药物研发药学研究质量管理指南(试行)

药物研发药学研究质量管理指南(试行)1总则1.1为规范药物研发阶段药学研究的质量管理，保证研发数据真实、准确、完整、可追溯，保障临床试验用样品和上市注册药品质量稳定可控，根据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》《药物临床试验质量管理规范》《药品生产质量管理规范》等法律法规及国家药监局发布的各项技术指导原则，制定本指南。1.2本指南适用于化学药、中药、生物制品、细胞和基因治疗产品等各类药物研发过程中，支持临床试验申请、上市注册申请、补充申请的药学研究工作，申办者、研发机构、合同研究组织（CRO）、受托生产企业等所有参与药学研究的机构和人员均应当遵守本指南，已上市药品变更的药学研究参照本指南执行。1.3药学研究质量管理应当贯穿研发全生命周期，遵循基于风险、全过程控制、数据可追溯的基本原则，以保障药品质量安全为核心，根据研发进展动态优化质量管理要求。2质量管理体系基本要求2.1主体责任申办者对药学研究数据的真实性、完整性、准确性，以及研究结果的科学性负总责；委托外部机构开展研究的，申办者应当对受托方的质量管理能力进行事前审核，签订委托协议明确双方质量责任，全程监督受托方研究过程，受托方对其承担的药学研究工作质量直接负责。2.2质量方针与目标研发机构最高管理者应当制定明确的质量方针，确立可衡量的质量目标，核心目标包括：所有研发数据真实可追溯，研究过程符合法规要求，产品关键质量属性符合预设标准，满足注册申报和临床用药安全要求。2.3组织结构与职责研发机构应当建立与研发规模、项目类型相适应的组织结构，明确各部门、各岗位的质量职责，设立独立于研发业务部门的质量管理部门或专职质量管理人员，质量管理部门核心职责包括：审核各类质量管理文件、监督研发过程合规性、负责偏差和变更的批准、审核研究数据和申报资料、组织内部质量审计、配合监管部门检查。质量管理部门人员不得兼任可能影响质量判断的研发业务岗位。3人员管理3.1资质与培训所有从事药学研究的人员应当具备与岗位要求匹配的专业教育背景、工作经验，关键岗位（研发项目负责人、质量负责人、分析方法验证负责人、物料管理负责人、临床试验样品生产负责人）应当具有至少3年以上相关药物研发工作经验，熟悉药品注册相关法规和技术要求。所有人员上岗前应当完成岗位培训，培训内容包括法律法规、专业技能、质量管理要求、操作SOP，培训后经考核合格方可上岗；在职人员每年应当接受至少40学时的继续教育，更新法规和专业知识，培训和考核记录存档留存。3.2健康与卫生管理直接接触药品物料、研究样品的人员每年应当进行健康检查，建立健康档案，患有传染性疾病、开放性伤口或者其他可能污染药品、影响样品质量疾病的人员，不得直接从事物料处理、样品生产、检验工作。进入实验操作区、生产洁净区应当按要求更衣，遵守个人卫生要求，不得携带与工作无关的物品进入操作区。3.3人员变更管理关键岗位人员变更应当提前告知质量管理部门和申办者，变更后应当完成完整的工作交接，对交接前已完成的研究数据，由新任负责人进行复核，确认数据可靠性后签字确认，保证研究工作连续性。4设施、设备与环境管理4.1设施要求研发机构应当根据项目类型、规模配备功能完善的实验场所，合成、制剂制备、分析检验、物料储存、样品储存、留样保存等区域应当合理布局，有效分隔，避免不同品种、不同研究阶段的物料、样品发生交叉污染；从事细胞毒性药物、基因毒性药物、生物制品研发的，应当配备符合生物安全、职业防护要求的专用设施，满足国家安全规范要求。需阴凉、冷藏、冷冻储存的物料和样品，应当配备符合温控精度要求的储存设施，温度控制精度不低于±2℃，安装自动温度监测设备，温度记录频率不低于1次/小时，人工记录的应当至少每日上、下午各记录1次，两次记录间隔不超过12小时，监测数据至少保存至样品有效期后1年。4.2设备管理4.2.1配置与校准研发机构应当配备与研究任务匹配的仪器设备，关键分析仪器（高效液相色谱仪、气相色谱仪、分析天平、溶出度仪、质谱仪等）、工艺设备（反应釜、压片机、灌装机、灭菌设备等）的性能参数应当满足研究要求。属于强制检定目录的计量设备，应当定期由法定计量机构检定，非强制检定设备应当按要求自行校准或者委托有资质机构校准，所有设备校准/检定有效期不得超过1年，合格设备粘贴绿色合格标识，停用、不合格设备粘贴红色停用标识并移出操作区。