骨髓增殖性肿瘤诊疗中国指南（2026 版）

骨髓增殖性肿瘤诊疗中国指南（2026版）骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组起源于造血干细胞的克隆性肿瘤性疾病，其特征是骨髓中一系或多系血细胞（如红细胞、血小板和粒细胞）过度增生，同时伴有成熟细胞形态异常、脾脏肿大以及血栓形成或出血倾向。根据世界卫生组织（WHO）造血与淋巴组织肿瘤分类标准，经典的BCR::ABL1阴性MPN主要包括真性红细胞增多症（PV）、原发性血小板增多症（ET）和原发性骨髓纤维化（PMF）。随着分子生物学技术的进步，特别是JAK2、CALR、MPL等驱动基因突变的发现，MPN的诊断分型与治疗策略发生了革命性变化。本指南旨在基于最新的循证医学证据，结合中国临床实践特点，为血液科医师提供规范化、个体化的诊疗建议。一、诊断与分类MPN的诊断需结合临床表现、实验室检查（外周血细胞计数、骨髓形态学）、组织病理学（骨髓活检）以及分子遗传学检测结果综合判断。对于2026版的诊疗标准，我们更加注重驱动基因突变在诊断中的核心地位，并强调排除反应性增生及继发性因素。1.1真性红细胞增多症（PV）的诊断标准PV的诊断主要依赖于血红蛋白水平的显著增高以及JAK2突变的存在。诊断需满足两条主要标准，或一条主要标准加两条次要标准。主要标准：1.血红蛋白：男性>165g/L，女性>160g/L；或者红细胞容积（Hct）男性>49%，女性>48%（需在未脱水或血容量正常状态下测定）。2.骨髓活检显示与年龄不相称的红系、粒系和巨核细胞增生，且伴有显著的红系和粒系成熟细胞增生及丰富的巨核细胞；或者存在JAK2V617F突变或JAK2外显子12突变。次要标准：1.血清促红细胞生成素（EPO）水平低于正常参考值。2.骨髓活检显示三系增生（红系、粒系、巨核系）且伴有显著的巨核细胞增生（多形性，胞体大，核叶多）。3.存在内源性红细胞集落（EEC）形成（在具备分子检测条件下，此项非必须）。在临床实践中，对于Hb持续升高的患者，首要任务是测定血清EPO水平。若EPO水平降低，加上JAK2V617F阳性，即可确诊PV，无需进行骨髓活检。仅在EPO水平正常或升高、JAK2突变阴性，或临床怀疑有合并症时，才必须进行骨髓形态学及组织病理学检查。1.2原发性血小板增多症（ET）的诊断标准ET的诊断需排除其他MPN（如PV、PMF）以及反应性血小板增多。诊断需满足所有4条主要标准，或前3条主要标准加次要标准。主要标准：1.血小板计数持续≥450×10^9/L。2.骨髓活检显示巨核细胞增生为主，伴有显著增大的成熟巨核细胞，核分叶过多（鹿角状核）；且红系和粒系增生无显著异常。3.符合WHO标准诊断的PV、PMF、BCR::ABL1+慢性粒细胞白血病（CML）、骨髓增生异常综合征（MDS）或其他髓系肿瘤。4.存在JAK2V617F、CALR或MPL驱动基因突变。次要标准：存在其他克隆性标志物或反应性血小板增生的证据缺失（如无铁缺乏、无炎症、无外科手术史等）。对于JAK2、CALR、MPL突变阴性的“三阴性”ET患者，诊断需极为谨慎，必须通过骨髓活检证实巨核细胞形态的特异性改变，并严格排除继发性原因。1.3原发性骨髓纤维化（PMF）的诊断标准PMF包括纤维化前PMF（Pre-PMF）和明显纤维化期PMF（OvertPMF）。诊断需满足3条主要标准，或2条主要标准加2条次要标准。主要标准：1.巨核细胞增生和异型性（网状纤维化通常为MF-2或MF-3级），伴有或不伴有粒细胞和红系增生；若网状纤维化未达到MF-2级，则需伴有巨核细胞增生和异型性（如核叶增多、胞体增大、核浆比例失调、云雾状核），且需伴有血清EPO水平正常或升高、JAK2V617F或CALR突变阳性等支持PMF而非ET的证据。2.不符合PV、ET、CML、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准。3.存在JAK2V617F、CALR或MPL突变。次要标准：1.贫血（非其他疾病所致）。2.白细胞增多（≥11×10^9/L）。3.可触及的脾脏肿大。4.幼稚粒-幼红细胞血症（外周血涂片可见）。5.血清乳酸脱氢酶（LDH）水平增高。6.骨髓活检显示网状纤维化（MF-1级或以上）。