中国肝硬化诊疗指南2025版

中国肝硬化诊疗指南2025版一、病因与流行病学肝硬化是各种慢性肝病进展至以肝脏弥漫性纤维化、假小叶形成、肝内外血管增殖为特征的病理阶段，是慢性肝病的终末阶段。我国肝硬化的主要病因仍为乙型肝炎病毒（HBV）感染，占比约55.9%，其次为丙型肝炎病毒（HCV）感染（占11.3%）、酒精性肝病（占10.2%）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH，占8.8%），隐源性肝硬化占9.6%，自身免疫性肝病、遗传代谢性肝病（如肝豆状核变性、血色病）、药物性肝损伤等其他病因占4.2%。近年来随着肥胖、糖尿病患病率升高，NASH相关肝硬化年增长率达12.5%，已成为我国肝硬化病因构成比上升最快的类型。全国多中心横断面研究显示，我国目前慢性肝病患者约3.1亿，肝硬化患者约700万，年新发肝硬化病例约40万，5年生存率代偿期肝硬化为84%，失代偿期肝硬化为30%~35%，肝硬化相关年死亡人数约10万，仍是我国终末期肝病的主要病因。二、诊断与分期（一）诊断流程肝硬化诊断需结合病因学、临床表现、影像学、生化学、病理学综合判断，诊断流程：①明确慢性肝病病史；②评估肝脏形态学与功能变化；③明确是否存在门脉高压并发症；④病因学鉴定；⑤病理学确认（必要时）。（二）分期分型本指南采用五分期法，相较于传统的代偿/失代偿二期分类更精准指导预后与治疗：1.1期（代偿期轻度门脉高压）：无静脉曲张，无腹水，肝静脉压力梯度（HVPG）5~10mmHg，年失代偿发生率<3%，5年生存率95%；2.2期（代偿期显著性门脉高压）：存在食管胃静脉曲张（GOV），无出血、腹水，HVPG>10mmHg，年失代偿发生率8%~12%，5年生存率80%；3.3期（失代偿期早期）：存在腹水，无出血、肝性脑病，HVPG>12mmHg，年死亡率10%~20%，5年生存率50%；4.4期（失代偿期中期）：存在食管胃静脉曲张出血，伴或不伴腹水，年死亡率20%~30%，5年生存率35%；5.5期（失代偿期晚期）：存在顽固性腹水、复发性肝性脑病、脓毒症、肝肾综合征、肝衰竭等多并发症，年死亡率50%以上，3个月生存率<50%。（三）诊断方法1.生化学检查：肝硬化常见表现为白蛋白降低（<35g/L）、凝血酶原时间延长（INR>1.3）、胆红素升高，丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高，AST/ALT比值>2提示进展期纤维化。血常规可见脾功能亢进导致的白细胞计数<4×10^9/L、血小板计数<100×10^9/L，血小板计数<100×10^9/L诊断进展期肝硬化的特异度87%，敏感度61%，血小板<50×10^9/L基本提示显著性门脉高压。2.影像学检查：①腹部超声：一线筛查手段，典型表现为肝脏表面凹凸不平、肝叶比例失调、肝实质回声不均匀增粗、脾大、门静脉内径≥13mm，可检出腹水、肝癌，对肝硬化诊断准确率约80%；②CT/MRI：分辨率优于超声，可清晰显示肝脏形态改变、门脉侧支循环、早期肝癌，对肝硬化诊断准确率达90%以上，肝脏弹性成像（MRI-PDFF）可同时定量评估肝脂肪变与纤维化；③瞬时弹性成像（TE）：无创诊断肝纤维化一线方法，肝脏硬度值（LSM）<10kPa排除进展期纤维化，LSM≥12kPa诊断肝硬化，LSM≥15kPa提示显著性门脉高压，特异度85%以上，准确率优于血清学模型。对于胆红素正常患者，TE诊断肝硬化界值：ALT<5×ULN时LSM≥17.5kPa，ALT升高时LSM≥19.0kPa。