4.2.2确认与验证新安装、搬迁、重大维修后的关键设备，应当完成安装确认（IQ）、运行确认（OQ），核心工艺设备、分析仪器应当完成性能确认（PQ），确认设备的性能参数符合设计要求，确认合格后方可投入使用，设备确认记录存档保存。4.2.3使用与维护所有设备应当制定标准操作规程（SOP），明确使用方法、清洁要求、维护保养周期，使用前操作人员应当确认设备状态为合格，记录使用日期、使用目的、设备运行状态，使用后按SOP要求完成清洁、保养，签字确认。关键设备应当制定预防性维护计划，每年至少开展1次预防性维护，维护记录完整存档。4.3环境监测生产洁净区、仪器分析恒温恒湿区域、微生物限度检查区域，应当定期监测环境参数，洁净区每年至少监测1次悬浮粒子、沉降菌，温湿度按要求每日记录，监测结果不符合要求的，应当立即停止使用，整改后重新监测合格方可恢复使用，监测记录存档保存。5物料与样品管理5.1供应商管理所有起始原料、原料药、辅料、直接接触药品包装材料、对照品等物料，应当从合法合规渠道采购，关键物料（影响产品关键质量属性的起始原料、活性成分、直接接触药品包装材料、特殊辅料）应当开展供应商质量审计，索取供应商营业执照、生产许可证、产品注册证、质量标准、出厂检验报告，对关键供应商应当每3年开展1次现场审计，建立合格供应商名录，每年对供应商供应物料的质量情况进行回顾，质量不合格的供应商及时移出合格名录。5.2物料验收与储存物料进厂后由质量管理人员验收，核对物料名称、规格、批号、数量、供应商信息、出厂检验报告，完成外观检查，合格物料按标识分类存放，不合格物料存放于不合格专区，明确标识，及时处理，不得流入研究过程。法定对照品、标准品应当从中国食品药品检定研究院等合法机构获得，溯源清晰，自制工作对照品应当按指导原则要求完成标定，至少由两个人独立标定，标定结果相对标准偏差不得过0.5%，标定记录完整，标定有效期不得超过2年。5.3物料发放与使用物料发放遵循先进先出原则，发放时核对物料批号、规格、数量，记录发放信息，物料称量应当由双人复核，记录称量数据、称量人、复核人，使用前操作人员再次核对物料信息，确认合格后方可使用。5.4样品与留样管理临床试验用样品、申报研究用样品、稳定性考察样品、留样应当分区存放，明确标识，标识内容至少包括：样品名称、批号、项目编号、状态（待检/合格/不合格）、储存条件、有效期/复验期。样品的接收、发放、使用、销毁应当有完整记录，临床试验剩余样品、过期样品应当按规定程序销毁，销毁记录保存至临床试验结束后至少5年。申报注册的样品留样量应当满足至少2次全检用量，留样保存至药品有效期后至少1年，未上市的项目留样保存至申报不予批准后至少5年。6药学研究过程质量管理6.1处方工艺开发6.1.1研发策划处方工艺开发应当基于目标产品质量概况（QTPP）开展，提前明确产品的关键质量属性（CQA），包括纯度、杂质谱、溶出行为、晶型、生物活性、稳定性等，通过初始风险评估识别可能影响关键质量属性的处方变量和工艺参数，确定研究范围，制定研究方案，研究方案经项目负责人和质量管理人员审核批准后方可实施。所有实验原始记录应当在实验完成后及时记录，不得事后补记、篡改，纸质原始记录使用不易褪色的签字笔书写，修改数据应当采用划线方式，保留原数据清晰可辨，标注修改原因、修改人、修改日期；电子原始数据（包括色谱图、光谱图、积分数据、仪器输出文件）应当实时自动备份至受控存储系统，不得修改原始数据，积分参数调整应当记录原因，经审核确认，电子数据至少保留3份不同介质的备份，防止数据丢失。6.1.2工艺优化与确认采用科学的实验设计方法开展工艺优化，包括正交试验、响应面法、均匀设计等，对关键工艺参数（CPP）的可接受范围进行确认，充分研究杂质的产生途径、传递过程和清除效率，建立杂质控制策略；对于基因毒性杂质、致癌杂质等特殊毒性杂质，应当按照指导原则原则要求评估风险，控制其含量在毒理学关注阈值（TTC，1.5μg/天）以下。处方工艺研究完成后，应当确认工艺的稳健性，至少连续生产3批中试规模产品，收率波动范围应当在±10%预设范围内，所有关键质量属性符合要求，方可确定最终处方工艺。