髓样癌诊疗指南(2025年版)

髓样癌诊疗指南(2025年版)髓样癌（MedullaryCarcinoma）是一类起源于神经内分泌细胞的恶性肿瘤，主要发生于甲状腺（甲状腺髓样癌，MTC），少数可见于其他部位如肺、胃肠道等。甲状腺髓样癌占甲状腺癌的2%-5%，具有独特的生物学特性，其肿瘤细胞可分泌降钙素（Calcitonin,CT）、癌胚抗原（CEA）等生物活性物质，部分病例与RET基因胚系突变相关（遗传性MTC），预后与肿瘤分期、手术彻底性及分子特征密切相关。以下从诊断、分期、治疗及随访等核心环节展开规范阐述。一、诊断流程与标准（一）临床表现识别散发性MTC多为单侧甲状腺结节，常无明显症状，部分患者因颈部肿块、声音嘶哑或吞咽困难就诊；遗传性MTC（占25%）多表现为双侧或多中心病灶，可合并多发性内分泌腺瘤病（MEN2A/MEN2B），MEN2B患者常伴黏膜神经瘤、马凡综合征体型等特征。晚期患者可出现颈部淋巴结肿大、远处转移（肺、肝、骨、脑）相关症状（如咳嗽、骨痛）。（二）实验室检测1.血清降钙素（CT）与CEA：CT是MTC最敏感的特异性标志物，基础CT＞100pg/mL高度提示MTC可能（正常参考值＜10pg/mL）；刺激试验（如五肽胃泌素或钙激发试验）可提高早期或微小病灶的检出率（刺激后CT＞100pg/mL具诊断意义）。CEA水平与肿瘤负荷正相关，可作为辅助监测指标，两者联合动态监测对评估疗效及复发更具价值。2.RET基因检测：所有初诊MTC患者均应进行RET基因胚系突变检测（推荐二代测序或Sanger测序）。胚系突变阳性提示遗传性MTC，需行家系筛查（一级亲属均应检测RET基因），MEN2A常见C634突变，MEN2B多为M918T突变。（三）影像学评估1.超声检查：首选甲状腺及颈部淋巴结超声，典型表现为低回声结节，边界不清，内部血流丰富，可见微钙化或砂砾样钙化，颈部淋巴结转移常表现为圆形、皮髓质分界消失、钙化或囊性变。2.增强CT/MRI：用于评估肿瘤外侵（如侵犯气管、食管、喉返神经）、颈部淋巴结转移范围及远处转移（肺、肝、骨）。CT对肺转移灶（尤其是微小结节）的检出率高于胸片；MRI在评估软组织侵犯及脑转移时更具优势。3.核医学检查：18F-FDGPET-CT适用于血清CT持续升高但常规影像学未发现病灶的患者（提示隐匿性转移）；99mTc-奥曲肽显像可显示神经内分泌肿瘤特异性摄取，用于定位转移灶。（四）病理学确诊1.细针穿刺活检（FNA）：超声引导下FNA是术前确诊的关键手段，细胞涂片可见多边形或梭形细胞，胞质内有嗜酸性颗粒；免疫组化需检测降钙素（CT+）、癌胚抗原（CEA+）、突触素（Syn+）、嗜铬粒蛋白A（CgA+），甲状腺转录因子-1（TTF-1+）有助于与其他神经内分泌肿瘤鉴别。2.手术标本病理：需明确肿瘤大小、数目、包膜侵犯、血管侵犯、淋巴结转移数目及被膜外侵犯情况，RET突变状态应标注于病理报告（指导靶向治疗及遗传咨询）。二、分期系统采用AJCC第9版甲状腺癌分期（仅适用于MTC）：-T分期：T1（≤2cm）、T2（2-4cm）、T3（＞4cm或腺外侵犯）、T4a（侵犯喉、气管、食管、喉返神经）、T4b（侵犯椎前筋膜或包绕颈动脉/纵隔血管）。-N分期：N0（无淋巴结转移）、N1a（Ⅵ区/Ⅶ区转移）、N1b（Ⅰ-Ⅴ区转移）。-M分期：M0（无远处转移）、M1（有远处转移）。-总体分期：Ⅰ期（T1N0M0）、Ⅱ期（T2N0M0）、Ⅲ期（T3N0M0/T1-3N1aM0）、ⅣA期（T4aN0-1M0/T1-3N1bM0）、ⅣB期（T4b任何NM0）、ⅣC期（任何T任何NM1）。三、治疗策略（一）手术治疗（核心手段）1.手术指征：所有无手术禁忌的局限性MTC（Ⅰ-ⅣA期）均应手术切除；ⅣB期（局部晚期无法根治）或ⅣC期（远处转移）患者若存在原发灶压迫症状（如呼吸困难），可考虑姑息性手术。2.手术范围：-散发性MTC：推荐全甲状腺切除术+中央区淋巴结清扫（Ⅵ区），若术前超声或FNA证实侧颈淋巴结转移（N1b），需行治疗性侧颈淋巴结清扫（Ⅱ-Ⅴ区）；-遗传性MTC：RET突变携带者手术时机需个体化：MEN2A（C634突变）患者推荐5岁前手术，非C634突变者可延迟至10岁前；MEN2B（M918T突变）患者应在1岁内手术（部分中心建议出生后3-6个月），手术方式为全甲状腺切除+预防性中央区淋巴结清扫（无论是否触及淋巴结）。