醛固酮合酶抑制剂用于心血管疾病的治疗总结2026

醛固酮合酶抑制剂用于心血管疾病的治疗总结2026醛固酮可通过盐皮质激素受体介导的基因组作用，以及G蛋白偶联雌激素受体参与的快速信号通路，在机体血容量不足和/或脱水状态下维持血压稳定。但在难治性高血压、原发性醛固酮增多症、心力衰竭等多种常见疾病中，醛固酮异常分泌会造成心血管及肾脏损伤。因此，盐皮质激素受体拮抗治疗已成为心血管疾病治疗的核心方案。然而，单纯阻断盐皮质激素受体无法完全消除醛固酮介导的病理损伤，多数患者仍存在显著的残余心血管风险。醛固酮合酶抑制剂是一类新型治疗药物。多项随机临床试验证实，该类药物能够有效降低难治性/未控制性高血压、慢性肾脏病患者的醛固酮水平与血压。尽管现有研究证实了醛固酮合酶抑制剂的潜在治疗价值，但目前仍缺乏其长期安全性数据、与盐皮质激素受体拮抗剂的疗效对比数据，以及对心血管远期结局影响的相关证据。要点总结1.醛固酮过量除升高血压外，还会独立造成心血管与肾脏损伤。2.盐皮质激素受体拮抗剂可改善心力衰竭患者预后，但无法彻底消除疾病风险。3.醛固酮合酶抑制剂能够抑制醛固酮生成，有效降低难治性高血压患者的血压。4.醛固酮合酶抑制剂的早期临床试验显示其对替代终点指标作用可观，但仍缺少心血管远期结局数据。5.需开展以硬终点为评价指标的头对头研究，对比醛固酮合酶抑制剂与盐皮质激素受体拮抗剂的疗效，明确其临床定位。一、引言当血容量不足、脱水导致血压下降，重要脏器灌注受到威胁时，醛固酮是维持机体存活的关键物质。但当醛固酮分泌超出生理需求时，便会引发一系列心血管损害，包括左心室肥厚、心肌纤维化、心房颤动、心力衰竭、糖萼结构改变、内皮功能障碍、肾脏损伤以及DNA氧化损伤，最终缩短患者无不良事件生存期。目前已有充分证据表明，醛固酮水平升高在难治性高血压、原发性醛固酮增多症相关高血压以及心力衰竭的发生发展中发挥重要作用。·醛固酮过量1.肾脏损害：钠潴留、体液容量增加、钾流失2.心脏损害：左心室肥厚、心肌纤维化、心律失常（如心房颤动）3.血管损害：内皮功能障碍、炎症反应、血管收缩·最终结局：心肾疾病本文将阐述醛固酮在上述疾病中的作用，同时探讨盐皮质激素受体（MR）拮抗剂（MRA）以及新型药物醛固酮合酶抑制剂（ASI）的疗效与安全性。在心脑血管药物研发长期进展缓慢的背景下，醛固酮合酶抑制剂为临床治疗增添了新选择。二、醛固酮与动脉高血压醛固酮发挥基因组效应的机制为：首先与细胞质内的盐皮质激素受体结合，随后激素-受体复合物转移至细胞核内，调控唾液腺、结肠、肾远曲小管等醛固酮敏感上皮组织中钠通道的基因转录。在上述组织中，醛固酮通过丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶SGK1，调控上皮钠通道（ENaC）α、β、γ亚基的表达。在肾远曲小管部位，SGK1还可增强基底侧膜钠-钾ATP酶的活性；同时醛固酮会上调上皮钠通道、钠-钾ATP酶亚基以及钠-氯协同转运蛋白的编码基因表达，并提升相关蛋白在细胞膜顶端的表达水平。上述一系列变化会促使机体保钠、保水、排钾，增加血浆容量与心输出量，而机体又会通过血管重构升高外周血管阻力，最终使血流动力学趋于稳态。但这一机制并非高血压发病的核心诱因。一项药物剂量递增研究发现，盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮升高血钾的作用，与其降压效果并不同步。即便使用每日200mg的最大剂量完全阻断盐皮质激素受体，仍有超过五分之一的患者血压无法下降。这说明盐皮质激素受体拮抗剂对钠、钾、水平衡的调节作用，和其降压效应并不完全一致，也印证了醛固酮存在不依赖盐皮质激素受体的作用通路。尽管如此，大量研究证实，醛固酮异常分泌是多种动脉高血压的重要诱因，其中以原发性醛固酮增多症最为典型。