中国甲状旁腺功能减退症诊疗指南2025版

中国甲状旁腺功能减退症诊疗指南2025版一、定义与分类甲状旁腺功能减退症（简称甲旁减）是因甲状旁腺激素（PTH）合成、分泌障碍或PTH作用缺陷导致的低钙血症、高磷血症为主要生化特征的临床综合征。本指南基于近5年我国甲旁减流行病学数据、循证医学证据制定，用于规范国内各级医疗机构的临床诊疗行为。根据病因，甲旁减分为四类：1.永久性甲旁减：占我国甲旁减病例的75%~85%，其中术后甲旁减占永久性甲旁减的88%~92%，多因甲状腺、甲状旁腺、咽喉部颈部手术误伤或误切甲状旁腺所致；特发性甲旁减占6%~8%，包括自身免疫性损伤、遗传缺陷两类，家族性甲旁减多因CASR、GNA11、PTH、AIRE等基因突变致病；先天性甲状旁腺发育不全占2%~4%，可合并胸腺发育不全（DiGeorge综合征）。2.暂时性甲旁减：占甲旁减病例的12%~22%，常见于术后甲状旁腺血供受损、甲状旁腺腺瘤切除后正常甲状旁腺受抑制、新生儿甲旁减（母体甲状旁腺功能亢进导致胎儿甲状旁腺抑制）、低镁血症抑制PTH分泌等，多数可在去除诱因后1~6个月恢复功能。3.假性甲旁减：占甲旁减病例的1%~3%，因PTH受体突变导致PTH作用抵抗，分为1型（1a型、1b型、1c型）和2型，特征为PTH升高同时伴低钙、高磷，多伴发育异常、骨纤维结构不良（Albright遗传性骨营养不良）。4.假假性甲旁减：仅存在骨发育异常，PTH、血钙、血磷均正常，极为罕见。根据我国2024年多中心流调数据，我国术后甲旁减患病率为：甲状腺全切术患者22.3%（永久性占6.1%），甲状腺全切+中央区淋巴结清扫患者31.7%（永久性占9.8%），继发性甲状旁腺功能亢进症行甲状旁腺全切术后患病率为38.2%（永久性占16.7%），整体人群永久性甲旁减患病率约为6.8/10万。二、临床表现甲旁减临床表现与低钙血症的发生速度、严重程度及病程相关：1.神经肌肉兴奋性增高：是最常见的早期表现，轻症表现为口周、指（趾）端麻木刺痛，手足痉挛；血清总钙≤1.88mmol/L时可出现典型手足搐搦，表现为双侧腕掌关节屈曲、指间关节伸直、拇指内收、踝关节跖屈，严重者可出现全身骨骼肌平滑肌痉挛，引发喉痉挛、支气管痉挛、膈肌痉挛、胆绞痛，甚至窒息，威胁生命。体格检查可发现Chevostek征（叩击面神经，口角/面肌收缩）阳性，阳性率约为65%~75%；Trousseau征（血压计袖带加压至收缩压以上维持3分钟，诱发手足搐搦）阳性，阳性率约为80%~90%。2.神经系统表现：长期低钙可导致颅内基底节钙化，发生率约为55%~75%，病程超过10年者钙化发生率达90%以上，可引发头痛、头晕、共济失调、震颤、帕金森样表现；约20%~35%的患者出现癫痫发作，可为全身大发作、局部发作，易被误诊为原发性癫痫；部分患者表现为焦虑、抑郁、记忆力减退、认知功能下降，老年患者更易误诊为阿尔茨海默病。.心血管系统表现：低钙可导致心肌收缩力下降、传导异常，表现为低血压、心动过缓、QT间期延长，严重者可引发心力衰竭，对洋地黄类药物反应不佳；长期低钙刺激可引发心肌纤维化、扩张型心肌病，纠正低钙后部分患者心功能可逆转。4.