中国再生障碍性贫血诊疗指南2025版

中国再生障碍性贫血诊疗指南2025版一、定义与分类再生障碍性贫血（aplasticanemia，AA）是一种由T淋巴细胞异常活化介导的骨髓造血功能衰竭症，以骨髓造血细胞增生减低/重度减低、外周血全血细胞减少为核心特征，临床表现为贫血、出血、感染，重型患者可因严重并发症死亡。根据病因可分为先天性AA（约占5%，主要包括范可尼贫血、先天性角化不良等）和获得性AA（约占95%，其中70%~80%为原发性免疫介导型AA，其余为继发性AA，可继发于病毒感染、化学毒物接触、射线照射、自身免疫病等）。国内最新流行病学数据显示，我国AA年发病率为1.4/10万~1.9/10万，中位发病年龄呈双峰分布：第一峰为10~25岁青年人群，第二峰为>60岁老年人群，男性发病率略高于女性（男:女≈1.18:1）。根据疾病严重程度，AA分为三型：1.重型再生障碍性贫血（SAA）：满足以下三项中任意两项：①中性粒细胞绝对值（ANC）<0.5×10^9/L；②血小板计数（PLT）<20×10^9/L；③网织红细胞绝对值（Ret）<20×10^9/L，同时骨髓增生程度<正常的25%（若为25%~50%，则残留造血细胞<30%）。其中ANC<0.2×10^9/L者定义为极重型再生障碍性贫血（VSAA），归为SAA亚型。2.非重型再生障碍性贫血（NSAA）：未达到SAA诊断标准，且疾病进展缓慢的AA。约10%~15%的NSAA可进展为SAA。二、诊断（一）诊断标准AA诊断需满足以下全部条件：1.外周血全血细胞减少（中性粒细胞减少、血小板减少、贫血，网织红细胞减低），淋巴细胞比例相对增高；2.骨髓穿刺提示骨髓增生减低或重度减低，小粒空虚，非造血细胞比例增高，巨核细胞明显减少或缺如；3.除外其他引起全血细胞减少的疾病。（二）诊断流程与检查项目1.必备基础检查（1）血常规及网织红细胞计数：至少2次不同部位采血检测，明确全血细胞减少程度，记录ANC、PLT、Ret绝对值，为分型提供依据。AA典型表现为Ret<20×10^9/L，白细胞分类淋巴细胞比例升高，中性粒细胞核左移不明显。（2）多部位骨髓穿刺+涂片细胞学检查：推荐髂骨+胸骨双部位穿刺，AA典型改变为：骨髓增生程度低下或极度低下，粒系、红系造血细胞减少，巨核细胞缺如或显著减少（<2个/全片），非造血细胞（淋巴细胞、浆细胞、组织嗜碱细胞、网状细胞）比例>50%，骨髓小粒空虚，脂肪滴增多。增生程度接近正常的NSAA需仔细观察巨核细胞数量和非造血细胞比例，避免漏诊。（3）骨髓活检组织病理学检查：优于涂片评估造血容量，AA典型表现为造血面积<25%（SAA）或25%~50%（NSAA），造血细胞减少，基质水肿，脂肪组织填充，无异常细胞浸润、网状纤维增生。（4）除外PNH的流式细胞术检测：检测外周血中性粒细胞CD59、CD55缺失率，以及FLAER诊断PNH克隆，所有AA患者均需完成，约10%~15%的AA患者可合并小PNH克隆，不影响AA诊断，但需随访监测克隆演变。（5）染色体核型分析：明确是否存在染色体异常，除外骨髓增生异常综合征（MDS），约5%~10%的AA可出现克隆性染色体异常，若为孤立性+8、13q-、20q-等，无其他MDS形态学异常，仍可诊断AA，需密切随访。（6）肝肾功能、病毒血清学（肝炎病毒、EB病毒、巨细胞病毒）、自身抗体（抗核抗体谱、抗磷脂抗体）检查：排查继发性AA病因，评估脏器功能。2.推荐选择检查（1）先天性AA相关筛查：对于年龄<40岁、伴发育异常（皮肤色素沉着、骨骼畸形、泌尿生殖系统畸形）、家族史阳性的患者，推荐行染色体断裂试验（诊断范可尼贫血）、全外显子测序，明确先天性AA分型，指导治疗方案选择。（2）T细胞亚群检测：检测CD4+/CD8+T细胞比例、调节性T细胞数量、Th1/Th2细胞因子谱（IFN-γ、TNF-α水平），辅助明确免疫介导发病机制，评估疗效预测价值。（3）PNH克隆大小监测：对于合并PNH克隆的患者，定期检测克隆比例，若克隆进行性扩大>50%伴溶血，需调整诊疗方案。（4）胸部CT、超声心动图：治疗前基线评估合并症，尤其是allo-HSCT前评估脏器功能。（5）PIG-A基因检测：对于CD59缺失不典型的PNH克隆，可进一步行基因检测明确。（三）鉴别诊断需与以下疾病鉴别：1.低增生性MDS：MDS可表现为全血细胞减少，骨髓增生低下，但其存在发育异常（病态造血），染色体核型异常比例更高，可出现原始细胞增多，骨髓活检可见幼稚前体细胞异常定位（ALIP），可资鉴别。2.阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）：PNH以血管内溶血为特征，可表现为全血细胞减少，流式细胞术可检测到大比例PNH克隆，多数患者有溶血发作（血红蛋白尿、黄疸、LDH升高），少数AA可合并PNH小克隆，需动态随访。3.急性白血病（AL）：低增生性AL可表现为全血细胞减少，肝脾淋巴结肿大不明显，骨髓涂片可见原始细胞比例升高，流式免疫分型可检出异常白血病细胞，可鉴别。4.骨髓纤维化：原发性骨髓纤维化晚期可出现全血细胞减少，骨髓穿刺常干抽，骨髓活检可见网状纤维/胶原纤维增生，脾大明显，可鉴别。5.噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH）：HLH可表现为全血细胞减少，同时伴发热、肝脾肿大、高甘油三酯血症、高铁蛋白血症、可溶性CD25升高，骨髓可见噬血细胞，可鉴别。6.巨幼细胞性贫血：可表现为全血细胞减少，但骨髓增生活跃，可见巨幼变红细胞，血清叶酸、维生素B12水平降低，补充治疗有效，可鉴别。三、治疗（一）治疗原则根据患者年龄、疾病严重程度、体能状态、供体availability制定个体化方案：1.SAA/VSAA：年龄<40岁，首选人类白细胞抗原（HLA）全相合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）；年龄>40岁，或无合适全相合供者，首选免疫抑制治疗（IST）；IST失败后可改行单倍体相合/无关供者allo-HSCT。2.NSAA：首选环孢素A（CsA）联合促造血治疗，无效或进展为SAA者，按SAA方案治疗。3.所有患者治疗期间需定期监测疗效、不良反应及克隆演变，发生并发症及时处理。（二）支持治疗支持治疗是AA治疗的基础，贯穿全程：1.贫血管理：Hb<60g/L或伴明显贫血症状者，输注辐照红细胞悬液，推荐Hb维持在80g/L以上，allo-HSCT前需严格控制输血次数，减少同种致敏风险，尽量去除白细胞。2.出血管理：PLT<10×10^9/L（合并发热/感染时<20×10^9/L）或有活动性出血者，输注辐照单采血小板，预防大出血。对于长期输注血小板产生血小板同种抗体、输注无效的患者，可使用重组人凝血因子Ⅶa、氨甲环酸控制出血；对于慢性难治性血小板减少，可试用艾曲泊帕、阿伐曲泊帕等血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。3.感染管理：中性粒细胞缺乏期间（ANC<0.5×10^9/L），采取层流病房隔离，医务人员严格手卫生，避免院内感染。一旦出现发热，立即送检血、尿、痰等微生物培养，尽早经验性应用广谱抗生素覆盖革兰阴性/阳性致病菌，根据培养结果调整方案，合并侵袭性真菌感染者，应用伏立康唑、卡泊芬净等抗真菌药物。粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可缩短中性粒细胞缺乏持续时间，不推荐长期常规使用，仅用于粒细胞缺乏伴感染时。4.基础支持：注意口腔、肛周黏膜护理，预防性应用抗细菌、抗真菌药物，根据血清铁蛋白水平评估铁过载：输注红细胞≥20单位、血清铁蛋白>1000μg/L者，推荐祛铁治疗（去铁胺、去铁斯若），降低脏器损伤风险，不影响后续allo-HSCT疗效。（三）SAA/VSAA的针对性治疗1.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）allo-HSCT是年轻SAA患者的一线治愈方案，长期总生存率（OS）可达80%~90%。（1）适应症：年龄<40岁的SAA/VSAA，有HLA全相合亲缘供者，优先选择；年龄40~55岁，体能状态良好，合并脏器功能正常，也可首选全相合allo-HSCT；IST失败的患者，无论年龄，只要体能允许，均可选择合适供者行挽救性allo-HSCT。（2）预处理方案：HLA全相合亲缘供者移植：推荐采用氟达拉滨+环磷酰胺（Cy）+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）的减剂量预处理方案：氟达拉滨30mg/(m²·d)×4d，环磷酰胺50mg/(kg·d)×4d，兔ATG3~5mg/(kg·d)×3d，该方案预处理相关毒性低，移植物抗宿主病（GVHD）发生率低，造血重建率>95%，2年OS可达85%以上，优于传统大剂量环磷酰胺方案。单倍体相合/无关供者移植：推荐在上述方案基础上增加低剂量全身照射（TBI2Gy）或加用阿糖胞苷，进一步降低排斥率，单倍体移植的5年OS可达70%~80%，已成为无全相合供者患者的可靠挽救/一线选择。