肾脏移植受者毛霉病临床诊疗指南

【摘要】染病学等专家在《器官移植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范 (2019版)》的基础上，参考国内外新近的相关研究成果、专家共床现状，制定《肾脏移植受者毛霉病临床诊疗【关键词】肾脏移植；毛霉病；感染；临床特征；诊断；治疗；毛霉病(mucormycosis)是一种由毛霉目真植受者侵袭性真菌病临床诊疗技术规范(2019版)》的基础上，参考国内外新近研究结果及相关指南，并结合疗指南》(以下简称“指南”),以促进和改善肾脏移植受者和移植本指南已在国际实践指南注册与透明化平台(PracticeGuideRegistrationforTransPAREncy,PREPARE)上以中英双语注册(注册号：PREPARE2023CN838)。制定过程遵循2014年《世界卫生组织指南制订手册》[2及2016年中华医学会《制订/修订的基本方法及程(一)指南范围及临床问题的确定本指南拟解决的14个临床问题，并聚焦毛霉病诊断和治疗两大主要(二)证据检索与筛选按照人群、干预、对照、结局(population,intervention,comparison,outcome,PICO)检索平台包括MEDLINE(PubMed)、WebofScience、万方知识数据服务平台和中国知网数据库，纳入指南、共识、规范、系统评价和Meta分析，随机对照试验(randomizedcontrolledtrial,RCT)、非RCT队列研究和病例对照研究等类型的证据。检索词包括“器官移植”“侵袭性真菌病”“肾移植”“毛霉病”“流行病学”“风险因素”“临床特征”“诊断”“治疗”和“预防”等。(三)证据分级和推荐强度分级本指南采用2009年牛津大学证据等级分级体系对推荐意见的支持证据体进行评级(表1)。表12009年牛津大学证据分级与推荐意见强度分级标准证据级别描述AB失访率>20%者)C4D5础研究或临床经验的推测)(四)推荐意见的形成综合考虑证据以及我国肾脏移植现状及临床可操作性和利弊等合我国国情的肾脏移植受者毛霉病临床诊疗总计19条推荐意见。经中华医学会器官移植学分会组织全国器官移植与相关学科专家两轮二、流行病学新分析，接合菌病已不再与毛霉病名称互换4。毛霉病描述的是由毛疾病及免疫抑制的患者56,针对恶性肿瘤医疗技术和药物应用的迅速发展，感染高发风险随之增加，毛霉病的高危人群不断扩增。在20世纪中期，糖尿病是毛霉病主要风险因素7,最近几年，恶性肿瘤成来新型冠状病毒感染患者中发生毛霉病感染的病例报道增加1,89,这一现象应引起了肾脏移植临床医师重视。毛霉病的全因死亡率在40%~80%不等，根据患者潜在条件和感染部位的不同，死亡率有所不尤其是中枢神经系统的播散性疾病，死亡率可高达80%;局部鼻窦或创可能治愈6。新生儿和其他患有胃肠道毛霉病的免疫功能低下患者通常存活率的提高与早期诊断和早期多学科提供有效治疗方法有关 鼻眶-脑毛霉病、皮肤毛霉病、肾毛霉病、胃肠毛霉病以及播散性毛(一)肺毛霉病临床问题1:肺毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见1:肺毛霉病典型临床表现为持续高热、呼吸道CT肺血管造影显示血管闭塞及肺血管破坏改变等“特征性表现”,荐强度B,证据等级2b)推荐意见2:痰或支气管肺泡灌洗液(bronchoalveolar本的宏基因组二代测序(metagenomicsnextgenerationsequencing,于毛霉病诊断(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明肺毛霉病伴有中性粒细胞缺乏，或发生在严重移植物抗宿主病的治疗过程中。玻璃不透明区域周围的实变环)、反晕征(局灶性圆形弱毛玻璃区域由几乎完整的实性环包绕)、胸腔积液、多发结节或肿块(初次胸部CT检查即发现10个以上结节对侵袭性肺毛霉病的鉴别诊断有一定参诊断优势，有利于尽快做出诊断并及时临床干预4。(二)鼻眶-脑毛霉病临床问题2:鼻眶-脑毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见3:肾脏移植受者出现面部疼痛、鼻窦检查，以确定是否存在鼻窦炎症和骨质破坏，对鼻眶-脑毛霉病诊断有重要提示意义(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见4:影像学原学检测或组织活检病理检查明确诊断(推荐强度B,证据等级2a)。