中国发作性睡病诊疗指南

中国发作性睡病诊疗指南一、定义与流行病学发作性睡病（Narcolepsy）是一种病因不明的慢性睡眠觉醒调节障碍，核心特征为不可抗拒的睡眠发作，伴或不伴猝倒发作、睡眠瘫痪、入睡前幻觉，合称为发作性睡病四联症。根据临床表现和脑脊液下丘脑分泌素-1（hypocretin-1，Hcrt-1）水平，国际睡眠障碍分类第3版（ICSD-3）将其分为两型：1型发作性睡病（NT1，既往称伴猝倒型发作性睡病），定义为存在猝倒发作，且脑脊液Hcrt-1浓度≤110pg/ml或＜正常值的1/3；2型发作性睡病（NT2，既往称不伴猝倒型发作性睡病），定义为无猝倒发作，脑脊液Hcrt-1浓度＞110pg/ml且＞正常值的1/3。现有流行病学数据显示，全球发作性睡病患病率约为0.02%~0.05%，中国香港地区报道患病率为0.034%，中国大陆基于人群的流行病学调查预估患病率约为0.033%，即每3000人中约1例，现有患者总人数预估超50万。本病可发生于任何年龄，发病高峰呈双峰分布，第一个高峰为15~25岁，第二个高峰为35~45岁，约40%患者在10岁前出现临床症状，男性患病率略高于女性，比例约为1.2~2:1。研究证实，NT1发病与H1N1流感病毒感染及相关疫苗接种存在关联，2009年H1N1甲型流感大流行后，全球多国报告NT1发病数升高2~4倍，中国也观察到相似的发病趋势。二、病因与发病机制发作性睡病的发病机制尚未完全阐明，目前公认核心病因是下丘脑分泌素神经元功能缺损：1.免疫介导损伤：约90%~95%的NT1患者携带人类白细胞抗原（HLA）-DQB106:02等位基因，远高于普通人群的12%~25%携带率，提示遗传易感性；同时患者脑脊液中可检测到Hcrt神经元特异性自身抗体，提示外部诱因（如病毒感染）触发自身免疫反应，破坏下丘脑外侧区合成Hcrt的神经元，导致Hcrt合成不足，睡眠觉醒调节功能紊乱。2.遗传与环境交互作用：NT1患者一级亲属患病率是普通人群的10~40倍，提示遗传易感性，但仅约1%~2%的家族性患者存在明确的单基因突变，多数为多基因遗传，需要环境诱因共同触发发病。3.NT2的异质性：NT2患者多数Hcrt神经元功能正常，约10%~30%存在HLA-DQB106:02阳性，病因更具异质性，部分患者可能为疾病早期Hcrt尚未完全缺损，或为其他类型中枢性嗜睡疾病。三、临床表现（一）核心症状1.白天过度嗜睡（EDS）：为本病最普遍、最早出现的症状，表现为不可抗拒的睡眠发作，在静息环境、听课、会议、乘车等场景下更易发生，多数患者每天可出现数次，每次持续数分钟至数十分钟，清醒后可感到精力恢复，短时间后可再次出现困倦。部分患者可表现为长期持续性的头脑昏沉、注意力不集中，容易被误诊为“神经衰弱”“抑郁症”。2.猝倒发作：为NT1的特征性症状，发生率约70%~80%，表现为强烈情绪诱发（大笑、惊讶、愤怒、紧张）的双侧骨骼肌突发性肌张力丧失，意识始终保持清晰，不遗留后遗症。轻症患者仅表现为颌部松弛、头部下垂、手握物脱落，重症患者可突发全身肌张力丧失跌倒，持续数秒至数分钟，多数可自行缓解，部分患者一天可发作数次，也可数年发作一次。需注意，部分儿童患者猝倒表现不典型，可表现为不自主的张口、伸舌、面部不对称运动，称为“不典型猝倒”，容易误诊为癫痫。3.