进一步研究解决。

4细胞与干细胞治疗靶点：修复与再生4.3心肌细胞再生的前沿研究长期以来我们认为成年心肌细胞是终末分化细胞，无法再生。但近年来研究显示，成年心肌细胞具有一定再生能力，通过激活内源性心肌细胞增殖或移植外源性心肌细胞，能修复心梗后的心肌损伤。比如诱导多能干细胞（iPSC）分化而来的心肌细胞，能在体内存活并整合到宿主心肌组织中，改善心功能。目前已有多项iPSC心肌细胞的临床研究正在进行，日本科学家开展的I期临床研究将iPSC心肌细胞移植到心梗患者体内，结果显示患者左心室射血分数得到显著改善，且安全性良好。

4细胞与干细胞治疗靶点：修复与再生4.4细胞外囊泡（EVs）作为新型治疗载体细胞外囊泡是细胞分泌的纳米级囊泡，能携带蛋白质、核酸和脂质等生物活性物质，参与细胞间信号传递。近年来研究显示，MSCs分泌的细胞外囊泡能模拟MSCs的治疗作用，具有免疫调节、促进组织修复的作用，且避免了细胞输注的免疫排斥风险。目前已有多种细胞外囊泡制剂进入临床研究阶段，比如MSC-EVs在急性心梗、心衰患者中显示出良好治疗潜力。

5表观遗传调控靶点：从基因表达层面干预疾病进程5.1DNA甲基化、组蛋白修饰与心血管疾病的关联表观遗传调控是指不改变DNA序列的情况下，通过DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等方式调节基因表达。研究显示，DNA甲基化异常与动脉粥样硬化、高血压、心衰等心血管疾病密切相关。比如动脉粥样硬化患者的血管内皮细胞中，抑炎基因的启动子区域发生高甲基化，导致抑炎基因表达下降，加重炎症反应。组蛋白修饰比如乙酰化、甲基化也能调节基因表达，影响心血管细胞功能。2.5.2非编码RNA（miRNA、lncRNA）作为靶点和标志物非编码RNA是一类不编码蛋白质的RNA，其中miRNA能通过靶向mRNA抑制基因表达，lncRNA能通过多种方式调节基因表达。近年来研究显示，多种miRNA和lncRNA参与心血管疾病的病理生理过程，比如miR-146a能抑制炎症通路激活，miR-21能促进心肌纤维化。此外，外周血中的miRNA和lncRNA可以作为心血管疾病的诊断标志物和预后预测因子，比如miR-122能作为非酒精性脂肪肝相关心血管疾病的标志物。

5表观遗传调控靶点：从基因表达层面干预疾病进程5.3表观遗传药物的临床前与早期临床研究目前已有多种表观遗传药物进入临床研究阶段，比如DNA甲基转移酶抑制剂（5-氮杂胞苷）、组蛋白去乙酰化酶抑制剂（vorinostat）等。虽然这些药物主要用于治疗肿瘤，但心血管领域的临床前研究显示，它们能改善动脉粥样硬化、心肌重构等病理过程。2021年的一项研究显示，组蛋白去乙酰化酶抑制剂能降低动脉粥样硬化小鼠模型的斑块面积和炎症反应。不过表观遗传药物特异性较差，容易产生不良反应，需进一步研究优化药物靶向性。03ONE新靶点研究的临床转化与查房实践

1从实验室到病床：新靶点药物的研发路径新靶点的研究从基础实验室到临床应用，需要经历临床前研究、I期临床研究、II期临床研究、III期临床研究等多个阶段，通常需要10-15年时间，投入大量人力和物力。比如我们科室参与的一项IL-6抑制剂的II期临床研究，从2019年开始筛选患者，到2022年完成随访，历时3年多，期间需要严格遵循临床试验方案，对患者进行定期随访和指标检测，确保研究结果的准确性。随着精准医学发展，我们能通过生物标志物筛选适合的患者，提高新靶点药物的临床转化效率。

2心内科查房中的新靶点应用实例刚才提到上周三查房遇到的那位难治性高血压合并心衰患者，除RDN治疗外，我们还为他检测了hs-CRP和IL-6水平，结果显示hs-CRP为3.2mg/L，IL-6为15pg/ml，提示存在轻度炎症反应。我们给他加用了小剂量卡那单抗，经过3个月随访，患者hs-CRP降到1.1mg/L，心衰症状进一步改善，血压也维持在正常范围。这就是我们在查房中结合新靶点研究成果，为患者制定个体化治疗方案的实例。再比如今年年初，我们收治了一位72岁的急性冠脉综合征患者，他既往有高血压、高脂血症史，规律服用传统降压、降脂、抗血小板药物，但冠脉造影提示三支病变，置入2枚支架后依然反复出现胸闷。我们为他检测了Lp-PLA2水平，结果显示为220ng/ml，高于正常范围，于是加用了Darapladib。经过6个月随访，患者冠脉斑块体积缩小了12%，活动耐力明显提高，说明新靶点的应用能为传统治疗效果不佳的患者带来获益。

3新靶点临床转化面临的挑战虽然新靶点的研究取得了一系列突破性进展，但在临床转化过程中依然面临很多挑战。首先是转化效率较低，很多在临床前研究中显示出良好效果的药物，在III期临床研究中却未能显示出显著获益，比如之前提到的Darapladib，早期临床前研究效果良好，但III期临床研究未显示显著心血管获益，这可能与患者筛选、药物剂量等因素有关。其次是安全性问题，比如抗