中国神经内分泌肿瘤诊疗指南（2025版）

中国神经内分泌肿瘤诊疗指南（2025版）神经内分泌肿瘤（NeuroendocrineNeoplasms,NENs）是一组起源于神经内分泌细胞的异质性肿瘤，可发生于全身多个器官系统，以胃肠胰（Gastroenteropancreatic,GEP）系统最为常见（约占65%-75%），其次为肺部（约25%），其他部位如肾上腺、胸腺、皮肤等相对少见。近年来，随着诊断技术的进步和临床认知的提升，我国NENs发病率呈显著上升趋势，2020年国家癌症中心数据显示年龄标化发病率已达1.5/10万，较2015年增长42%，但早期诊断率仍不足30%，规范诊疗对改善患者预后至关重要。一、病理诊断规范病理诊断是NENs诊疗的核心环节，需结合组织学形态、免疫组化及分子特征进行综合判定。（一）分型与分级标准根据2022年WHO内分泌器官肿瘤分类及中国神经内分泌肿瘤病理专家共识（2024修订版），NENs分为4类：1.神经内分泌瘤（NeuroendocrineTumor,NET）：分化良好，呈腺样、巢状或条索状排列，核分裂象≤20/10HPF且Ki-67指数≤20%。进一步根据增殖活性分为G1（核分裂象≤2/10HPF或Ki-67≤2%）、G2（核分裂象3-20/10HPF或Ki-673%-20%）。2.神经内分泌癌（NeuroendocrineCarcinoma,NEC）：分化差，呈实性或片状排列，核分裂象>20/10HPF且Ki-67>20%，分为小细胞型（SCNEC）和大细胞型（LCNEC）。3.混合性腺神经内分泌癌（MixedAdenoneuroendocrineCarcinoma,MANEC）：腺癌和神经内分泌癌成分各占≥30%，需分别评估两者的分级。4.异位激素分泌型NENs：如胃泌素瘤、胰岛素瘤等，需结合临床症状（如卓-艾综合征、低血糖）及激素检测（如空腹胃泌素、胰岛素/C肽比值）确认。（二）关键检测指标免疫组化需常规检测神经内分泌标志物（突触素Syn、嗜铬粒蛋白CgA、CD56），其中CgA敏感性约70%-80%，Syn敏感性>90%，两者联合可提高检出率。增殖指标Ki-67需采用标准化计数方法（计数500-2000个肿瘤细胞，选择增殖最活跃区域），核分裂象计数需在10个高倍视野（HPF，×400）中完成。分子检测推荐用于胰腺NET（pNET）及转移性NENs，重点关注DAXX/ATRX突变（提示预后不良，与端粒延长机制相关）、MEN1突变（多发性内分泌腺瘤病1型相关）、mTOR通路（TSC1/TSC2）及VEGF通路（VHL）异常，为靶向治疗提供依据。（三）鉴别诊断要点需与低分化腺癌、淋巴瘤、黑色素瘤等鉴别。腺癌通常表达CK7/CK20，不表达Syn/CgA；淋巴瘤表达CD20/CD3，Ki-67常>90%；黑色素瘤表达HMB45/S-100。对于G3级NENs，需区分G3NET（保留神经内分泌分化特征，Ki-6721%-55%）与NEC（分化差，Ki-67>55%），前者对生长抑素类似物（SSAs）可能有效，后者更依赖化疗。二、影像学评估体系NENs具有神经内分泌细胞特性，需采用“解剖+功能”双模态评估，明确原发灶定位、转移范围及增殖活性。（一）解剖学影像1.超声/内镜超声（EUS）：适用于胃肠及胰腺NENs的初步筛查，EUS对≤2cmpNET的检出率>90%，可引导穿刺活检。2.多期增强CT/MRI：推荐作为常规分期手段。CT对肝脏转移灶（>1cm）的敏感性约85%，MRI（尤其肝胆特异性对比剂）对<1cm病灶敏感性更高（>90%）。胰腺NENs多表现为富血供，动脉期明显强化；肠道NENs易引起局部纤维化，表现为肠壁增厚伴周围“星芒征”。（二）功能性影像1.生长抑素受体显像（SSTR-PET/CT）：68Ga-DOTA-TATE/NOC/TOCPET/CT是目前评估SSTR表达的金标准，对SSTR阳性NENs的检出率>90%，可发现常规影像阴性的转移灶（如淋巴结、骨、腹膜转移）。推荐用于：①原发灶不明的转移性NENs；②评估SSAs或PRRT（肽受体放射性核素治疗）的适应症；③治疗后疗效监测。2.18F-FDGPET/CT：反映肿瘤葡萄糖代谢，适用于高增殖活性（Ki-67>20%）NENs，与SSTR-PET联合可区分肿瘤异质性，指导活检部位选择。（三）分期标准采用2023年ENETS（欧洲神经内分泌肿瘤学会）分期系统，结合不同原发部位制定：-胃肠NENs：胃NENs根据病因（自身免疫性胃炎相关/散发性）分期；小肠NENs以肿瘤大小、浸润深度及淋巴结转移为核心；结直肠NENs参考AJCCTNM分期。