睡眠瘫痪：发生率约50%~60%，多发生于入睡或觉醒过程中，表现为意识清楚但无法活动肢体、不能言语，常伴随胸闷、濒死感，持续数十秒至数分钟可自行缓解，清醒后可完全回忆，多数患者可因情绪紧张诱发。4.入睡前幻觉：发生率约40%~50%，发生于睡眠起始阶段，表现为生动的、多为不愉快的视幻觉、听幻觉，如看到移动的物体、听到有人说话，也可表现为躯体感觉异常，可与睡眠瘫痪同时发生。（二）伴随症状1.夜间睡眠紊乱：多数患者存在夜间睡眠连续性破坏，表现为入睡后易醒、频繁觉醒、睡眠不实，部分患者可出现睡眠中肢体不自主运动、阻塞性睡眠呼吸暂停，整体夜间睡眠效率降低。2.肥胖：约40%~50%的儿童起病NT1患者存在体重快速增加、肥胖，与Hcrt缺乏导致能量代谢调节异常有关，部分患者在发病半年内体重可增加10kg以上。3.情绪异常与认知损害：患者因长期嗜睡、症状影响社会功能，容易合并抑郁、焦虑情绪，发生率约30%~40%；同时Hcrt缺乏可直接影响认知功能，表现为记忆力下降、注意力不集中、执行功能减退，严重影响学习和工作能力。4.自动行为：患者在困倦状态下可继续进行原本的动作，清醒后对这段时间的行为完全没有记忆，容易被误诊为失神发作或复杂部分性癫痫发作。四、辅助检查（一）量表评估临床常用筛查与评估量表包括：1.Epworth嗜睡量表（ESS）：总分0~24分，≥10分提示存在病理性白天过度嗜睡，是首选筛查工具；2.斯坦福嗜睡量表（SSS）：用于评估即时嗜睡程度；3.失眠严重程度指数（ISI）、患者健康问卷9项（PHQ-9）、广泛性焦虑障碍7项（GAD-7）：用于评估伴随的夜间失眠、抑郁、焦虑症状；4.儿童睡眠习惯问卷（CSHQ）：适用于儿童患者的睡眠行为评估。（二）多次睡眠潜伏期试验（MSLT）为发作性睡病诊断必需的客观检查，检查前需提前停用影响睡眠结构的药物（如镇静催眠药、抗抑郁药、中枢兴奋剂）至少5个半衰期，检查前1周保持规律作息，完成隔夜多导睡眠图（PSG）排除其他睡眠障碍。诊断发作性睡病的标准为：平均睡眠潜伏期≤8分钟，且睡眠起始快速眼动期（SOREMP）次数≥2次。需注意，部分阻塞性睡眠呼吸暂停患者、睡眠剥夺后也可出现SOREMP次数增加，需结合临床鉴别；NT1患者约95%符合该标准，NT2约80%符合该标准。（三）overnight多导睡眠图（PSG）用于排除其他导致嗜睡的睡眠障碍（如阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、周期性肢体运动障碍），同时为MSLT提供基础数据。发作性睡病患者PSG可表现为睡眠潜伏期缩短、REM睡眠潜伏期缩短，部分患者可见睡眠破碎。（四）人类白细胞抗原（HLA）分型检测HLA-DQB106:02阴性对NT1的阴性预测值约为98%~99%，即如果该位点阴性，基本可以排除NT1诊断，因此可作为NT1的筛查指标；但仅约20%~30%的携带者发病，因此阳性不能单独作为诊断依据。（五）脑脊液下丘脑分泌素-1（Hcrt-1）检测为NT1诊断的金标准，脑脊液Hcrt-1≤110pg/ml即可诊断NT1，诊断特异性和灵敏度均＞95%，适用于临床表现不典型、MSLT结果不明确、需要和其他中枢性嗜睡疾病鉴别的患者。（六）其他检查头颅磁共振成像（MRI）主要用于排除继发性发作性睡病（如下丘脑肿瘤、炎症、外伤导致的嗜睡），多数特发性发作性睡病患者头颅MRI无异常，部分NT1患者可观察到下丘脑体积减小。