局部进展期胃癌围手术期免疫治疗进展总结2026

局部进展期胃癌围手术期免疫治疗进展总结2026胃癌是全球第5大常见恶性肿瘤，也是癌症相关死亡的第5大主要原因，其中中国的病例数和死亡数约占30%～40%[1-3]。对于局部进展期胃癌（locallyadvancedgastriccancer，LAGC；通常指cT3～4a或N+期），根治性手术联合围手术期药物治疗是目前的标准治疗模式。在西方国家，围手术期FLOT方案（术前4周期+术后4周期）可延长患者的中位总生存期（overallsurvival，OS）至50个月以上[4-5]。然而，FLOT方案的病理完全缓解（pathologicalcompleteresponse，pCR）率仅为10%～15%，且约30%～40%的患者因术后并发症、体能状态下降或毒性反应无法完成后续辅助化疗，导致长期生存获益受限[6-7]。在亚洲地区，虽然D2根治术后辅助化疗（如CLASSIC试验中的CAPOX方案或ACTS-GC试验中的S-1方案）曾是主流，但PRODIGY、RESOLVE等试验[8-11]成功推动了新辅助化疗及围手术期化疗模式的普及，东西方治疗理念正趋于融合，但患者总体生存瓶颈仍未被彻底突破。免疫检查点抑制剂（immunecheckpointinhibitors，ICIs），特别是针对程序性死亡受体1（programmeddeath-1，PD-1）/程序性死亡配体1（programmeddeathligand1，PD-L1）通路的药物，已在晚期胃癌的一线治疗中确立了重要地位。CheckMate649、ORIENT-16、RATIONALE-305、KEYNOTE-859等多项Ⅲ期试验[12-16]证实，PD-1抑制剂联合化疗可显著延长晚期胃癌患者的OS，尤其是在PD-L1高表达人群中。鉴于其在晚期胃癌中的显著疗效，研究者们开始致力于将免疫治疗前移至围手术期，期望通过术前新辅助化疗促进抗肿瘤免疫应答，清除微转移灶，并通过术后辅助治疗进一步巩固疗效，从而改善长期预后。近期，随着多项关键Ⅲ期临床试验结果的陆续公布，胃癌围手术期的治疗格局正在重塑。MATTERHORN研究[17]是首个在全球范围内证实围手术期免疫联合化疗能显著改善OS的研究，标志着“D-FLOT”有望成为新的标准治疗方案。同时，另一项KEYNOTE-585研究[18]虽表明免疫联合化疗显著提高了pCR率，但主要终点无事件生存期（event-freesurvival，EFS）的差异无统计学意义，这种结果的差异提示了不同药物组合、基础化疗方案及人群异质性的复杂影响。此外，针对微卫星高度不稳定（microsatelliteinstability-high，MSI-H）/错配修复缺陷（deficientmismatchrepair，dMMR）、人表皮生长因子受体2（humanepidermalgrowthfactorreceptor2，HER2）阳性等特定分子亚型的探索取得了突破性进展，甚至提出了“去化疗”或“去手术”的革命性概念[19-20]。笔者将结合最新文献，包括MATTERHORN、KEYNOTE-585、DRAGONⅣ/CAP05等关键研究，全面综述LAGC围手术期免疫治疗的研究现状、争议焦点、精准策略及未来展望。1围手术期免疫治疗的临床研究进展1.1MATTERHORN研究：确立新的全球标准MATTERHORN试验[17]是一项具有里程碑意义的全球多中心、双盲、随机Ⅲ期研究，旨在评估在标准FLOT化疗基础上加用度伐利尤单抗对比单纯FLOT方案在可切除胃/胃食管结合部腺癌中的疗效。该研究纳入了948例患者，治疗组方案为术前4个周期（度伐利尤单抗+FLOT）和术后4个周期（度伐利尤单抗+FLOT）治疗，随后行度伐利尤单抗单药维持治疗。主要研究结果显示，治疗组EFS显著改善，24个月EFS率为67%，而单纯FLOT化疗即对照组为59%［HR=0.71，95%CI（0.58，0.86），P<0.001］。次要终点方面，治疗组的pCR率达19%，优于对照组的7%（P<0.00001）。更为重要的是，2025年ESMO（欧洲肿瘤内科学会）大会上公布的最终OS数据[21]显示，治疗组呈现出显著的生存获益，36个月OS率为68.6%，对照组为61.9%［HR=0.78，95%CI（0.63，0.96），P=0.021］。亚组分析表明，无论PD-L1表达水平如何，患者均能从联合治疗中获益，且在亚洲和非亚洲人群中的疗效一致。安全性方面，两组3级及以上不良事件发生率相似（60%比59%），免疫相关不良事件（immune-relatedadverseevents，irAEs）可控，且未增加手术并发症风险。