该疾病属于醛固酮依赖性、盐敏感性高血压，目前已被公认为最常见的内分泌性高血压。醛固酮的致病作用并不仅限于这类继发性高血压：合并超重/肥胖的代谢综合征患者，血浆醛固酮水平与身体质量指数、血压呈正相关，这一现象大概率与瘦素促进醛固酮分泌有关。此外，醛固酮增多还参与了非瓣膜性心房颤动、心力衰竭合并高血压，以及难治性高血压的病理进程。难治性高血压的临床问题亟待重视。这类患者在接受现有降压药物治疗后，血压仍无法达标，且普遍存在高血压靶器官损害，属于高危人群。目前各大权威医学机构对难治性高血压给出了统一定义：患者已接受规范生活方式干预，同时使用利尿剂（噻嗪类或噻嗪样利尿剂）、肾素-血管紧张素系统（RAS）阻滞剂、钙通道阻滞剂，且药物剂量达到最大耐受剂量，诊室收缩压仍≥140mmHg、舒张压仍≥90mmHg，即可诊断为难治性高血压。既往普遍认为，用药依从性差是血压难以控制的主要原因。但实际上，部分难治性高血压患者的核心升压通路并未得到靶向干预，只能不断增加药物剂量，最终承受多种药物带来的剂量依赖性不良反应，血压却依旧无法达标。PATHWAY-2随机交叉试验证实，醛固酮过量是难治性高血压的重要升压机制。该研究纳入已使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂、钙通道阻滞剂、利尿剂作为基础治疗的难治性高血压患者，对比螺内酯、比索洛尔、多沙唑嗪与安慰剂的疗效。结果显示，螺内酯降低家庭自测收缩压的效果显著优于安慰剂，证明醛固酮介导的钠潴留是难治性高血压的关键诱因。基于该研究及多项佐证证据，目前高血压相关指南已推荐将盐皮质激素受体拮抗剂作为难治性高血压的追加治疗药物。但PATHWAY-2试验也暴露出盐皮质激素受体拮抗剂的局限性：与安慰剂相比，螺内酯仅能使收缩压平均下降8.7mmHg（95%置信区间：-9.7~-7.7mmHg），仅58%的患者血压能够达标，意味着相当一部分患者使用螺内酯后血压仍无法恢复正常。研究还发现，螺内酯的降压幅度与血浆活性肾素水平呈负相关，而比索洛尔、多沙唑嗪无此规律。该现象进一步说明，水钠潴留是难治性高血压的核心问题，同时也提示部分患者存在未确诊的原发性醛固酮增多症，进而导致醛固酮异常分泌。一项针对血压难以控制人群的概念验证研究也佐证了上述观点：部分难治性高血压患者实则合并隐匿性原发性醛固酮增多症。通过肾上腺静脉采血定位病灶后实施肾上腺切除术，彻底纠正醛固酮过量，不仅能够解除药物抵抗，还可显著逆转所有患者的高血压靶器官损害；而联合包括盐皮质激素受体拮抗剂在内的多种药物保守治疗，则无法达到同等效果。这也提示，在特定场景下，单纯抑制醛固酮合成，比单纯阻断盐皮质激素受体能带来更多获益。三、原发性醛固酮增多症的相关佐证原发性醛固酮增多症的核心特征为醛固酮自主过量分泌，不受血管紧张素Ⅱ调控；由于体液容量扩张，机体肾素合成会受到抑制。该疾病在临床中常被漏诊，如今已明确它是最常见的继发性高血压，同时也是典型的盐敏感性高血压。过去数十年间，学界普遍认为肾素水平升高是心血管损伤的主要诱因，而原发性醛固酮增多症患者肾素水平偏低，因此一度被认定为良性高血压。后续多项经典研究推翻了这一认知：原发性醛固酮增多症患者会早期出现左心室肥厚、心肌纤维化、左心室舒张功能异常、左心房扩大及肾脏损伤。同时，该病会引发低钾血症与组织钾离子耗竭，进一步加重左心室肥厚、心肌纤维化，导致心电图PQ间期延长，造成左心房结构与电重构，使患者更易发生心房颤动。心房颤动会丧失心房辅助泵血功能，叠加左心室肥厚、纤维化带来的心室僵硬度增加，最终促使原发性醛固酮增多症患者进展为心力衰竭。目前医学界已达成共识：原发性醛固酮增多症造成的靶器官损害与心血管不良事件风险，远超单纯血压升高所能解释的范围。