3.内镜检查：所有确诊肝硬化患者均需首次胃镜筛查静脉曲张：代偿期肝硬化每2~3年1次，失代偿期每年1次。内镜下可明确GOV分级，并评估出血风险：GOV2级及以上、红色征阳性为高出血风险，年出血率约15%~30%。4.HVPG测量：是诊断门脉高压的金标准，HVPG≥10mmHg诊断显著性门脉高压，HVPG≥12mmHg是静脉曲张出血的临界值，HVPG下降≥20%或降至<12mmHg提示门脉高压治疗应答良好，推荐对拟行介入、手术治疗或评估疾病进展的患者行HVPG测量。5.病理学检查：肝活组织检查见弥漫性纤维化伴假小叶形成可确诊肝硬化，适用于病因不明、需要排除其他疾病、评估炎症活动度的患者，经皮肝穿禁忌症为INR>1.5、血小板<60×10^9/L，可选择经颈静脉肝内穿刺活组织检查。三、病因治疗病因治疗是肝硬化治疗的核心，可逆转早期肝纤维化，延缓肝硬化进展，降低失代偿与肝细胞癌（HCC）发生风险，改善长期预后。1.HBV相关肝硬化：只要血清HBVDNA可检出，无论ALT水平，均需启动长期核苷（酸）类似物（NA）治疗，优先选择高耐药屏障药物：恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦（TAF）或艾米替诺福韦（TMF）。对于失代偿期肝硬化，即使HBVDNA低于检测下限、HBsAg阳性，也需终身抗病毒治疗。治疗目标：长期维持HBVDNA低于检测下限，ALT复常，延缓疾病进展。TAF与TMF对肾脏、骨骼安全性优于TDF，适合老年、合并慢性肾病、骨质疏松患者。2.HCV相关肝硬化：所有HCVRNA阳性的肝硬化患者均需直接抗病毒药物（DAA）治疗，根据HCV基因型、肝功能Child-Pugh分级选择方案：Child-PughA/B级可采用泛基因型DAA方案（格卡瑞韦哌仑他韦、索磷布韦维帕他韦），疗程12周；Child-PughC级需在肝病中心评估，多数可缩短至8周或延长至16周，获得持续病毒学应答（SVR12）后，仍需定期监测HCC与门脉高压并发症。3.酒精性肝硬化：强制终身戒酒，戒酒可显著降低酒精性肝硬化患者10年死亡率（戒酒者为67%，未戒酒者为30%），对于已经戒酒仍持续进展的患者，可考虑糖皮质激素治疗（合并酒精性肝炎活动时）。4.NASH相关肝硬化：生活方式干预为基础，体重减轻3%~5%可改善肝脂肪变，体重减轻10%以上可逆转纤维化，合并糖尿病患者优先选择胰高糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（司美格鲁肽、利拉鲁肽）或钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂，可改善肝脏炎症与纤维化。目前获批用于NASH纤维化的奥贝胆酸可用于F2~F3级纤维化患者，肝硬化代偿期患者可在评估获益风险后使用。5.自身免疫性肝硬化：原发性胆汁性胆管炎（PBC）患者终身使用熊去氧胆酸（UDCA，13~15mg/kg/d），应答不佳者加用奥贝胆酸；自身免疫性肝炎（AIH）患者采用泼尼松联合硫唑嘌呤治疗，维持生化缓解，延缓进展。6.遗传代谢性肝硬化：肝豆状核变性患者终身使用驱铜治疗（青霉胺、二巯丁二钠），限制铜摄入；血色病患者规律静脉放血，去铁治疗。四、并发症的防治（一）食管胃静脉曲张出血（EVB）1.