二、分子生物学检测与预后分层2.1核心驱动基因突变MPN的发病机制主要与JAK-STAT信号通路的持续激活有关。以下三个基因突变被称为“驱动基因”，在诊断中具有决定性作用：基因突变在MPN中的分布频率临床意义JAK2V617FPV：>95%；ET：50-60%；PMF：50-60%导致红细胞、粒细胞、血小板三系增生，与PV表型及血栓高风险密切相关。CALRPV：罕见；ET：20-25%；PMF：25-35%主要为1型（52bp缺失）和2型（5bp插入）。CALR突变阳性的ET和PMF患者预后优于JAK2或MPL突变阳性者，且血栓风险相对较低。MPLPV：罕见；ET：3-5%；PMF：5-10%主要涉及W515L/K突变。与较高的纤维化进展率和贫血相关。2.2预后分层系统准确的风险分层是制定治疗决策的基础。不同的MPN亚型采用不同的评分系统。2.2.1真性红细胞增多症（PV）风险分层PV患者主要关注血栓事件风险。高危因素包括：年龄>60岁；有血栓病史（包括动脉和静脉血栓）。若无上述因素则为低危。部分指南将心血管危险因素（高血压、糖尿病、吸烟等）作为中危因素，但在2026版中国指南中，建议将存在多重心血管危险因素的患者纳入“中危”管理，需更积极控制血细胞计数。2.2.2原发性血小板增多症（ET）风险分层采用修订的IPSET-thrombosis评分系统：高危：年龄>60岁或有血栓病史。中危：年龄≤60岁且无血栓病史，但存在JAK2V617F突变或心血管危险因素。低危：年龄≤60岁且无血栓病史且无JAK2V617F突变且无心血管危险因素。2.2.3原发性骨髓纤维化（PMF）风险分层PMF的预后评估较为复杂，推荐使用MIPSS70+（基于突变和临床特征的评分系统）或IPSS-R（国际预后评分系统修订版）。IPSS-R风险因素包括：年龄>65岁、Hb<100g/L、WBC>25×10^9/L、PLT<100×10^9/L、外周血幼稚细胞≥1%、全身症状（发热、盗汗、体重下降≥10%）、骨髓纤维化分级MF-3级。根据积分将患者分为极低危、低危、中危、高危、极高危。三、治疗策略MPN的治疗目标主要包括：控制血细胞计数、预防血栓并发症、改善症状（如瘙痒、乏力、盗汗）、延缓疾病向骨髓纤维化或急性白血病转化。3.1真性红细胞增多症（PV）的治疗3.1.1基础治疗所有PV患者均应积极控制心血管危险因素。对于无禁忌证的患者，无论风险分层如何，均建议终身口服小剂量阿司匹林（75-100mg/日），以预防血栓形成。但对于有严重出血史或血小板极度增高（>1500×10^9/L）的患者，阿司匹林需慎用。3.1.2静脉放血静脉放血是PV的一线治疗手段，尤其适用于年轻、低危患者。目标是将红细胞容积（Hct）控制在<45%（男性）或<42%（女性）。研究表明，将Hct严格控制在45%以下能显著降低心血管死亡率和主要血栓事件。每次放血量通常为200-400mL，直至达到目标值。3.1.3细胞减少治疗适应证：高危患者（年龄>60岁或有血栓史）。低危患者但无法耐受静脉放血或有进行性脾脏肿大、严重症状（瘙痒、难治性高尿酸血症）。Hct控制不理想，或需要频繁放血（每2个月1次以上）。药物选择：1.羟基脲：首选药物。起始剂量通常为10-20mg/kg/日。根据血象调整剂量，维持Hct<45%，PLT<400×10^9/L，WBC>2.5×10^9/L。常见副作用包括皮肤溃疡、胃肠道反应、继发第二肿瘤风险。2.干扰素α（IFN-α）：推荐用于年轻患者（<40岁）、孕妇或羟基脲不耐受/耐药者。长效聚乙二醇干扰素（Peg-IFN-α）耐受性更好。优势在于可获得血液学甚至分子学缓解，且无致畸性。3.芦可替尼：推荐用于羟基脲不耐受或耐药的PV患者。能有效控制血象、缩小脾脏、改善症状。起始剂量通常为10mg，每日2次。需注意血细胞减少的副作用。3.2原发性血小板增多症（ET）的治疗3.2.1抗栓治疗低危患者：观察随访，一般不使用阿司匹林，除非存在微血管缺血症状。中危/高危患者：推荐使用小剂量阿司匹林（75-100mg/日）。对于JAK2V617F突变阳性且年龄>60岁的高危患者，抗栓治疗尤为重要。3.2.2细胞减少治疗适应证：高危患者（年龄>60岁或血栓史）。中危患者（年龄≤60岁+JAK2突变或心血管危险因素），若血小板>1000×10^9/L或微血管症状明显。