醛固酮可通过激活盐皮质激素受体（MR）发挥经典基因组效应，调控下游丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶SGK1等靶点的基因转录，提升肾远曲小管与集合管上皮钠通道（ENaC）、肾外髓钾通道（ROMK）的活性，最终促进肾脏重吸收钠、排泄钾。RAC1蛋白还可在不依赖配体的情况下激活盐皮质激素受体。与此同时，醛固酮能够激活G蛋白偶联雌激素受体（GPER），启动Gαs信号通路，提升腺苷酸环化酶活性、环磷酸腺苷（cAMP）水平与蛋白激酶A（PKA）活性，进而促进肾上腺球状带细胞内CYP11B2基因转录与醛固酮合成，形成正反馈放大环路。芬德假说指出：当11β-羟基类固醇脱氢酶2活性下降或机体存在氧化应激时，皮质醇可激活盐皮质激素受体，原因在于皮质醇与醛固酮对该受体的亲和力相近。原发性醛固酮增多症是研究醛固酮依赖性高血压与心血管损伤的理想模型，也可直观对比“阻断盐皮质激素受体”与“纠正醛固酮过量”两种方案，在降压、逆转靶器官损害方面的优劣。一项长期超声心动图研究随访确诊的原发性醛固酮增多症患者发现：在血压控制水平相近的前提下，通过肾上腺切除术彻底清除过量醛固酮，可通过心室逆向重构显著逆转左心室肥厚；而使用盐皮质激素受体拮抗剂治疗，则无法实现这一效果。心脏结构的改善也转化为远期获益：接受手术切除病灶的患者，远期无心房颤动生存率显著高于使用盐皮质激素受体拮抗剂的患者。这进一步证明，对于部分患者，直接纠正醛固酮过量，疗效优于单纯使用盐皮质激素受体拮抗剂。四、醛固酮在心力衰竭中的作用多项基础实验、观察性研究及随机对照试验证实，无论纽约心脏协会（NYHA）心功能分级如何，醛固酮升高均会对心力衰竭患者造成不良影响。RALES研究是该领域首个具有里程碑意义的随机对照试验，研究纳入接受规范化治疗的纽约心脏协会Ⅲ~Ⅳ级心力衰竭患者。原计划为期5年的试验，因中期分析发现螺内酯可显著提升患者生存率，经不良事件委员会建议提前至36个月终止。EPHESUS研究评估了选择性盐皮质激素受体拮抗剂依普利酮对心肌梗死后左心功能不全患者的疗效，证实该药物可改善心梗后心力衰竭患者的生存预后。EMPHASIS-HF研究针对症状较轻的收缩性心力衰竭患者（纽约心脏协会Ⅱ~Ⅲ级）开展试验，结果显示依普利酮可使全因死亡风险降低24%。上述研究共同证实，对于不同严重程度的心力衰竭患者，即便在疾病早期、继发性醛固酮增多尚未完全显现时，启动盐皮质激素受体拮抗剂治疗仍可获益。但TOPCAT研究得出了不同结论：该试验针对射血分数保留的心力衰竭患者使用螺内酯治疗，并未观察到明确获益。分析认为，该阴性结果可能与不同地区入组人群差异、基础心脏疾病异质性，以及射血分数保留心力衰竭的诊断难度有关。值得关注的是，多项心力衰竭相关随机对照试验均发现，受试患者的血浆醛固酮水平并未明显升高。同时，能够改善生存率的盐皮质激素受体拮抗剂日均剂量偏低（RALES研究中螺内酯平均剂量26mg，EPHESUS研究中依普利酮平均剂量43mg），这表明即便醛固酮仅轻度升高，也会影响患者生存，而小剂量盐皮质激素受体拮抗剂即可有效拮抗其作用。对RALES、EPHESUS研究的事后分析显示，盐皮质激素受体拮抗剂的生存获益仅见于合并高血压的患者，提示该类药物的获益可能部分来源于降压作用。新型盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮的相关研究也印证了血压的重要性：FIGARO-CKD研究纳入合并2型糖尿病的慢性肾脏病患者，非奈利酮降压幅度有限，但可降低主要心血管不良事件风险。而对非奈利酮系列试验的汇总分析显示，仅基线收缩压＞135mmHg的患者，心血管与肾脏风险下降才具有统计学意义。目前，基于大量临床试验证据，盐皮质激素受体拮抗剂已被各大指南列为射血分数降低心力衰竭的ⅠA类推荐用药，无论患者是否合并高血压。