MATTERHORN研究的成功标志着D-FLOT方案成为首个在全球范围内被证实能改善OS的围手术期免疫联合方案，有望取代单纯FLOT成为新的标准治疗方案[22]。1.2KEYNOTE-585研究：疗效差异性与思考与MATTERHORN研究形成对比的是KEY-NOTE-585试验[18]。该项全球Ⅲ期研究评估了帕博利珠单抗联合化疗（主要为顺铂/氟尿嘧啶双药方案，少部分为FLOT三药方案）的围手术期疗效。虽然帕博利珠单抗组提高了pCR率（12.9%比2.0%，P<0.00001），但在主要终点EFS上未能达到预设的具有统计学意义的阈值（HR=0.81，P=0.0198，界值为0.0178）。最终OS分析显示，联合治疗组显示出获益趋势（中位OS：71.8个月比55.7个月，HR=0.86），但差异无统计学意义（P=0.174）。上述两项研究结果的不一致性可能归因于多个因素。首先，基础化疗方案不同：MATTERHORN研究统一使用强效的FLOT三药方案，而KEYNOTE-585研究主要使用顺铂为基础的双药方案，后者诱导免疫原性细胞死亡的能力可能较弱，从而影响免疫治疗的启动效应[23]。其次，人群特征差异：MATTERHORN研究中PD-L1阳性（肿瘤区域阳性评分≥1%）患者比例高达90%，而KEYNOTE-585中PD-L1阳性（综合阳性评分≥1分）患者比例为75%，既往研究[24]显示PD-L1阳性患者从免疫治疗中获益更明显，这可能导致了KEYNOTE-585研究相对较差的疗效。尽管如此，KEYNOTE-585研究在pCR率上的巨大提升仍证实了免疫联合化疗在肿瘤退缩方面的潜力，提示其在特定亚群中使用或优化方案后仍具价值。1.3其他重要相关研究除了上述两项全球研究，中国原创的DRAGONⅣ/CAP05研究[25]评估了卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼及SOX方案的围手术期疗效。结果显示，联合治疗组的pCR率显著高于单纯化疗组（18.3%比5.0%），EFS数据尚在随访。这表明抗血管生成药物与免疫治疗的协同作用在胃癌围手术期同样具有应用前景，可能通过正常化肿瘤血管、改善T细胞浸润来增强疗效。DANTE/IKF-s633研究（阿替利珠单抗+FLOT）[26]的中期分析显示pCR率显著提升（24%比15%），但生存数据仍待报道。在辅助治疗阶段，ATTR-ACTION-5研究（术后辅助纳武利尤单抗+化疗）[27]未能显示出无复发生存期的获益（HR=0.90，P=0.44），提示单纯术后辅助免疫治疗可能不足以激活抗肿瘤免疫反应（新辅助化疗阶段抗肿瘤免疫反应的启动至关重要）。VESTIGE研究[28]发现，在高危复发人群（ypN+或R1）中，术后双免疫治疗（伊匹木单抗+纳武利尤单抗）替代化疗反而导致较差的无病生存期，提示在高危人群中盲目替换化疗需谨慎，术后辅助治疗仍需以化疗为基础或采取联合策略。NEOSUMMIT系列研究（特瑞普利单抗、替雷利珠单抗）、MONEO研究（阿维鲁单抗）等Ⅱ期试验[29-31]也显示了令人鼓舞的pCR率和安全性，为不同地区、不同药物组合提供了循证依据。Omori等[24]纳入了7项随机对照试验（共2510例患者）的meta分析结果显示：与单纯化疗相比，化疗联合免疫治疗显著提高了pCR率（17.6%比6.1%，RD=0.11，P<0.001），并改善了EFS［HR=0.76，95%CI（0.66，0.86）］和OS［HR=0.82，95%CI（0.71，0.94）］。这些结果为围手术期免疫治疗带来的广泛生存获益提供了强有力的证据支持。2特定分子亚型的精准治疗策略胃癌的高度异质性亟须采取精准治疗策略，例如在MSI-H/dMMR、HER2阳性、Claudin18.2阳性等亚型中，传统的“一刀切”模式正被个体化方案所取代。2.1MSI-H/dMMR：去化疗与去手术的曙光MSI-H/dMMR的胃癌约占所有胃癌的5%～10%，该类型肿瘤具有高肿瘤突变负荷和新抗原丰度，对免疫治疗极度敏感。NEONIPIGA研究[19]显示，对于局部进展期MSI-H/dMMR胃癌，采用纳武利尤单抗联合伊匹木单抗的双免疫新辅助方案，在不联合使用化疗的情况下，pCR率高达58.6%，且所有患者均实现了R0切除。更具革命性的是INFINITY研究[20]，该研究探索了双免疫治疗后达到临床完全缓解的患者实施“去手术管理”策略的效果。结果显示，76%的患者成功实现了去手术，仅1例出现局部复发，1年内未行手术患者的生存率达64.2%。NICE研究[32]也报道了特瑞普利单抗联合化疗在MSI-H患者中具有高达80%的pCR率。这些研究结果挑战了LAGC以手术治疗为主的传统观念，提示对于MSI-H亚型，免疫治疗可能实现器官保留，但这需要严格的筛选标准（如内镜超声、影像学及活检的多重确认）和密切的随访监测。