一级预防：①1期肝硬化无静脉曲张：无需常规预防，积极病因治疗，每2~3年复查胃镜；②2期肝硬化轻度静脉曲张、无红色征：病因治疗基础上，非选择性β受体阻滞剂（NSBB，普萘洛尔10mg/d起始，逐渐加量至静息心率下降25%，不低于55次/分）或卡维地洛；③中度/重度静脉曲张、高出血风险：首选内镜下食管静脉曲张套扎术（EVL）联合NSBB/卡维地洛，不耐受EVL者选择NSBB单药治疗。不推荐单硝酸异山梨酯用于一级预防。2.急诊处理：①血流动力学复苏：尽快恢复有效循环血容量，血红蛋白维持在7~8g/dL，避免过度输液诱发再出血；②预防性抗菌药物：所有出血患者常规使用第三代头孢菌素（头孢噻肟、头孢曲松），预防感染，可降低再出血率与死亡率；③药物止血：生长抑素（首剂250μg静推，后250μg/h维持）或特利加压素（首剂1~2mg静推，后1mg/4h维持），持续应用3~5天；联合质子泵抑制剂（PPI）抑制胃酸分泌；④内镜治疗：出血12~24小时内行急诊胃镜，明确诊断后行EVL或组织胶注射（胃底静脉曲张首选组织胶）；⑤介入/手术治疗：药物内镜治疗失败，可行经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），覆膜支架TIPS术后分流道通畅率达80%以上，1年止血率90%以上，对急性出血抢救成功率超过90%；无法耐受TIPS者可行胃冠状静脉栓塞术。3.二级预防：所有出血停止后患者均需二级预防，首选EVL联合NSBB/卡维地洛，对于肝功能Child-PughA/B级、再出血高风险患者，优先推荐早期TIPS（出血72小时内），可降低6周死亡率至10%以下；反复出血、内科治疗无效者，符合肝移植指征者优先列入肝移植等待名单。（二）腹水1.分级与处理原则：①1级（轻度腹水）：仅影像学检出，无明显症状，限钠（80~100mmol/d，即钠4.6~5.8g/d），病因治疗，多数可自行消退，无需利尿剂；②2级（中度腹水）：有明显腹胀体征，限钠联合口服利尿剂，首选螺内酯（起始100mg/d）联合呋塞米（起始40mg/d），比例5:2，根据体重调整剂量，每周体重下降不超过0.5kg（无水肿）或1kg（有下肢水肿），维持血钾在4.0~5.0mmol/L；③3级（大量腹水）：可行腹腔穿刺大量放腹水（LVP），每次放腹水4~6L，放腹水后输注白蛋白（每放1L腹水输注8g白蛋白），后长期口服利尿剂维持，对于符合指征患者可行TIPS治疗。2.顽固性腹水：定义为限钠、大剂量利尿剂治疗后腹水仍无消退，或治疗性穿刺放腹水后短期内快速复发，预后差，中位生存期6~12个月。处理：首选LVP联合白蛋白输注，反复发作推荐TIPS，TIPS术后70%以上患者腹水可长期控制，延长生存期；符合肝移植指征者优先行肝移植；腹水引流管仅用于其他治疗失败的顽固性腹水合并感染患者，长期带管感染风险超过50%。（三）自发性细菌性腹膜炎（SBP）SBP是肝硬化腹水患者常见严重并发症，定义为腹水培养阳性伴中性粒细胞计数（PMN）≥250个/mm³，无腹腔外科可治疗的感染源。肝硬化腹水患者入院后均需诊断性腹腔穿刺，排查SBP。1.诊断：腹水PMN≥250个/mm³即可启动经验性抗感染治疗，无需等待培养结果；腹水培养阳性可明确病原菌，常见致病菌为革兰阴性杆菌（大肠埃希菌占60%），其次为革兰阳性球菌。2.治疗：经验性治疗首选第三代头孢菌素（头孢噻肟2g/8h静滴），覆盖绝大多数致病菌，疗程5~7天；对于轻中度感染、无近期抗生素暴露史患者，可选择口服阿莫西林克拉维酸钾。治疗后48小时复查腹水PMN，若PMN下降<50%提示治疗失败，需根据药敏调整用药。