极度血小板增高（>1500×10^9/L），以降低出血风险（因获得性血管性血友病）。药物选择：1.羟基脲：高危及部分中危患者的首选。起始剂量10-15mg/kg/日，目标PLT<400×10^9/L（高危）或<600×10^9/L（中危）。2.阿那格雷：专门用于降低血小板计数的环磷腺苷磷酸二酯酶III抑制剂。适用于羟基脲不耐受或耐药者。副作用包括心悸、头痛、体液潴留、心衰风险，需监测心电图和心脏功能。3.干扰素α：适用于年轻患者、孕妇及希望获得深度缓解的患者。4.芦可替尼：适用于羟基脲和阿那格雷均无效或不耐受的难治性ET患者。3.3原发性骨髓纤维化（PMF）的治疗PMF的治疗比PV和ET更为复杂，需针对贫血、脾大、症状及疾病转化风险进行分层管理。3.3.1症状控制与支持治疗贫血：促红细胞生成素（EPO）适用于伴有EPO水平降低的贫血患者。对于输血依赖的贫血，可考虑使用免疫调节剂如来那度胺（联合泼尼松）或雄激素（达那唑）。高尿酸血症/痛风：别嘌醇、非布司他等。脾脏肿大：轻度肿大可观察；明显肿大导致压迫症状或疼痛时，需启动药物治疗。3.3.2JAK抑制剂治疗JAK抑制剂是PMF治疗的里程碑，能显著改善脾脏肿大、全身症状及生存质量（对于高危患者）。1.芦可替尼：首选药物。适用于血小板>50×10^9/L、伴有症状性脾肿大（左肋缘下>5cm）或中重度全身症状的PMF患者。剂量调整：根据血小板计数调整剂量。PLT100-200×10^9/L，推荐15mgBid；PLT50-100×10^9/L，推荐5mgBid。监测：用药前3-4周每周监测血象，之后每2-4周监测一次。2.其他JAK抑制剂：对于芦可替尼治疗失败或因血小板减少无法使用芦可替尼的患者，可考虑使用新型JAK抑制剂（如帕克替尼Pacritinib，适用于严重血小板减少者）或Momelotinib（适用于贫血患者）。3.3.3异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）Allo-HSCT是目前唯一可能治愈PMF的手段。适应证：中危-2、高危、极危患者；伴有严重症状、输血依赖的贫血、白细胞增多或原始细胞增多的进展期患者。时机：应在疾病早期（纤维化程度较轻、一般状况良好时）进行，移植效果最佳。对于年龄>65岁或合并症较多的患者，需谨慎评估移植风险。四、特殊人群管理与并发症处理4.1妊娠合并MPNMPN患者妊娠属于高危妊娠，管理需由血液科与产科密切协作。诊断：妊娠期生理性血容量增加可能导致血液稀释，使得血红蛋白和红细胞压积测定值假性降低。建议在孕早期（孕12周前）建立基线值，并参考非孕标准或使用红细胞质量测定。治疗：ET：低剂量阿司匹林（LDA）贯穿全程。对于高危ET或既往有流产史者，需使用低分子肝素（LMWH）抗凝。若PLT>1500×10^9/L或有血栓史，可使用干扰素α（首选，安全）或极低剂量阿那格雷（慎用）。PV：LDA+LMWH。若Hct>48%，需进行放血治疗或使用干扰素α。禁用羟基脲和芦可替尼（致畸风险）。4.2血栓事件的急性处理MPN患者发生急性动脉血栓（如心肌梗死、脑卒中）或静脉血栓栓塞（VTE，包括深静脉血栓、肺栓塞、布加综合征、门静脉血栓）时，除常规的溶栓、取栓或抗凝治疗外，必须立即启动积极的细胞减少治疗。紧急静脉放血（针对PV）。紧急使用羟基脲或干扰素快速降低血细胞计数。抗凝治疗通常需持续3-6个月，对于有反复血栓史或持续存在高危因素者，建议长期抗凝甚至终身抗凝。4.3疾病转化MPN具有向骨髓纤维化（PV/ET后MF）或急性白血病转化的潜能。监测：定期复查外周血涂片和骨髓活检。若出现不明原因的血细胞减少、外周血出现幼稚细胞、LDH持续升高或进行性脾脏肿大，应警惕疾病转化。处理：一旦转化为急性白血病，治疗方案参照急性髓系白血病（AML）进行，但常规化疗效果较差，缓解率低。建议尽快进行异基因造血干细胞移植。对于转化为骨髓纤维化的患者，按PMF治疗原则处理。五、随访与监测MPN属于慢性、终身性疾病，需要长期规律的随访。随访频率应根据疾病风险分层和治疗阶段决定。5.1随访频率稳定期/低危患者：每3-6个月复查一次。初始治疗期/药物调整期：每2-4周复查一次，直至血象稳定。高危/进展期患者：每1-3个月复查一次。5.2监测项目1.血常规：监测Hb、Hct、PLT、WBC及分类，评估治疗反应及药物毒性。2.肝肾功能、乳