（3）GVHD预防：推荐采用CsA联合短程甲氨蝶呤（MTX）加用霉酚酸酯（MMF）方案，单倍体移植可加用抗CD25单抗，预防急性GVHD，Ⅱ~Ⅳ度急性GVHD发生率控制在20%~30%，慢性GVHD发生率约15%~25%。2.免疫抑制治疗（IST）IST是年龄>40岁SAA患者、无合适供者年轻SAA患者的一线方案，总体疗效可达60%~70%，5年OS约70%~75%。（1）标准方案：兔抗胸腺细胞球蛋白（r-ATG）联合环孢素A（CsA）：r-ATG：剂量3~5mg/(kg·d)，静脉输注，连用5d，用药前予糖皮质激素预防过敏反应和血清病。猪抗淋巴细胞球蛋白（p-ALG）可作为r-ATG替代方案，剂量20~30mg/(kg·d)，连用5d，疗效与r-ATG接近，费用更低。CsA：ATG用药结束后1~2d开始给药，起始剂量3~5mg/(kg·d)口服，调整药物浓度，维持谷浓度在150~250μg/L，达到完全缓解后逐渐缓慢减量，总疗程不少于2~3年，避免过早减量导致复发。（2）辅助促造血治疗：IST联合促造血治疗可提高疗效：重组人粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可缩短粒细胞缺乏时间，降低早期感染死亡率；重组人促红细胞生成素（EPO）可促进红系恢复；TPO-RA（艾曲泊帕）可促进巨核细胞增殖，一线联合艾曲泊帕（起始50mg/d，最大150mg/d）可将SAA的完全缓解率从30%提高到40%~50%，总体反应率从60%提高到70%~80%，推荐作为一线联合用药，用药期间需监测肝功能，随访克隆演变。（四）NSAA的治疗1.轻度NSAA（Hb>90g/L，ANC>1.0×10^9/L，PLT>50×10^9/L，无明显临床症状）：可先观察，定期监测血常规，不予强烈治疗；若出现血细胞进行性下降，再启动治疗。2.症状性NSAA：首选CsA联合促造血治疗：CsA用法同IST，谷浓度维持在100~200μg/L；促造血药物包括雄激素（司坦唑醇2mgtid，或十一酸睾酮40~80mgtid）、TPO-RA（艾曲泊帕25~75mg/d）、EPO，雄激素用药期间需监测肝功能、前列腺特异性抗原（老年男性），该方案总体反应率可达60%~70%，10年OS约85%以上。3.对于CsA不耐受或无效的NSAA，可尝试艾曲泊帕单药治疗，总体反应率约40%~50%；若进展为SAA，按SAA方案治疗。（五）复发/难治性AA的治疗复发定义为：获得缓解后，再次达到SAA诊断标准；难治定义为：一线IST治疗3~6个月未达到部分缓解。1.对于未接受过allo-HSCT的患者，只要体能状态允许，优先选择合适供者（全相合/单倍体）行allo-HSCT，挽救性移植的5年OS可达50%~70%。2.不能接受移植的患者，可选择：①第二次IST：换用不同来源ATG，联合CsA，部分患者仍可获得缓解；②大剂量艾曲泊帕（150mg/d）单药或联合CsA治疗，总体反应率可达40%~60%，部分患者可获得长期缓解；③TPO-RA联合CsA、雄激素，进一步提高疗效。（六）特殊人群治疗1.儿童AA：儿童SAA首选HLA全相合亲缘供者allo-HSCT，无合适供者首选IST联合艾曲泊帕，长期OS可达80%以上，先天性AA需优先考虑allo-HSCT。2.老年AA（年龄>60岁）：老年患者体能状态差异大，多数不能耐受allo-HSCT，首选减量IST联合艾曲泊帕：ATG剂量调整为2~3mg/(kg·d)×4d，CsA谷浓度维持在100~150μg/L，联合艾曲泊帕50~75mg/d，支持治疗充分的情况下，2年OS可达60%~70%，体能极差的患者以支持治疗为主，改善生存质量。3.合并PNH小克隆AA：不改变AA治疗方案，按AA分型治疗，定期监测克隆大小和溶血指标，若克隆进行性扩大伴溶血，加用补体抑制剂治疗。4.妊娠合并AA：优先选择CsA治疗，CsA妊娠分级为C级，获益大于风险，避免使用ATG和雄激素，严重血小板减少予输注血小板支持，分娩后再评估调整方案。四、疗效标准1.完全缓解（CR）：贫血、出血、感染症状消失，血常规恢复正常：Hb≥110g/L，ANC≥1.5×10^9/L，PLT≥100×10^9/L，骨髓增生活跃，恢复正常造血。2.部分缓解（PR）：症状明显改善，不需要输血依赖，血常规较治疗前升高≥50%，未达到CR标准：Hb≥80g/L，ANC≥0.5×10^9/L，PLT≥30×10^9/L。3.未缓解（NR）：治疗后症状、血常规、骨髓象未达到PR标准，仍依赖输血。4.复发：获得CR/PR