五、盐皮质激素受体拮抗剂无法为心力衰竭患者提供全面保护分析患者无不良事件生存期数据可发现两个关键问题：一方面，即便患者无明显高醛固酮血症，阻断盐皮质激素受体仍能降低死亡率；另一方面，接受治疗后，患者残余死亡风险依旧居高不下。各研究随访数据显示：RALES研究全因死亡率33%，EPHESUS研究28%，非奈利酮相关心力衰竭研究约25%，EMPHASIS-HF研究12%，合并2型糖尿病的慢性肾脏病患者使用非奈利酮后死亡率为7%。造成残余高风险的原因较多，包括合并症、医疗资源可及性不足、干预时机过晚（心血管损伤已不可逆）、体液潴留未完全纠正等。此外，部分患者因无法耐受药物不良反应，未能将盐皮质激素受体拮抗剂滴定至足量，导致醛固酮的作用未被完全阻断。上述现象明确说明，盐皮质激素受体拮抗剂无法彻底消除心力衰竭患者的死亡风险，醛固酮的部分有害作用并未被该类药物阻断，临床仍需优化治疗方案。盐皮质激素受体拮抗剂保护作用不全的核心原因之一，是醛固酮可作用于盐皮质激素受体以外的其他通路，这一问题在盐皮质激素受体被阻断后会更加突出。同时，盐皮质激素受体拮抗剂在临床中的应用也存在诸多限制。临床医生出于对高钾血症的担忧，尤其对于联用肾素-血管紧张素系统阻滞剂的老年糖尿病、慢性肾脏病患者，往往不愿开具此类药物。一项美国的流行病学调查显示，即便已有指南推荐与PATHWAY-2研究佐证，难治性高血压患者中仅9%接受了盐皮质激素受体拮抗剂治疗。甾体类盐皮质激素受体拮抗剂还会非特异性结合雄激素、孕激素受体，引发剂量依赖性雌激素样不良反应，包括男性乳房发育、乳房胀痛、勃起功能障碍，以及女性月经紊乱。这类不良反应会降低医生的用药意愿，也会造成患者用药依从性下降。但该类不良反应并非盐皮质激素受体拮抗剂的类效应：依普利酮对其他甾体激素受体亲和力更低、作用更温和，相关不良反应发生率显著降低；而非甾体类盐皮质激素受体拮抗剂非奈利酮、艾沙利酮则基本不会出现此类问题。综上，盐皮质激素受体拮抗剂无法彻底降低心力衰竭患者死亡率的原因可分为三类：醛固酮通过非盐皮质激素受体通路产生损害、药物剂量不足导致受体阻断不完全、以及非醛固酮介导的病理机制。六、醛固酮经非盐皮质激素受体通路产生的心血管效应除经典的盐皮质激素受体介导的基因组效应（保钠、水钠潴留、升高血压）外，醛固酮还可通过不依赖盐皮质激素受体的快速非基因组通路发挥作用。目前学界对于醛固酮在血管系统中的非基因组作用仍存在争议，已有研究分别报道其可引发血管收缩，以及内皮一氧化氮（NO）依赖性血管舒张两种截然相反的效应。有研究向人体前臂输注醛固酮，可诱发快速血管收缩，该效应不符合基因组作用的特点，且对照组输注溶媒的对侧手臂未出现此现象。由于该试验未联用盐皮质激素受体拮抗剂，暂无法明确该血管收缩作用是否由盐皮质激素受体介导。内皮特异性盐皮质激素受体基因敲除小鼠实验证实，醛固酮可通过盐皮质激素受体介导，参与血管重构并造成损伤。还有动物实验发现，醛固酮可在不依赖内皮细胞、不依赖盐皮质激素受体的前提下，呈浓度依赖性诱发大鼠冠状动脉收缩；而血管紧张素Ⅱ1型受体（AT1R）拮抗剂，以及敲除血管紧张素Ⅱ1型受体基因，均可阻断这一效应。这一结果提示，醛固酮可与血管紧张素Ⅱ1型受体及另一种尚未明确的醛固酮应答G蛋白偶联受体产生相互作用。研究进一步发现，该过程依赖G蛋白偶联受体二聚化与转谷氨酰胺反应，转谷氨酰胺酶抑制剂可完全阻断醛固酮诱发的血管收缩。离体人冠状动脉微动脉实验也证实，醛固酮与血管紧张素Ⅱ1型受体存在交互作用，共同介导血管收缩。上述快速缩血管效应无法用醛固酮的基因组作用解释，而相关的G蛋白偶联受体直至2000年才被发现。该受体最初被证实可介导雌二醇的快速效应，后被命名为G蛋白偶联雌激素受体（GPER）。该受体参与血压调节与靶器官损伤进程，动物实验显示，持续激活G蛋白偶联雌激素受体可模拟雌二醇的降压效果。