基因检测主要用于鉴别罕见的家族性发作性睡病。五、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准根据ICSD-3，发作性睡病诊断标准如下：1.NT1诊断标准：①患者存在白天过度嗜睡症状，每天出现，持续至少3个月；②满足以下任一条件：a.存在明确的猝倒发作，且MSLT提示平均睡眠潜伏期≤8分钟，SOREMP≥2次；或隔夜PSG显示REM睡眠潜伏期≤15分钟，且MSLT中SOREMP≥2次；b.脑脊液Hcrt-1浓度≤110pg/ml或＜检测实验室正常值的1/3。2.NT2诊断标准：①患者存在白天过度嗜睡症状，每天出现，持续至少3个月；②MSLT提示平均睡眠潜伏期≤8分钟，SOREMP≥2次；③无明确猝倒发作；④脑脊液Hcrt-1浓度＞110pg/ml或＞检测实验室正常值的1/3；⑤排除其他导致白天嗜睡或SOREMP增多的疾病。（二）鉴别诊断1.特发性嗜睡症：本病也表现为白天过度嗜睡，但无猝倒发作，MSLT平均睡眠潜伏期≤8分钟，但SOREMP＜2次，睡眠周期多为长睡眠时间（＞10小时），可与NT2鉴别。2.阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（OSAHS）：本病也可出现严重白天过度嗜睡，多合并打鼾、呼吸暂停，MSLT可出现SOREMP增多，但无猝倒发作，PSG可明确诊断，经持续气道正压通气治疗后嗜睡可明显缓解。3.癫痫：不典型猝倒、自动行为、睡眠幻觉容易被误诊为癫痫，癫痫发作时多有意识丧失，脑电图可见癫痫样放电，无白天不可抗拒的嗜睡，可通过视频脑电图、MSLT鉴别。4.抑郁症：部分抑郁症患者以白天困倦、精力不足为主要表现，可被误诊为发作性睡病，但无猝倒发作，MSLT无SOREMP增多，情绪评分异常，抗抑郁治疗有效，可鉴别。5.周期性嗜睡贪食综合征（Kleine-Levin综合征）：本病为间歇性发作性嗜睡，发作期持续数天至数周，间隔数周至数月发作一次，发作间期完全正常，无猝倒发作，可鉴别。六、治疗发作性睡病为慢性疾病，无法完全治愈，治疗目标为控制临床症状、改善患者社会功能、提高生活质量，包括非药物治疗和药物治疗。（一）非药物治疗为所有患者的基础治疗，需贯穿治疗全程：1.规律作息：保持规律的睡眠-觉醒节律，每天保证夜间7~8小时的充足睡眠，避免熬夜、睡眠剥夺；2.计划性小睡：白天安排1~2次固定的小睡，每次15~20分钟，可有效改善觉醒状态，减少嗜睡发作，提高下午的工作学习效率，避免长时间小睡导致夜间睡眠紊乱；3.规律运动：保持每天规律的中等强度运动，可改善睡眠质量、减轻抑郁情绪、控制体重；4.避免诱因：避免情绪过度激动、过度劳累、暴饮暴食，酒精、镇静催眠药物、部分抗组胺药物可加重嗜睡，需避免使用；5.心理干预：患者因疾病影响容易出现自卑、抑郁、社交障碍，尤其是青少年患者，需要进行心理疏导和支持，必要时联合认知行为治疗改善情绪和睡眠；6.患者教育：告知患者疾病的慢性性质，帮助患者调整生活方式，高危职业（如驾驶员、高空作业、操作危险机械）患者需调整工作，避免发生意外。（二）药物治疗根据患者核心症状选择药物，以个体化治疗为原则：1.