3.关键技术要点：-喉返神经保护：术中神经监测（IONM）可降低永久性喉返神经损伤率（＜2%），需在分离甲状腺背侧时全程显露神经；-甲状旁腺保护：保留至少1枚血供良好的甲状旁腺或进行自体移植（切取甲状旁腺组织切成1mm³碎片植入胸锁乳突肌），术后低钙血症发生率可降至5%-10%；-淋巴结清扫范围：中央区淋巴结清扫应包括气管前、气管食管沟及喉返神经周围淋巴结，侧颈清扫需注意保护副神经、颈内静脉及胸锁乳突肌。（二）药物治疗1.靶向治疗（适用于无法手术的局部晚期或转移性MTC）：-一线治疗：推荐卡博替尼（Cabozantinib）或仑伐替尼（Lenvatinib）。卡博替尼（140mg/日）针对RET、VEGFR2等靶点，Ⅲ期试验（EXAM）显示中位PFS为11.2个月，客观缓解率（ORR）34%；仑伐替尼（24mg/日）靶向VEGFR1-3、FGFR等，SELECT试验中位PFS为18.3个月，ORR60%。需根据患者基线状态（如蛋白尿、高血压）选择，治疗期间需监测血压（每2周1次）、蛋白尿（每月1次），3级以上不良反应需减量（卡博替尼减至100mg/日，仑伐替尼减至18mg/日）或暂停。-二线治疗：一线耐药后可换用另一种靶向药物，或尝试多靶点药物（如瑞戈非尼），目前尚无头对头研究，需结合患者RET突变状态（如RETM918T突变对卡博替尼更敏感）。-RET抑制剂：针对RET融合或突变的选择性抑制剂（如塞尔帕替尼Selpercatinib、普拉替尼Pralsetinib）在晚期MTC中显示高效，Ⅰ/Ⅱ期试验ORR达69%-73%，尤其适用于RETM918T突变患者，推荐治疗前检测RET突变类型以指导用药。2.化疗：仅用于靶向治疗失败或无法耐受靶向药物的患者，方案首选顺铂+依托泊苷（有效率＜10%），疗效有限，需严格评估获益风险比。（三）放射治疗1.外照射放疗（EBRT）：适用于术后切缘阳性（R1）、淋巴结被膜外侵犯（ENE+）或无法手术的局部晚期病灶，靶区包括瘤床及转移淋巴结区域，剂量推荐50-60Gy（2Gy/次）。2.核素治疗：131I对MTC无效（无钠碘转运体表达），90Y-微球或177Lu-奥曲肽（PRRT）在部分神经内分泌肿瘤中有效，但MTC相关证据有限，需在临床试验框架下使用。（四）支持治疗1.症状管理：腹泻是MTC常见症状（肿瘤分泌5-羟色胺等物质），可予洛哌丁胺（初始2mg/次，腹泻时追加），严重者需奥曲肽（100-200μg皮下注射，3次/日）；骨转移患者予双膦酸盐（唑来膦酸4mg/月）或地诺单抗（120mg/月）预防骨相关事件（SRE）。2.营养支持：晚期患者常伴体重下降，需评估营养状态（NRS-2002评分），予口服营养补充（ONS）或肠内营养（EN），血清白蛋白＜30g/L时考虑静脉营养。四、随访与监测（一）随访频率-术后1-2年：每3-6个月随访1次；-术后3-5年：每6-12个月随访1次；-5年后：每年1次（无病生存者）。（二）监测指标1.血清标志物：每3-6个月检测基础CT及CEA，若CT持续升高（＞150pg/mL）或倍增时间（DT）＜6个月，提示复发或进展；2.影像学检查：术后6个月行颈部超声（评估术区及淋巴结），每年1次胸部CT（筛查肺转移）；CT/CEA升高但超声阴性时，行颈部增强MRI或PET-CT；3.基因再评估：复发或转移患者建议重新检测RET突变（可能出现新的耐药突变），指导靶向药物调整。（三）复发/转移处理-局限性颈部淋巴结复发：手术切除（若技术可行）联合术后放疗；-寡转移（≤3个转移灶）：考虑局部消融（射频/立体定向放疗）；-广泛转移：换用二线靶向药物或入组临床试验。五、特殊人群管理1.儿童MTC：多为遗传性（RET胚系突变），手术需更积极（全甲状腺切除+中央区清扫），靶向治疗需谨慎（儿童数据有限，优先考虑临床试验）；2.妊娠期MTC：妊娠早期诊断者建议延迟手术至孕中期（14-20周），孕晚期（＞28周）可待分娩后手术；血清CT＞500pg/m