6.2质量研究与分析方法控制6.2.1质量研究按照现行《中国药典》及国家药监局发布的技术指导原则开展质量研究，原料药应当完成结构确证、理化性质、杂质谱、晶型、含量、溶剂残留、稳定性研究，制剂应当完成性状、鉴别、检查、含量、溶出/释放度、有关物质、包材相容性研究，超出鉴定阈值（原料药0.10%，制剂0.05%）的杂质应当完成结构确证，明确杂质来源，制定合理的控制限度，保证产品安全性。6.2.2分析方法验证与转移新建分析方法应当按照《药品质量标准分析方法验证指导原则》完成验证，验证项目包括专属性、准确度、精密度、线性、范围、定量限、检测限、耐用性，所有验证数据完整，验证结果符合可接受标准：含量测定回收率范围为98.0%~102.0%，重复性RSD不超过2.0%；有关物质定量回收率范围为90.0%~108.0%，重复性RSD不超过10.0%。所有偏离可接受标准的结果应当作为偏差处理，调查原因后重新验证；从其他机构转移的分析方法，应当完成方法转移，转移试验结果符合要求后方可投入使用，方法验证、转移报告经质量部门审核批准。6.2.3质量标准制定基于质量研究结果制定注册申报用质量标准，质量标准项目设置合理，限度符合安全性有效性要求，起草说明完整，明确每个项目、每个限度的制定依据，符合注册申报要求。6.3稳定性研究稳定性研究试验设计符合《药物稳定性试验指导原则》要求，影响因素试验、加速试验、长期试验的样品批次、批量、包装应当符合注册要求，原料药至少采用3批中试以上规模样品，制剂至少采用3批中试规模样品，包装应当与拟商业化上市包装一致。稳定性试验箱的温湿度应当持续监控，偏离设定范围超出12小时以上的，应当启动偏差调查，评估对样品质量的影响，按预定时间点完成检验，不得提前、延后检验，不得篡改检验结果；试验完成后对结果进行统计分析，评估质量属性的变化趋势，确定合理的有效期或者复验期。6.4中试放大与临床试验样品生产中试放大应当在符合要求的生产设施中开展，批量符合注册申报要求，生产过程严格按照已确定的工艺规程操作，记录每一批的所有工艺参数、中控检验结果、收率，不同品种生产前后应当完成清场，清场记录完整，避免交叉污染；临床试验用样品生产应当符合药品生产质量管理规范相关要求，质量经检验合格，批次可追溯，满足临床试验要求。7核心质量管理工具应用7.1偏差管理建立偏差处理操作规程，研发过程中任何偏离既定研究方案、SOP、质量标准的情况都应当按要求报告，记录偏差基本信息，根据偏差对研究结果、产品质量的影响程度分为微小偏差和重大偏差，微小偏差不影响关键质量属性和研究结果可靠性，由项目负责人调查处理，报质量管理部门备案；重大偏差可能影响关键质量属性和结果可靠性，应当由质量管理部门组织调查，评估影响，制定纠正措施，经质量负责人批准后方可实施，所有偏差处理记录完整纳入项目档案。7.2变更控制建立变更控制程序，研发过程中任何处方、工艺、分析方法、供应商、设备、设施的变更都应当提出变更申请，评估变更对已完成研究结果、产品质量的影响，根据变更影响程度开展相应的研究验证，重大变更（如起始原料供应商变更、工艺路线变更）应当开展可比性研究，确认变更前后产品质量一致，变更经质量部门审核批准后方可实施，所有变更记录纳入项目档案，申报资料中如实披露变更情况。7.3超标结果（OOS/OOT）管理建立OOS/OOT处理程序，检验结果超出质量标准限度（OOS）或者稳定性考察结果超出预期趋势（OOT），应当立即启动调查，第一阶段开展实验室调查，排除样品处理错误、仪器故障、计算错误、人员操作错误等实验室误差，排除实验室误差后，第二阶段开展全流程调查，追溯物料、生产、工艺过程，确定原因，根据调查结果采取相应处理措施，所有调查记录完整，不得隐瞒OOS/OOT结果，调查结论经质量部门审核批准。7.4质量风险管理质量风险管理应当贯穿药学研究全过程，研发初期识别风险，研发过程中每完成一个阶段研究更新一次风险评估，采用风险矩阵、失效模式与影响分析（FMEA）、鱼骨图等工具评估风险等级，针对高风险因素采取控制措施，降低风险至可接受水平，随着研发推进，逐步更新风险评估结果，优化控制策略，风险评估记录完整纳入项目档案。8文件与记录管理8.1文件管理所有SOP、研究方案、质量标准、工艺规程都应当按照文件管理程序起草、审核、批准，现行文件应当为受控版本，加盖受控章，过期、作废文件应当及时收回，记录销毁情况，防止误用，文件修订、换版应当重新履行审批程序。8.2记录管理所有原始记录应当符合真实、准确、完整、可追溯要求，纸质记录应当使用统一印制的连续页码的