骨骼系统表现：病程较长的患者可出现骨密度升高，以腰椎、髋部为著，部分患者表现为骨痛、骨质疏松；假性甲旁减患者可出现骨纤维囊性变、骨畸形、身材矮小、第四掌骨短缩。5.软组织与其他系统表现：长期低钙高磷可导致软组织异位钙化，常见部位包括角膜、皮下、关节周围、肾脏，肾钙化、肾结石发生率约为30%~40%，可引发肾功能不全；眼部可表现为白内障，发生率约为40%~50%，病程超过5年者风险升高3倍；部分患者出现皮肤干燥、脱屑、脱发、指甲脆裂，牙齿发育不全（幼年起病者更常见）；约10%~15%的患者伴发其他自身免疫病，如Addison病、桥本甲状腺炎、1型糖尿病、恶性贫血，属于多腺体自身免疫综合征范畴。三、辅助检查1.生化检查：血清钙：总钙参考范围2.11~2.52mmol/L，校正钙=总钙（mmol/L）+0.02×（40-血清白蛋白[g/L]），血清游离钙不受白蛋白影响，诊断准确性更高，参考范围1.05~1.35mmol/L。甲旁减患者校正钙多低于2.10mmol/L，症状性低钙多低于1.88mmol/L。血清磷：甲旁减患者血磷多升高，＞1.45mmol/L，假性甲旁减血磷同样升高；肾功能不全时血磷可升高，需结合PTH综合判断。血清碱性磷酸酶（ALP）：原发性甲旁减ALP正常或偏低，假性甲旁减ALP可升高。血清镁：需常规检测，排除低镁血症（＜0.7mmol/L）导致的可逆性PTH合成/分泌抑制，低镁纠正后血钙可自行恢复正常。肾功能：评估肾功能，鉴别肾性骨病导致的钙磷异常。2.血清PTH检测：是核心诊断指标：原发性甲旁减患者PTH低于正常范围或低于可检测下限，低钙血症时PTH未相应升高，即可诊断；假性甲旁减患者PTH显著高于正常范围，符合PTH抵抗的特征。需要注意：术后早期低钙时，部分患者PTH一过性降低，需动态监测区分暂时性与永久性甲旁减；术后1天PTH＜15ng/L预测永久性甲旁减的灵敏度为89%，特异度为94%。3.基因检测：对儿童起病、家族史阳性、非手术原因的特发性甲旁减、假性甲旁减患者推荐行基因检测，可明确病因，指导遗传咨询与家族筛查，DiGeorge综合征多为22q11.2微缺失，可通过染色体微阵列分析检出。4.影像学检查：头颅CT：常规检查，可发现基底节对称性钙化，辅助诊断，病程越长钙化越显著。颈部超声/99mTc-MIBI甲状旁腺显像：用于术后甲旁减评估残留甲状旁腺组织，对特发性甲旁减可排查异位甲状旁腺。肾脏超声/CT：排查肾钙化、肾结石，评估肾功能损伤情况。骨密度检测：长期随访中评估骨量变化，甲旁减患者多表现为骨量增加，少数合并骨质疏松。5.心电图：可发现QT间期延长、ST段改变，及时评估心脏风险。四、诊断与鉴别诊断（一）诊断标准1.具备甲旁减的临床表现；2.生化提示低钙血症（校正钙＜2.10mmol/L）伴高磷血症（血磷＞1.45mmol/L），肾功能正常；3.血清PTH低于正常范围或低钙血症下PTH未出现代偿性升高；符合以上三条即可诊断原发性甲旁减；若低钙高磷伴PTH升高，排除肾功能不全，可诊断假性甲旁减；低镁血症纠正后血钙、PTH恢复正常，诊断低镁相关性暂时性甲旁减；术后6个月仍存在持续性低钙，需补充活性维生素D与钙剂维持血钙正常，诊断永久性术后甲旁减。（二）鉴别诊断1.