腭和/或脑，是一种急性发病、进展快速、病情凶险的感染，病死率0(三)皮肤毛霉病临床问题3:皮肤毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见5:具有毛霉病风险因素的肾脏移植受者，原学检查(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明皮肤毛霉病是(四)肾毛霉病临床问题4:肾毛霉病肾脏移植受者有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见6:肾脏移植受者出现发热、移植肾区胀痛、血 (推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明原发性肾毛霉病在我国(五)胃肠毛霉病临床问题5:胃肠毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见7:肾脏移植受者出现发热、上腹疼痛、腹胃肠纤维内镜及病原学检查明确诊断(推荐强度B,证据等级2b)。原发胃肠毛霉病以婴幼儿多见，营养不良、早产是可能的高危因素。其次为胃(占33%);成人常可表现出上腹疼痛、腹胀、发热或胃肠(六)播散性毛霉病临床问题6:播散性毛霉病肾脏移植受者，有哪些临床特征?应做哪些重要检查?推荐意见8:肾脏移植受者出现发热、免疫抑制过度状态、肺部或中枢神经系统感染同时累及2个或2个以上不相邻的分子诊断检测，尽快明确诊断及时临床干预(推荐强度B,证据等级播散性毛霉病常见于器官移植免疫抑制过度或移植受者合并血毛霉病诊断应综合多项指标包括：患者存在感染的风险因素(宿和临床表现为拟诊毛霉病。临床问题7:肾脏移植受者毛霉病病原学诊断包括哪些方面?采用哪些标本?推荐意见9:毛霉病病原学诊断方意义的检测样本，为毛霉病诊断提供重要依据。(推荐强度B,证据等级2a)推荐意见10:建议对疑似毛霉病肾脏移植受者获取坏死组病确诊证据(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见11:对无菌部霉目真菌可以确诊毛霉病(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说葡聚糖检测(G试验)均呈阴性。无菌部位取材的组织或其他标本如题8:毛霉病在急、慢性病变中具有哪些不同的重要特征?推荐意见注意区别。(推荐强度B,证据等级2b)推荐意见说明毛霉目真菌容床问题9:为提高毛霉病病原学诊断水平，除送检真菌涂片及疑似病变组织标本培养外还有哪些其它重要方法可以采用?推荐意见13:鉴于毛霉目真菌培养阳性率低、血清学G试验和GM试验均阴性等，对方法检测，以利快速诊断及时治疗(推荐强度B,证据等级2a)。推小于10条),尤其是非无菌部位，不能排除试剂污染、取材污染或临床问题10:外科手术是否作为毛霉病治疗的重点环节?推荐意见14:除全身抗真菌药物治疗外，手术清除病灶是毛霉病治疗的关键环节之一，推荐在条件允许情况下尽早外科手术，切除病变组织、感染脏器或有效清创(推荐强度A,证据等级1b)。病变组织、感染脏器或有效清创是有效提高治疗成功率的关键环节量、停用去铁胺等处理。临床问题11:毛霉病抗真菌药物治疗应如何选择及应用?推荐意见15:基于毛霉病较高的病死率，抗真菌药物治疗推荐首选两性霉素B脂质体(推荐强度A,证据等级1b)。推荐意见16:毛霉病抗真菌治疗推荐将两性霉素B脂质体(进口的为并根据肾脏移植受者对药物的耐受性和不良反应情况调整剂量(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明诸多临床资料证实毛霉病抗真¹·d⁻¹(AmBisome),剂量不应在几天内缓慢增加，而应该从第一个治疗日起给予足量的两性霉素B脂质体，通常剂量不低于5mg·kg国内上市的两性霉素B脂质制剂主要包括脂质体和脂质复合物(两性霉素B胆固醇硫酸酯复合物)2种；其中，通用名称为两性霉素B脂题12:两性霉素B脂质体治疗期间如存在严重肾功能不全或对两性霉素B脂质体不耐受时应如何进行治疗调整?推荐意见17:两性霉素对两性霉素B脂质体不耐受，建议应用泊沙康唑或艾沙康唑治疗(推荐强度B,证据等级2b)。推荐意见说明在严重肾功能不全(肾小球滤过率<15ml/min)或对两性霉素B脂质体不耐受的情况下，选择应用泊沙康唑或艾沙康唑已被一些临床研究证明有效，并使患者获益[1,17,19-21]。对于有基础肾质制剂/两性霉素B不耐受或药物不可及者，可将泊沙康唑作为首选治疗之一；优选泊沙康唑注射液600mg/d,2次/d,静脉滴注(第1天),后续300mg/d,1次/d,病情稳定后可口服泊沙康唑肠溶片 泊沙康唑肠溶片600mg/d,2次/d(第1天),后续300mg/d,1次/d;对于危重症患者，可以使用泊沙康唑注射液或肠溶片(优先考虑注射液)联合两性霉素B脂质体进行抗真菌治疗；临床治疗过程中临床问题13:毛霉病抗真菌治疗时是否需要常规作药物敏感试验?推荐意见18:毛霉病肾脏移植受者可对分离真菌进行体外药物敏感试验(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明毛霉目真菌对大多数抗真菌药物存在天然耐药或不敏行