中国弥漫性实质性肺疾病诊疗指南2025版

中国弥漫性实质性肺疾病诊疗指南2025版一、定义与分类弥漫性实质性肺疾病（DiffuseParenchymalLungDisease,DPLD），亦称间质性肺疾病，是一组以肺间质、肺泡腔及细支气管受累为主要特征，导致肺气体交换功能受损的异质性非肿瘤性肺部疾病，总体人群患病率约为15/10万~30/10万，特发性肺纤维化（IPF）患病率随年龄增长显著升高，75岁以上人群可达175/10万。本指南基于2016年DPLD分类框架结合近年研究进展，更新分类体系如下：1.已知病因的DPLD：包括药物相关性DPLD（如胺碘酮、博来霉素、免疫检查点抑制剂等）、尘肺病（矽肺、煤工尘肺、石棉肺等）、结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）、过敏/超敏反应性肺炎（HP）；2.特发性间质性肺炎（IIP）：进一步分为：①慢性纤维化性IIP：特发性肺纤维化（IPF）、特发性慢性纤维化性间质性肺炎；②吸烟相关性IIP：呼吸性细支气管炎伴间质性肺疾病（RB-ILD）、脱屑性间质性肺炎（DIP）；③急性/亚急性IIP：隐源性机化性肺炎（COP）、急性间质性肺炎（AIP）；④罕见IIP：特发性淋巴细胞性间质性肺炎（LIP）、特发性胸膜肺实质弹力纤维增生症（PPFE）；3.肉芽肿性DPLD：包括结节病、肉芽肿性多血管炎等系统性血管炎相关肉芽肿病变；4.其他罕见DPLD：包括肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（PLCH）、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、淀粉样变性、特发性肺含铁血黄素沉着症、肺泡蛋白沉积症（PAP）。二、诊断流程与方法（一）初步评估首诊DPLD需完成三层核心评估，确诊率较传统流程提升12%~18%：1.病史采集：重点采集①职业暴露史：包括粉尘、化学毒物接触时间与接触强度；②药物暴露史：近3年内所有用药记录，尤其细胞毒药物、靶向药物、抗风湿药物、抗心律失常药物；③吸烟史：吸烟量、戒烟时间；④全身症状：关节疼痛、皮疹、口干眼干、发热、体重下降；⑤家族史：直系亲属肺纤维化病史。2.体格检查：90%以上IPF患者可闻及双肺底velcro啰音，25%~50%晚期患者出现杵状指（趾）；结节病患者可见颈部淋巴结肿大、皮下结节；CTD-ILD可合并关节肿胀畸形、皮肤硬化等体征。3.常规实验室检查：完善全血细胞计数、C反应蛋白、肝肾功能、肌酸激酶；常规筛查抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、类风湿因子（RF）、抗环瓜氨酸抗体（CCP）、抗可溶性抗原抗体（抗ENA），对CTD-ILD的筛查阳性率可达85%以上，怀疑HP需检测血清特异性IgG抗体。（二）影像学评估高分辨率CT（HRCT）是DPLD诊断的核心手段，要求层厚≤1mm，全肺吸气末扫描，配合呼气相扫描排查空气潴留。基于影像特征的诊断一致性指南推荐如下：1.普通型间质性肺炎（UIP）影像分层：①典型UIP：双肺下叶胸膜下分布为主，网格影、蜂窝肺，牵拉性支气管扩张，无不符合UIP的特征，HRCT诊断UIP的准确率可达90%~95%；②probableUIP：双肺下叶胸膜下网格影，无蜂窝肺，无不符合UIP的特征；③不确定UIP：病变分布不典型，或存在不符合UIP特征；④不符合UIP：提示其他疾病的影像特征。2.常见DPLD特征性影像表现：COP表现为双肺游走性斑片实变影、支气管充气征；结节病I/II期表现为双侧肺门淋巴结肿大，伴肺内沿支气管血管束分布的小结节影；HP亚急性期表现为双肺磨玻璃影、小叶中心性小结节、空气潴留马赛克征；PAP表现为双肺弥漫磨玻璃影伴小叶间隔增厚，呈“铺路石征”。（三）支气管镜与肺活检1.支气管镜检查指征：①HRCT表现不典型UIP、怀疑肉芽肿性疾病、感染性疾病、恶性病变、PAP、COP者；②需要排除淋巴增殖性疾病累及肺脏者；③拟启动免疫抑制治疗前排除潜在感染。推荐常规行支气管肺泡灌洗（BAL），根据病变范围选择灌洗肺段，灌洗液回收量≥30%为合格，常规行细胞分类计数、病原学涂片/培养、脱落细胞学检查。