维生素D缺乏性手足搐搦症：多发生于婴幼儿、营养不良人群、妊娠哺乳期女性，特征为低钙、低磷，PTH正常或轻度升高，无手术史，补充维生素D后可纠正，鉴别不难。2.肾功能不全继发甲旁亢：慢性肾功能不全患者存在低钙高磷，但PTH显著升高，伴肌酐尿素氮升高，可鉴别。3.低白蛋白血症导致的假性低钙血症：血清总钙降低，但校正钙或游离钙正常，无临床症状，血磷、PTH正常，可鉴别。4.骨软化症/肾性骨营养不良：骨软化症表现为低钙、ALP升高、血磷正常或偏低，PTH正常或轻度升高，可鉴别；肾性骨病有明确肾功能不全病史，PTH升高，可鉴别。5.原发性癫痫：部分甲旁减以癫痫发作为首发表现，误诊率可达15%~20%，因此所有初诊癫痫患者均应常规检测血钙、磷，避免误诊。五、治疗甲旁减治疗目标：控制症状，纠正低钙高磷血症，避免低钙血症危象，减少长期并发症，避免高钙血症与高尿钙损伤。（一）急性低钙血症危象治疗当患者出现手足搐搦持续发作、喉痉挛、癫痫发作时，属于低钙危象，需立即处理：1.10%葡萄糖酸钙注射液10~20ml（含元素钙90~180mg）加入10%葡萄糖注射液20~40ml缓慢静脉推注，速度控制在10~15分钟，推注过程中监测心律，避免心动过速、心室颤动；2.若发作持续，可予以10%葡萄糖酸钙注射液100ml加入5%葡萄糖注射液500~1000ml静脉滴注，元素钙输入速度控制在0.5~1.5mg/(kg·h)，维持血清校正钙在2.0~2.2mmol/L之间；3.合并低镁血症者，予以25%硫酸镁注射液10ml加入液体静脉滴注，纠正低镁才能有效维持血钙稳定；4.症状缓解后改为口服钙剂联合活性维生素D维持治疗，严重抽搐者可辅以镇静剂（地西泮、苯巴比妥）控制发作。（二）慢性长期治疗1.钙剂：所有患者均需常规补充钙剂，每日元素钙总摄入量（饮食+药物）为1000~1500mg，其中药物补充元素钙500~1000mg/d。碳酸钙含钙量高（40%），性价比高，需在进餐时服用（胃酸促进吸收），适合无胃酸缺乏的患者；枸橼酸钙含钙量21%，刺激胃酸分泌少，适合胃酸缺乏、慢性肾脏病合并肾结石风险的患者。2.维生素D及其类似物：甲旁减患者PTH缺乏，无法将25羟维生素D转化为活性1,25双羟维生素D，因此首选活性维生素D：骨化三醇（1,25(OH)2D3）：常用剂量0.25~1.0μg/d，分1~2次口服，半衰期短（约6小时），调整剂量后3~5天即可见效，安全性好；阿法骨化醇（1α(OH)D3）：需要经过肝脏1α羟化酶激活，常用剂量0.5~2.0μg/d，分1~2次口服，适合肝功能正常的患者；普通维生素D：不推荐常规单独用于甲旁减治疗，仅作为活性维生素D的补充，维持血清25羟维生素D水平在20ng/ml（50nmol/L）以上即可，每日补充普通维生素D1000~2000IU即可，避免大剂量补充导致维生素D蓄积中毒。维生素D剂量调整：初始治疗每周监测血钙血磷，根据血钙水平调整活性维生素D剂量，达标后每3~6个月监测一次。3.重组人甲状旁腺激素（rhPTH）：目前国内获批rhPTH(1-84)用于甲状旁腺功能减退症的治疗，适应症为：常规钙剂+活性维生素D治疗达标困难、反复出现高尿钙或肾结石、血钙波动大的患者。