阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南(2025版)

《阿尔茨海默病体液标志物临床应用中国指南(2025版)为规范阿尔茨海默病（AD）体液标志物在临床诊疗中的应用，提升我国AD早筛、早诊、精准评估能力，中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组、中国医师协会检验医师分会神经疾病检验专业委员会联合全国37家三级医院神经内科、检验科、老年科的72名专家，基于2019-2024年国内外AD体液标志物研究证据，结合中国人群流行病学特征与临床实践需求，经3轮德尔菲法共识制定本指南。本指南推荐强度分为A（强推荐，证据充分，临床获益明确）、B（中等推荐，证据较充分，临床获益较明确）、C（弱推荐，证据有限，获益与风险相当），证据等级分为1级（大样本多中心队列研究、随机对照试验、Meta分析）、2级（中小样本队列研究、病例对照研究）、3级（专家共识、小样本探索性研究），适用于各级医疗机构神经内科、老年科、检验科、体检中心等相关科室的临床与检验人员参考。一、AD体液标志物的生物学特性与诊断性能AD的核心病理特征为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、过度磷酸化tau蛋白（p-tau）形成神经原纤维缠结、神经元进行性丢失，体液标志物可直接反映上述病理进程，按照采样类型分为脑脊液（CSF）标志物、外周血标志物、尿液标志物三类。1.1脑脊液标志物脑脊液是AD病理相关蛋白的直接富集介质，诊断性能最为稳定，核心标志物包括：（1）Aβ42/40比值：Aβ42是斑块沉积的主要成分，CSF中Aβ42/40比值下降与脑内Aβ斑块负荷呈负相关，诊断AD病理的灵敏度为90%，特异度为87%，是AT(N)分期的核心A类标志物。2023年中国AD多中心队列研究显示，中国人群CSFAβ42/40的临界值为0.068，较欧美人群低7.2%，需建立本土参考区间。（2）磷酸化tau蛋白：包括p-tau181、p-tau217、p-tau231三个亚型，其中p-tau217的AD特异性最高，诊断AD痴呆的AUC为0.94，区分AD与额颞叶痴呆、路易体痴呆等非AD神经退行性疾病的AUC为0.91，p-tau181的检测成本更低，适合常规临床应用，两者与脑内tau蛋白沉积负荷的相关系数分别为0.82、0.76。（3）总tau蛋白（t-tau）：反映神经元损伤的严重程度，AD患者CSFt-tau水平较正常对照升高2-3倍，与脑萎缩速率、认知下降速度呈正相关，是AT(N)分期的N类标志物。（4）新型辅助标志物：胶质纤维酸性蛋白（GFAP）反映星形胶质细胞激活，神经丝轻链蛋白（NfL）反映轴突损伤，两者联合可提升AD与血管性痴呆的鉴别准确率至92%。1.2外周血标志物外周血采样无创、依从性高，是近年AD标志物研究的核心方向，经临床验证的成熟标志物包括：（1）血浆p-tau217：诊断AD病理的性能最接近CSF，2024年上海交通大学医学院附属瑞金医院牵头的12中心队列研究显示，采用单分子免疫阵列（Simoa）平台检测血浆p-tau217，诊断AD痴呆的灵敏度为92%，特异度为89%，与CSFp-tau217的相关系数为0.87，识别AD源性轻度认知障碍（MCI）的AUC为0.88。（2）血浆Aβ42/40比值：受外周Aβ干扰，单独检测性能有限，与p-tau217联合后诊断AD的AUC可提升至0.90，与CSF核心标志物的符合率达84.7%。（3）血浆GFAP：AD临床前期即可升高，较p-tau217异常早2-3年，适合大规模初筛，诊断AD的灵敏度为82%，特异度为76%。（4）血浆NfL：反映神经退行性变的进展速度，与脑萎缩速率的相关系数为0.79，是病程监测与疗效评估的核心标志物。