SBP患者每日输注白蛋白（1.5g/kg第1天，1.0g/kg第3天），可降低肝肾综合征发生率，将死亡率从30%降至10%以下。3.一级预防:肝硬化腹水患者腹水蛋白<15g/L、既往有SBP病史者，长期口服诺氟沙星（400mg/d）预防，疗程至少1年，可降低SBP发生率50%以上。（四）肝性脑病（HE）肝性脑病分为轻微肝性脑病（MHE）和显性肝性脑病（OHE），OHE按严重程度分为4级。1.诱因处理：最常见诱因包括感染、消化道出血、电解质紊乱（低钾低钠）、高蛋白饮食、便秘、镇静药物使用，去除诱因是治疗基础。2.治疗：①乳果糖（起始30ml/次，每日3次，调整至每日2~3次软便）为一线治疗，可酸化肠道，减少氨吸收，门冬氨酸鸟氨酸（10~20g/d静滴）促进氨代谢，可改善HE分级；②对于乳果糖不耐受或应答不佳者，加用利福昔明（550mg，每日2次口服），可降低复发性HE发生率30%；③微生态制剂（益生菌、益生元）可改善肠道菌群，辅助治疗轻微肝性脑病；④Ⅳ级肝性脑病需气道保护，脑水肿者给予甘露醇降颅压，符合指征者行人工肝支持，评估肝移植。3.预防：复发性显性肝性脑病患者，长期使用乳果糖联合利福昔明维持治疗，避免诱因，适当限制蛋白摄入（每日0.8~1.0g/kg理想体重），不可完全禁蛋白，避免肌肉衰减。（五）肝肾综合征（HRS）肝肾综合征是肝硬化失代偿期特有并发症，分为1型（快速进展型，急性肾损伤，2周内肌酐升高超过2倍，≥1.5mg/dL）和2型（缓慢进展型，慢性肾损伤，肌酐1.5~2.5mg/dL，常伴顽固性腹水），1型HRS中位生存期不足2周，预后极差。1.诊断：符合肝硬化腹水；血清肌酐≥1.5mg/dL；排除休克、近期肾毒性药物使用、器质性肾疾病（超声检查无肾结构异常）；停用利尿剂2天后，输注白蛋白（1g/kg/d）扩容后肌酐无改善，即可诊断。2.治疗：①1型HRS：一线治疗为特利加压素联合白蛋白：特利加压素1mg/4~6h静推，白蛋白第1天1g/kg，后20~40g/d，若3天肌酐未下降，特利加压素可加量至2mg/4h，疗程7~14天，应答率约40%~50%；特利加压素无效者，可行TIPS治疗，符合肝移植指征者紧急行肝移植，肝移植是1型HRS最有效的治疗方法，术后5年生存率超过60%；②2型HRS：特利加压素联合白蛋白可改善肾功能，反复发作腹水者优先TIPS，等待肝移植。（六）肝硬化心肌病（CCM）肝硬化患者可出现隐匿性心肌收缩/舒张功能障碍，静息下无明显症状，应激下可出现心力衰竭，推荐所有拟行TIPS、肝移植手术患者行超声心动图联合脑钠肽（BNP）筛查CCM，治疗以对症支持为主，维持血流动力学稳定，终末期患者肝移植可完全逆转CCM。五、肝纤维化与肝硬化的抗纤维化治疗病因治疗可逆转约30%~40%的早期肝硬化，对于病因治疗后仍存在肝纤维化进展的患者，可联合抗纤维化治疗。目前循证医学证据支持，我国获批的抗肝纤维化中成药（如安络化纤丸、扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片）可改善肝脏炎症，降低肝脏硬度，延缓纤维化进展，可用于各期肝硬化的辅助治疗。正在临床研究中的抗纤维化靶点药物（如LOXL2抑制剂、TGF-β抑制剂）尚未获批常规临床应用。六、肝细胞癌的筛查肝硬化是肝细胞癌的最高危人群，HCC年发生率约2%~4%，失代偿期肝硬化可达8%。所有肝硬化患者均需每6个月行1次腹部超声联合血清甲胎蛋白（AFP）筛查，对超声显示可疑病灶、AFP升高者，进一步行增强CT或MRI检查明确诊断，AFP阴性者可联合异常凝血酶原（PIVKA-II）提高