用法：初始剂量每日50μg皮下注射（大腿/腹部），根据血钙水平调整剂量，最大剂量不超过100μg/d；优势：可更好的维持血钙稳定，降低尿钙排泄，减少肾损伤并发症，长期应用可改善骨代谢、提高患者生活质量；安全性：短期应用不良反应轻微，可见一过性注射部位反应、轻度高钙血症，停药后可恢复；目前长期应用（超过10年）的骨肉瘤风险在啮齿类动物实验中发现高剂量组风险升高，临床研究中未发现人类病例增加，因此不推荐合并Paget骨病、既往有骨骼放射治疗史、恶性肿瘤骨转移的患者使用。4.噻嗪类利尿剂：适用于合并高尿钙（24小时尿钙＞7.5mmol，即＞300mg）的患者，氢氯噻嗪12.5~25mg/d口服，可促进肾小管重吸收钙，降低尿钙，减少肾结石风险，用药期间需监测血钾，避免低血钾。5.低磷饮食：血磷＞1.9mmol/L时，需要限制饮食中磷摄入（每日＜800~1000mg），避免高磷食物（加工肉类、奶制品、坚果、碳酸饮料）；血磷持续＞2.0mmol/L合并高钙血症者，可短期使用磷结合剂，不推荐常规长期使用。（三）手术治疗仅适用于特定患者：对于术后甲旁减，若残留存活甲状旁腺组织，可开展自体甲状旁腺移植，术后约30%~50%的患者可脱离药物治疗，建议在首次手术时同期进行自体移植，可降低永久性甲旁减发生率；对于假性甲旁减合并严重骨畸形，可针对局部病变进行矫形手术。目前同种异体甲状旁腺移植仍处于研究阶段，不推荐常规临床应用。六、特殊人群管理1.育龄女性与妊娠哺乳人群：备孕阶段需调整药物剂量，将校正钙维持在2.0~2.2mmol/L，避免妊娠早期低钙增加流产风险；妊娠期间钙需要量增加，总元素钙摄入需达到1200~1500mg/d，每1~2个月监测血钙，调整活性维生素D剂量，rhPTH目前不推荐用于妊娠哺乳期女性；分娩后哺乳阶段需继续维持血钙稳定，哺乳会增加钙流失，需适当增加钙剂补充量。2.儿童与青少年甲旁减：儿童起病者多为遗传或先天性因素，需严格控制血钙在正常范围，避免低钙影响生长发育与认知功能，每日元素钙需要量为50~75mg/kg，活性维生素D剂量根据体重调整为0.01~0.1μg/(kg·d)，需定期监测生长发育、智力发育、骨龄。3.老年甲旁减：老年患者合并肾功能不全比例高，需更严格控制血钙，校正钙维持在2.0~2.1mmol/L即可，避免高钙血症导致肾功能损伤，优先选择枸橼酸钙，用药期间密切监测血钙、尿钙、肾功能。七、长期随访与并发症管理1.随访频率：初始治疗阶段每1~2周监测一次血钙、血磷，调整剂量达标后每3~6个月随访一次，每年复查一次24小时尿钙、肾功能、肾脏超声、头颅CT、骨密度，评估并发症情况。2.控制目标：推荐校正血钙维持在2.0~2.3mmol/L，以避免低钙症状，同时减少高尿钙风险，避免高钙血症；24小时尿钙控制在＜7.5mmol（300mg），血磷维持在1.0~1.8mmol/L。3.并发症管理：异位钙化：已经形成的软组织钙化无法逆转，因此重点在于预防，维持血钙稳定、避免长期高磷血症可降低钙化进展风险；肾钙化肾结石患者需多饮水，维持低钙饮食，碱化尿液，严重肾功能不全者按慢性肾脏病管理，必要时透析治疗；颅内钙化合并神经系统症状：对症处理，震颤、帕金森样表现可予以抗帕金森药物，癫痫发作者予以抗癫痫药物，同时维持血钙稳定，避免加重症状；白