未来，针对该亚型的去化疗甚至去手术策略有望成为新的治疗标准。2.2HER2阳性：双重阻断的协同效应HER2阳性胃癌约占所有胃癌的15%～20%，传统治疗以曲妥珠单抗联合化疗为主。近期研究[33-34]表明在此基础上联合免疫治疗可进一步提升疗效。多项Ⅱ期研究[33-34]显示，在曲妥珠单抗联合化疗基础上加入PD-1/PD-L1抑制剂，pCR率可提升至40%～50%。在PHERFLOT研究[34]中，帕博利珠单抗+曲妥珠单抗+FLOT方案的pCR率达到48.4%。其机制是HER2靶向治疗可诱导抗体依赖性细胞介导的细胞毒性，增强抗原提呈和T细胞浸润，为免疫治疗创造有利微环境[35]。然而，既往PETRARCA试验[36]中双靶向治疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗）联合化疗虽提高了pCR率，但未转化为OS获益，且毒性较大，提示未来的方向应是“免疫+单靶+化疗”的优化组合，而非过度叠加靶向药物。虽然抗体药物偶联物如T-DXd在新辅助化疗阶段的单药疗效有限（pCR率为3.7%），但该药物联合免疫治疗的探索正在进行，有望为难治性HER2阳性患者带来新希望[37]。2.3Claudin18.2及其他热门靶点Claudin18.2是另一热门靶点，该蛋白在胃癌中高表达。SPOTLIGHT和GLOW试验[38-39]在晚期胃癌中证实了Zolbetuximab（抗Claudin18.2单抗）联合化疗的疗效，目前ILUSTRO等试验正在探索其在围手术期联合化疗及免疫治疗的可行性。然而，需关注其独特的胃肠道毒性（如严重恶心呕吐）对患者围手术期管理及营养状况的影响。此外，FGFR2b过表达、LAG-3、TIGIT等新靶点的临床试验也在推进中，旨在为难治性患者提供更多选择[40-41]。未来的治疗策略将是基于多基因检测的“鸡尾酒”式精准治疗。3疗效预测生物标志物的探索与动态监测尽管PD-L1和MSI状态是目前最成熟的免疫治疗标志物，但在精准医学时代，仅依靠这两个标志物仍不足以满足临床需求，亟需探索更多维度的生物标志物以实现个体化治疗。以下将从PD-L1表达评估的优化、循环肿瘤DNA（circulatingtumorDNA，ctDNA）的动态监测以及肿瘤微环境特征3个层面，探讨当前较有潜力的预测工具。3.1PD-L1表达MATTERHORN研究[42]使用了新的评分系统—肿瘤区域阳性率，通过量化PD-L1染色面积占肿瘤区域总面积的比例，实现了对PD-L1表达水平的数字化评估。该方法与传统的综合阳性评分具有高度一致性，且操作更简便。1项meta分析[24]证实PD-L1阳性患者获益更显著，但MATTERHORN研究[17]发现PD-L1阴性亚组也有获益趋势，提示不应完全排除该人群，可能需要结合其他标志物综合判断。3.2ctDNA动态监测ctDNA作为微小残留病灶的标志物，在围手术期管理中展现出巨大潜力。术前ctDNA清除与良好的病理缓解相关，术后ctDNA阳性则预示高复发风险[43-44]。多项研究[45-46]正在探索基于ctDNA的治疗策略，未来的“反应适应性”治疗策略可能基于ctDNA状态调整从而辅助治疗强度，例如对ctDNA转阴者降阶梯治疗（如省略术后化疗或缩短免疫疗程），对持续阳性者强化治疗（如更换方案或联合放疗）。3.3肿瘤微环境转录组分析显示，调节性T细胞浸润与耐药相关，而三级淋巴结构的形成与免疫治疗响应呈正相关[47-48]。Lauren分型中的肠型胃癌也被证实对新辅助免疫化疗更敏感，其机制可能与DNA损伤修复活跃及CLEC9A+树突状细胞富集有关[49]。此外，外周血淋巴细胞与单核细胞比值、中性粒细胞与淋巴细胞比值等炎症指标也被证明与预后相关[50]。未来，整合临床、病理、基因组学及影像组学的多模态预测模型将是实现个体化治疗的关键。4安全性管理与临床实施挑战已有的证据提示围手术期免疫治疗的安全性总体可控，MATTERHORN和KEYNOTE-585研究[17-18]中，3～4级不良反应发生率在免疫治疗组与对照组间无显著差异。常见irAEs包括内分泌腺功能异常、皮疹等，在晚期患者的处理中已经积累了较多经验。然而，在围手术期临床诊疗中尚面临一些挑战。①手术安全性：免疫治疗是否会增加术后并发症（如吻合口漏、伤口愈合延迟）尚存争议，尤其与抗血管生成药物联合治疗时。现有数据未显示术后并发症显著增加，多学科团队的密切监测有助于早期干预、早期治疗[51]。②老年及耐受差患者：MATTERHORN研究[17]中75岁以上患者仅占8%，而真实世界中老年患者比例高。FLOT方案在老年人中毒性较大，可能需要剂量调整或替换为双药方案（如SOX），但这部分人群的免疫联合效果数据尚不充分，需开展针对性研究[52-53]。