1.3尿液标志物尿液采样完全无创、适合大规模社区筛查，目前唯一经多中心验证的AD相关尿液标志物为AD相关神经丝蛋白（AD7c-NTP），其水平与脑内tau病理负荷呈正相关，2022年全国21家中心的社区队列研究显示，尿液AD7c-NTP诊断AD痴呆的AUC为0.82，识别AD源性MCI的AUC为0.76，联合血浆GFAP初筛AD的灵敏度达85%，特异度达78%，筛查成本仅为血浆p-tau检测的31%。二、不同临床场景下的应用推荐2.1认知障碍人群的病因鉴别诊断针对首诊表现为记忆下降、执行功能减退等认知损害的患者，推荐如下：推荐2.1.1：无腰椎穿刺禁忌症的患者，优先检测CSFAβ42/40比值、p-tau181/217、t-tau三项核心标志物，作为AD与血管性痴呆、额颞叶痴呆、路易体痴呆鉴别的金标准（推荐强度A，证据等级1级）。说明：中国痴呆队列数据显示，三项联合鉴别AD与非AD痴呆的准确率达91.2%，p-tau217鉴别AD与额颞叶痴呆的特异度达93%，优于p-tau181的82%。推荐2.1.2：无法接受腰椎穿刺的患者，采用血浆p-tau217、Aβ42/40比值、GFAP联合Panel检测（推荐强度A，证据等级1级）。说明：该三项联合诊断AD痴呆的AUC为0.90，鉴别AD与血管性痴呆的AUC为0.87，性能优于单一标志物检测。推荐2.1.3：基层医疗机构初筛认知障碍人群，可采用尿液AD7c-NTP联合血浆GFAP作为初筛指标，阳性者转诊上级医疗机构行核心标志物检测（推荐强度B，证据等级2级）。2.2AD临床前期的风险分层与早筛AD临床前期包括主观认知下降（SCD）、AD源性MCI两个阶段，此阶段干预可显著延缓病程进展，推荐如下：推荐2.2.1：有AD家族史、APOEε4携带、高血压/糖尿病/中年肥胖等AD高危因素的SCD人群，每1-2年检测血浆p-tau217、Aβ42/40比值进行风险分层（推荐强度A，证据等级1级）。说明：2022年首都医科大学宣武医院SCD随访队列数据显示，基线血浆p-tau217升高的SCD人群3年内进展为MCI/AD痴呆的风险是正常人群的7.2倍，Aβ42/40下降者进展风险为5.8倍，两项联合异常者进展风险达12.4倍。推荐2.2.2：MCI人群建议行CSF核心标志物或血浆p-tau217、Aβ42/40、NfL联合检测，明确是否为AD源性MCI（推荐强度A，证据等级1级）。说明：AD源性MCI每年进展为痴呆的概率为15%-20%，非AD源性MCI仅为2%-3%，上述标志物联合识别AD源性MCI的准确率达88.3%。推荐2.2.3：社区大规模60岁以上人群AD早筛场景，采用认知筛查问卷+尿液AD7c-NTP+血浆GFAP的组合方案，初筛阳性者再行血浆p-tau217检测（推荐强度B，证据等级2级）。说明：2023年全国15个社区共12376名60岁以上人群筛查数据显示，该方案初筛的灵敏度达89.2%，特异度达72.4%，筛查成本较直接采用血浆p-tau检测降低69%。2.3AD病程进展的监测推荐2.3.1：确诊AD的患者，每6-12个月检测血浆p-tau181/217、NfL水平，评估神经退行性进展速度（推荐强度A，证据等级1级）。说明：2024年国内AD随访队列显示，血浆p-tau217年增长速率≥15%的患者，简易精神状态检查表（MMSE）年下降速率≥3分的风险是增长速率<15%者的4.7倍，NfL年增长速率≥10%者的脑萎缩速率是对照组的2.9倍。推荐2.3.2：采用CSF标志物对AD进行AT(N)分期，Aβ42/40下降、p-tau正常对应A阶段（Aβ沉积期），Aβ42/40下降+p-tau升高对应T阶段（tau病理期），Aβ+p-tau+t-tau/NfL升高对应N阶段（神经退行性变期），分期结果用于指导干预方案选择（推荐强度B，证据等级2级）。