BAL对DPLD的鉴别诊断价值明确：BALF淋巴细胞比例升高（>40%）提示HP、结节病、药物性DPLD；中性粒细胞比例升高提示IPF、UIP；嗜酸性粒细胞比例升高（>25%）提示嗜酸性粒细胞性肺炎；牛奶样混浊灌洗液、PAS染色阳性提示PAP。2.外科肺活检指征：①HRCT表现不确定UIP，无创检查无法明确诊断；②怀疑罕见类型IIP，需要明确分型指导治疗；③怀疑合并恶性病变或其他特殊疾病。对于年龄>75岁、合并严重心肺功能不全、凝血功能障碍者，不推荐常规外科肺活检，可经多学科讨论后临床诊断。经支气管冷冻肺活检（TBCB）对外周肺病变诊断准确率可达70%~85%，不良反应发生率低于外科肺活检，可作为不能耐受外科活检者的替代选择。（四）肺功能评估所有DPLD患者确诊后均需完善肺功能检查，包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、肺总量（TLC）、一氧化碳弥散量（DLco），推荐采用6分钟步行试验（6MWD）评估运动耐量与缺氧情况。多数DPLD表现为限制性通气功能障碍，合并吸烟、气道受累者可表现为混合性通气功能障碍；DLco是早期发现气体交换障碍的敏感指标，动态监测FVC、DLco变化可用于评估疾病进展与治疗反应：IPF患者12个月内FVC绝对下降≥10%预测值，或DLco下降≥15%预测值，提示疾病进展，预后不良。（五）多学科讨论（MDT）DPLD病因复杂，影像与病理表现异质性强，推荐所有疑似DPLD的病例通过呼吸科、放射科、病理科、风湿免疫科多学科讨论明确诊断，可将诊断准确率提升至90%以上，显著降低误诊率。三、常见DPLD的诊断标准（一）特发性肺纤维化（IPF）IPF是病因不明的慢性进行性纤维化性间质性肺炎，好发于中老年男性，诊断标准：①排除其他已知病因的DPLD（如尘肺、CTD、药物毒性损伤）；②HRCT表现为典型UIP；③HRCT为probableUIP/不确定UIP者，经外科肺活检/TBCB证实为UIP病理改变；满足以上三点即可确诊。（二）结缔组织病相关性间质性肺疾病（CTD-ILD）CTD是DPLD第二常见病因，约15%~30%的CTD患者合并ILD，其中系统性硬化病ILD发生率可达70%以上。诊断标准：①确诊CTD（符合对应CTD的分类诊断标准）；②存在符合ILD的临床、影像、肺功能异常；③排除其他病因导致的肺损伤即可确诊。推荐所有确诊CTD的患者常规筛查ILD：基线完善HRCT与肺功能检查，无ILD者每1~2年重复筛查，高危类型CTD每年筛查1次。（三）过敏性肺炎（HP）HP是易感人群反复吸入各种抗原性物质引起的肺免疫炎症反应，发病率约为1~3/10万，农民、鸟类饲养者为高危人群。诊断标准：①明确的抗原暴露史；②临床、影像符合HP表现：急性型表现为发热、咳嗽、呼吸困难，亚急性型双肺磨玻璃影、小叶中心结节，慢性型表现为双肺上中肺纤维化、蜂窝肺；③血清特异性抗原IgG抗体阳性；④BALF淋巴细胞比例升高（>30%）；⑤必要时病理证实肉芽肿性炎症；满足①+②+③即可临床诊断，诊断困难者结合病理确诊。（四）隐源性机化性肺炎（COP）COP病因不明，中位发病年龄50~60岁，诊断标准：①排除其他原因导致的机化性肺炎（如感染、肿瘤、药物、CTD等）；②临床多表现为亚急性咳嗽、低热，抗感染治疗无效；③HRCT表现为双肺斑片实变影、磨玻璃影，胸膜下分布多见；④病理证实为机化性肺炎，无其他明确病理改变即可确诊。（五）结节病结节病是原因不明的多系统肉芽肿性疾病，90%累及肺脏，好发于20~40岁人群。诊断标准：①临床与影像表现符合结节病；②病理证实非干酪样坏死性上皮样细胞肉芽肿；③排除其他原因导致的肉芽肿性病变即可确诊。根据胸部影像分期：I期仅双侧肺门淋巴结肿大，II期淋巴结肿大伴肺内病变，III期仅肺内病变，IV期肺纤维化。四、治疗原则与方案（一）病因治疗所有DPLD首要治疗为去除病因：①药物相关性DPLD立即停用可疑致病药物，多数轻症患者停药后可逐渐缓解，重症者需加用糖皮质激素治疗；②HP严格避免接触已知抗原，急性HP避免接触后多数可自行缓解，慢性HP合并进展性纤维化者需抗炎抗纤维化治疗；③尘肺病及时脱离粉尘作业环境，定期随访评估疾病进展。（二）特发性肺纤维化（IPF）的治疗1.