改善白天过度嗜睡的药物：①莫达非尼：为指南推荐一线用药，机制为促进中枢多巴胺释放，主要作用是改善觉醒，不良反应轻微，常见为头痛、恶心、失眠，一般可耐受，无需监测肝肾功能（长期用药建议定期监测），成人起始剂量150mg/d，晨服，可根据症状加量至每日200~400mg，分两次早晨和中午服用，最大剂量不超过400mg/d，儿童起始剂量为100mg/d，可加量至200mg/d，目前中国已获批用于成人发作性睡病的临床治疗。②阿莫达非尼：为莫达非尼的R-对映异构体，半衰期更长，疗效与莫达非尼相似，目前中国尚未获批上市。③哌甲酯：为中枢兴奋剂，是国内传统治疗发作性睡病嗜睡的药物，短效哌甲酯起始剂量5mg/次，每日2~3次，可逐渐加量至每次10~20mg，每日最大剂量不超过60mg，长效哌甲酯控释片每日1次，起始剂量18mg/d，可加量至36~54mg/d，常见不良反应为头痛、心悸、食欲减退，高血压患者需慎用。④索利非尼（Solriamfetol）：为新型多巴胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂，2019年获FDA批准用于发作性睡病导致的白天过度嗜睡，疗效优于莫达非尼，不良反应轻微，目前中国尚未获批上市。⑤羟丁酸钠：为γ-羟基丁酸，同时改善嗜睡和猝倒，对NT1患者的所有核心症状均有效，是指南推荐的一线用药，尤其适用于合并猝倒、夜间睡眠紊乱的患者，成人起始剂量4.5g/d，分两次睡前服用，首次睡前服用，第二次在入睡后2.5~3小时唤醒服用，可逐渐加量至每日6~9g，最大剂量不超过9g/d，常见不良反应为恶心、呕吐、睡眠呼吸暂停，属于管制类精神药品，国内尚未获批上市。2.控制猝倒发作的药物：①抗抑郁药物：为国内目前控制猝倒的主要用药，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRI）均可使用，其中文拉法辛（SNRI类）对猝倒的控制效果优于SSRI类，为首选，成人起始剂量75mg/d，晨服，可加量至150~225mg/d；SSRI类可选择氟西汀、帕罗西汀，成人剂量20~40mg/d，需注意，抗抑郁药物突然停药可导致猝倒反跳，需要逐渐减量停药。②替洛利生（Pitolisant）：为新型组胺H3受体反向激动剂，通过促进中枢组胺释放改善觉醒，同时可减少猝倒发作，2019年获FDA批准用于NT1治疗，疗效与羟丁酸钠相当，不良反应轻微，无成瘾性，是目前指南推荐的一线用药，成人起始剂量8.8mg/d，晨起服用，可逐渐加量至17.6~35.2mg/d，2023年已在中国获批上市，为NT1治疗新选择。③羟丁酸钠：如上述，对猝倒疗效明确，适合合并严重嗜睡和猝倒的患者。3.儿童发作性睡病的治疗：儿童患者优先开展非药物治疗，调整作息、安排学校小睡、心理支持，症状严重影响学习时需要药物治疗，目前中国获批用于儿童的药物有限，莫达非尼、哌甲酯、文拉法辛均为超适应症使用，需要获得家长知情同意，起始剂量需更低，根据体重调整剂量，需密切监测生长发育、体重和情绪变化。对于肥胖的儿童患者，需优先控制体重，避免体重进一步增加。4.伴随症状的治疗：合并抑郁焦虑的患者，优先选择对嗜睡无加重作用的抗抑郁药物，避免使用镇静作用强的三环类抗抑郁药、米氮平；合并夜间失眠的患者，可选择非苯二氮䓬类镇静催眠药物（如唑吡坦）低剂量间断使用，避免长期使用加重白天嗜睡。七、预后与长期管理发作性睡病为慢性终身性疾病，症状可持续数十年，部分患