-胰腺NENs：T分期基于肿瘤大小（T1≤2cm,T22-4cm,T3>4cm或侵犯周围组织，T4侵犯大血管），N分期为区域淋巴结转移，M分期为远处转移（M1a局限肝转移，M1b肝外转移）。-肺部NENs：参照2023年IASLC肺癌分期，小细胞肺癌归为NEC，典型类癌（TC）为G1，不典型类癌（AC）为G2。三、个体化治疗策略治疗方案需综合肿瘤分级（G1-G3）、分期（I-IV期）、原发部位、症状（功能性/无功能性）及患者状态制定，强调多学科协作（MDT）。（一）手术治疗1.根治性手术：适用于局限性（无远处转移）、分化良好（G1/G2）的NENs。-胃肠NENs：胃G1/G2NET（直径≤1cm）可内镜下黏膜切除术（EMR）或黏膜下剥离术（ESD）；小肠NENs需行肿瘤及区域淋巴结清扫（包括肠系膜淋巴结）；结直肠NET（直径≤2cm、无浸润）可行局部切除，否则需根治性切除。-胰腺NENs：≤2cm的无功能性pNET（G1/G2）可密切观察（每6-12个月MRI），若生长速率>3mm/年或出现症状则手术；>2cm或功能性pNET（如胰岛素瘤、胃泌素瘤）需手术，优先保留胰腺功能（剜除术或节段切除），避免全胰切除。-肺部NENs：TC/AC推荐肺叶切除+淋巴结清扫，SCNEC按小细胞肺癌原则处理（手术仅适用于I期）。2.减瘤手术：对于转移性G1/G2NENs，若原发灶引起梗阻、出血或肝转移灶≤50%肝体积，可考虑原发灶切除+肝转移灶减瘤（射频消融、肝部分切除），联合SSAs可延长无进展生存期（PFS）。3.姑息手术：针对NEC或G3NET，若存在严重症状（如肠梗阻、肝破裂），可考虑姑息性切除改善生活质量。（二）药物治疗1.生长抑素类似物（SSAs）：为G1/G2功能性及部分无功能性NENs的一线治疗，可控制激素相关症状（如类癌综合征的潮红、腹泻）并抑制肿瘤生长。奥曲肽长效制剂（LAR）30mg/月或兰瑞肽缓释制剂（Autogel）120mg/月，初始治疗3-6个月评估疗效（症状控制、CgA下降>50%、影像稳定）。对SSTR-PET阳性但SSAs治疗后进展者，可联合mTOR抑制剂（依维莫司）。2.靶向治疗：-mTOR抑制剂（依维莫司）：适用于进展期pNET（G1/G2，RECIST标准进展），推荐剂量10mg/日，中位PFS约11个月；联合SSAs可延长至16.4个月。-酪氨酸激酶抑制剂（舒尼替尼）：针对pNET，推荐剂量37.5mg/日（连续给药），中位PFS约11.4个月，需监测高血压、蛋白尿等不良反应。3.化疗：-G1/G2NENs：仅用于SSAs/靶向治疗失败或快速进展者，方案可选链脲佐菌素联合5-FU（有效率约30%）或替莫唑胺联合卡培他滨（有效率约40%，尤其适用于DAXX/ATRX突变者）。-NEC（G3）：以铂类为基础的化疗（EP方案：依托泊苷+顺铂；或IP方案：伊立替康+顺铂）为一线，有效率约40%-60%，但缓解期短（中位PFS3-6个月）。4.肽受体放射性核素治疗（PRRT）：适用于SSTR高表达（68Ga-PET阳性）、Ki-67≤20%的转移性G1/G2NENs。推荐方案为177Lu-DOTA-TATE（7.4GBq/周期，每8周1次，共4周期），中位PFS约28个月，总有效率（ORR）约30%。治疗前需评估肾功能（eGFR≥60ml/min）及造血功能（血小板≥100×109/L，血红蛋白≥100g/L）。（三）支持治疗功能性NENs需控制激素相关症状：-类癌综合征：SSAs为核心，腹泻严重时加用洛哌丁胺（最大剂量16mg/日）或奥曲肽皮下注射（50-200μg/次，3次/日）；潮红可联用5-HT3拮抗剂（如阿洛司琼）或α受体阻滞剂（如酚妥拉明）。-胃泌素瘤：需大剂量质子泵抑制剂（如奥美拉唑80mg/日）控制胃酸分泌，目标胃酸pH>4。-胰岛素瘤：频发低血糖者需静脉输注葡萄糖，长效SSAs（如奥曲肽LAR）可减少胰岛素分泌。四、全程管理与随访NENs需建立“治疗-监测-调整”的全程管理模式，随访间隔根据肿瘤分级、分期及治疗方式调整：-G1NENs（治愈性切除后）：每6-12个月检测CgA/NSE（正常上限2倍以上提示复发），每年1次增强CT/MRI或SSTR-PET（5年内）。-G2NENs：每3-6个月监测肿瘤标志物，每6-12个月影像学评估，持续5年；转移性患者每3个月评估疗效（RECIST1.1或Choi标准）。-G3NENs/NEC：每2-3个月影像学评估，重点关注进展或转移，调整治疗方案。长期生存患者（>5年）需关注治疗相关不良反应（如SSAs引起的胆囊结石、依维莫司导致的口腔黏膜炎）及生活质量，建议加入患者教育项目，提供心理支持。五、特殊人群管理-儿童及青少年NENs：罕见，以甲状腺髓样癌（MTC）、肺类癌为主，需排除遗传性综合征（如MEN2A/B），治疗强调保留器官功能