抗纤维化药物治疗：推荐所有确诊IPF患者尽早启动抗纤维化治疗，现有药物可延缓疾病进展，降低急性加重风险：①吡非尼酮：推荐剂量1800mg/d，分3次餐后口服，主要不良反应为光敏性皮炎、胃肠道反应、乏力，大部分为轻中度，可耐受；②尼达尼布：推荐剂量150mg/次，每日2次口服，主要不良反应为腹泻、肝功能异常，轻度肝功能不全者调整剂量为100mg每日2次，中重度肝功能不全禁用。基于近年循证证据，对于进展性纤维化性特发性间质性肺炎（PF-ILD，定义为12个月内FVC下降≥5%预测值，合并纤维化进展影像证据），无论病因分型，均推荐抗纤维化治疗，数据显示可降低FVC年下降率约45%。2.急性加重的治疗：IPF急性加重指1个月内出现呼吸困难加重、肺功能下降、影像新发磨玻璃影/实变影，中位生存期仅3~4个月。推荐予以大剂量糖皮质激素（甲泼尼龙500~1000mg/d冲击治疗3~5天，后续逐渐减量）联合抗感染治疗，符合条件者优先推荐肺移植，可尝试联合抗凝治疗，但不推荐常规使用免疫抑制剂。3.非药物治疗：推荐所有静息低氧血症患者予以长期氧疗，维持血氧饱和度≥90%；合并肺动脉高压者按照肺动脉高压指南处理；推荐病情稳定者进行肺康复训练，改善运动耐量；符合条件的患者推荐尽早行肺移植评估，IPF患者肺移植后5年生存率可达50%~60%，是目前终末期IPF最有效的治疗手段。（三）CTD-ILD的治疗CTD-ILD治疗基于疾病活动度与纤维化进展风险分层：1.轻度炎症型、无进展风险：FVC占预计值≥70%，ILD无进展，仅需控制基础CTD活动，密切随访每3~6个月复查HRCT与肺功能。2.中重度活动期炎症型：推荐诱导缓解治疗：糖皮质激素（泼尼松0.5~1mg/kg/d，4~6周后逐渐减量至维持量5~10mg/d）联合免疫抑制剂，常用药物包括环磷酰胺（每月0.5~0.75g/m²体表面积静脉冲击，适用于重症患者）、吗替麦考酚酯（1.0~1.5g/d口服，用于维持治疗，耐受性更好）、硫唑嘌呤（1~2mg/kg/d口服）；利妥昔单抗（375mg/m²体表面积每周1次，共4次，或1000mg分2次间隔2周）推荐用于难治性CTD-ILD，可显著改善肺功能，长期安全性良好。3.纤维化型进展性CTD-ILD：在免疫抑制治疗基础上，联合抗纤维化治疗（吡非尼酮或尼达尼布），可延缓FVC下降，改善长期预后。（四）过敏性肺炎（HP）的治疗急性HP：避免抗原后症状无缓解者，予以泼尼松0.5mg/kg/d，2~4周后逐渐减量，总疗程4~8周；亚急性HP：泼尼松0.5~1mg/kg/d，4~8周后逐渐减量，总疗程3~6个月；慢性HP合并进展性纤维化者，长期维持低剂量糖皮质激素治疗，FVC持续下降者加用抗纤维化治疗。（五）结节病的治疗无症状I期结节病无需治疗，每6~12个月随访观察即可；出现明显症状、肺功能进展、胸外器官受累（心脏、神经系统、眼部病变）者启动治疗：首选糖皮质激素，起始剂量泼尼松0.5~1mg/kg/d，2~4周后逐渐减量至最低维持量，总疗程12~24个月；糖皮质激素无效或不能耐受者，可选用免疫抑制剂（甲氨蝶呤、硫唑嘌呤）或肿瘤坏死因子-α拮抗剂治疗；终末期结节病肺纤维化符合条件者可行肺移植。（六）隐源性机化性肺炎（COP）的治疗COP对糖皮质激素治疗反应好，推荐起始剂量泼尼松0.75~1mg/kg/d，2~4周后逐渐减量，总疗程6~12个月，停药后复发率约10%~20%，复发后再次使用糖皮质激素仍然有效，重症患者可联合免疫抑制剂治疗。（七）肺泡蛋白沉积症（PAP）的治疗原发性PAP（自身免疫性抗GM-CSF抗体介导），症状轻微者可随访观察；症状明显、低氧血症者，全肺灌洗是一线治疗，可有效改善症状与肺功能，疗效维持时间可达数年，复发后可重复灌洗；重组GM-CSF治疗对约50%的患者有效，可作为不能耐受全肺灌洗患者的选择。五、长期管理与预后所有DPLD患者确诊后均需建立长期随访管理方案：1.稳定期随访：IPF、进展性纤维化DPLD每3~6个月复查HRCT、肺功能；病情稳定的非进展性DPLD每6~12个月复查，出现呼吸困难加重、咳嗽发热等症状时随时就诊。2.合并症管理：DPLD常见合并症包括胃食管反流病、肺动脉高压、阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征、肺癌，IPF患者肺癌发生率是普通人群的5~7倍，推荐每年常规筛查胸部CT；胃食管反流推荐常规质子泵抑制剂治疗，可降低微吸入导致的肺损伤加重风险；肺动脉高压合并右心功能不全者予以针对性靶向治疗改善预后。3.健康生活