说明：该分期与NIA-AA2021生物标志物标准一致，中国人群的符合率达90.1%。2.4AD药物治疗的疗效评估推荐2.4.1：接受抗Aβ单克隆抗体治疗的AD患者，基线检测CSF/血浆Aβ42/40、p-tau217、NfL水平，治疗后每3个月检测血浆p-tau217、NfL，每6个月检测CSFAβ42/40比值，评估病理缓解情况（推荐强度A，证据等级1级）。说明：2023年中国参与的全球多中心lecanemab临床试验数据显示，治疗后血浆p-tau217下降≥20%的患者，认知下降速度减缓47%，CSFAβ42/40恢复至正常范围的患者，18个月内MMSE评分下降较未恢复者少2.1分。推荐2.4.2：接受胆碱酯酶抑制剂、美金刚等对症治疗的患者，每6个月检测血浆NfL、p-tau181水平，结合认知评分评估治疗应答情况（推荐强度C，证据等级3级）。说明：对症治疗不改变AD病理进程，标志物水平无显著下降，若NfL、p-tau快速升高提示治疗应答不佳，需调整干预方案。2.5家族性AD高危人群的筛查推荐2.5.1：有明确常染色体显性遗传AD家族史的人群，18岁后行APP、PSEN1、PSEN2致病基因检测，同时每2年检测血浆p-tau217、Aβ42/40比值，评估病理发生时间（推荐强度A，证据等级1级）。说明：家族性AD患者通常在发病前15-20年即可出现体液标志物异常，早于认知症状出现10年以上，可大幅提前干预窗口期。三、样本采集与检测质量控制规范3.1样本采集、运输与储存推荐3.1.1：CSF采集采用腰椎穿刺L3-L4或L4-L5间隙，采集前禁食4h，采集第2-4管共2-3ml脑脊液，采集后1h内4℃、3000g离心10min，分装为0.5ml/管，-80℃储存，避免反复冻融，反复冻融超过2次的样本不建议检测Aβ42/40（推荐强度A，证据等级1级）。推荐3.1.2：血浆采集采用EDTA抗凝管，采集空腹静脉血2-3ml，采集后1h内4℃、3000g离心15min，取上层血浆分装，-80℃储存，避免溶血，溶血样本会导致NfL检测值偏高20%以上，不可用于AD标志物检测（推荐强度A，证据等级1级）。推荐3.1.3：尿液采集采用清洁中段晨尿，采集后2h内离心取上清，-20℃可储存1个月，-80℃可储存6个月（推荐强度B，证据等级2级）。3.2检测平台与性能要求推荐3.2.1：Aβ42/40、p-tau181/217检测优先采用经过中国人群临床验证的全自动检测平台，包括电化学发光（ECL）平台、Simoa平台，室内变异系数（CV）需<10%，室间质评合格率需≥95%（推荐强度A，证据等级1级）。说明：2024年全国临床检验中心AD室间质评数据显示，采用未验证的手工ELISA平台检测p-tau217的准确率仅为62%，远低于全自动平台的94%。推荐3.2.2：各实验室需建立本地区、本平台的年龄、性别、APOE基因型分层的正常参考区间，不可直接采用欧美人群的参考值（推荐强度A，证据等级1级）。3.3报告规范检测报告需明确标注检测平台、参考区间、检测影响因素，同时给出初步解读建议：单一标志物异常建议3个月后复查，两项及以上核心标志物异常建议结合头颅MRI、amyloid-PET等影像学检查综合诊断。四、结果解读的临床注意事项4.1APOEε4携带状态的影响：APOEε4纯合子人群的血浆Aβ42/40比值较非携带者低10%-15%，p-tau217升高时间较非携带者早5-8年，解读结果时需结合APOE基因型（推荐强度B，证据等级2级）。4.2合并疾病的干扰：脑卒中、脑外伤、脑炎、多发性硬化等神经系统疾病急性期患者的血浆NfL、GFAP会出现一过性升高，建议急性期后3个月再检测评估AD相关病理（推荐强度B，证据等级2级）。4.3结果解读原则：不建议单独采用单一标志物的检测结果诊断AD，需结合患者的认知评分、影像学检查、家族史、基础疾病等临床信息综合判断（推荐强度