研究还发现，醛固酮的升压效应存在性别差异，且由G蛋白偶联雌激素受体介导。该受体在全身多组织广泛表达，功能也远超调控血管的范畴。后续研究证实该受体缺乏配体特异性，醛固酮等多种甾体激素均可将其激活。因此，当临床使用盐皮质激素受体拮抗剂时，醛固酮会转而激活G蛋白偶联雌激素受体，并通过与血管紧张素Ⅱ1型受体的相互作用直接诱发动脉收缩。醛固酮的分泌水平是决定其作用走向的关键：生理浓度的醛固酮可促进内皮细胞释放一氧化氮，发挥舒张血管作用，同时通过G蛋白偶联雌激素受体介导轻度缩血管效应，两种作用相互平衡。当醛固酮异常升高时，会诱导活性氧生成，促使一氧化氮转化为过氧亚硝基阴离子，进而削弱一氧化氮的血管舒张功能。过氧亚硝基阴离子还可激活金属蛋白酶，破坏动脉粥样硬化斑块的稳定性；同时促进G蛋白偶联雌激素受体与血管紧张素Ⅱ1型受体形成二聚体，最终介导血管收缩。生理状态下，11β-羟基类固醇脱氢酶2（11β-HSD2）可将皮质醇转化为无活性的皮质素，避免盐皮质激素受体被异常激活，维持一氧化氮信号平衡与正常内皮功能。病理状态（如高醛固酮血症）下，多种机制会促使盐皮质激素受体激活：包括醛固酮本身、RAC1蛋白活化、氧化应激、11β-羟基类固醇脱氢酶2活性下降，进而导致皮质醇异常激活盐皮质激素受体。上述通路共同促使活性氧生成增加、一氧化氮生物利用度下降，最终引发内皮功能障碍与血管重构。G蛋白偶联雌激素受体在人肾上腺皮质细胞、肾上腺皮质组织，以及原发性醛固酮增多症患者的醛固酮分泌型腺瘤组织中均有表达。基于这一发现，学界提出假说：醛固酮可对自身分泌细胞发挥自分泌调节作用。离体人肾上腺皮质细胞与肾上腺组织实验证实，醛固酮可呈浓度依赖性上调CYP11B2（醛固酮合酶）的基因表达，促进醛固酮分泌。该过程不依赖盐皮质激素受体，但可被G蛋白偶联雌激素受体特异性拮抗剂G15阻断，同时G蛋白偶联雌激素受体激动剂G1可逆转该抑制作用。由此可见，体内存在一条由G蛋白偶联雌激素受体介导的醛固酮正反馈环路。在脱水、血容量不足等生理状态下，该环路可快速提升醛固酮水平，维持机体稳态；但在病理状态下，该环路会削弱盐皮质激素受体拮抗剂的疗效。盐皮质激素受体拮抗剂会通过代偿性机制升高血浆活性肾素水平，肾素可借助上述不依赖盐皮质激素受体、由G蛋白偶联雌激素受体介导的正反馈通路，进一步促进醛固酮合成，最终抵消盐皮质激素受体的阻断作用。临床为达到治疗目标，只能不断增加盐皮质激素受体拮抗剂剂量，不良反应也随之加重。另有一项2024年发表的研究指出：部分原发性醛固酮增多症患者使用足量盐皮质激素受体拮抗剂后，血压与低钾血症虽得到控制，但皮肤组织仍存在严重钾离子耗竭；而肾上腺切除术纠正醛固酮过量后，该问题可完全缓解。借助钾磁共振技术检测发现，患者骨骼肌同样存在钾离子耗竭，手术治疗后也可恢复正常。组织钾离子耗竭是原发性醛固酮增多症的典型特征，该问题无法被盐皮质激素受体拮抗剂纠正，却会引发乏力、感觉异常，同时增加心房颤动风险。这也进一步说明，直接抑制过量醛固酮合成，在纠正电解质紊乱方面，效果优于单纯阻断盐皮质激素受体。七、非醛固酮配体介导的盐皮质激素受体激活对比盐皮质激素受体拮抗剂与醛固酮合酶抑制剂的优劣，还需考虑一个重要问题：盐皮质激素受体可被醛固酮以外的物质激活，例如RAC1蛋白与皮质醇。RAC1是一种GTP酶，可与醛固酮结合并增强盐皮质激素受体的活性。动物实验证实，RAC1可加重高盐饮食小鼠的足细胞损伤；在高盐喂养的2型糖尿病肾病模型小鼠中，RAC1-盐皮质激素受体通路会加剧肾小球损伤，而无论是非奈利酮还是RAC1抑制剂，均可降低小鼠血压、减轻肾脏损害。这表明，不依赖配体的盐皮质激素受体激活，在多种动物心肾损伤模型中均发挥作用。目前尚不明确，醛固酮合酶抑制剂是否会影响RAC1抑制剂的心肾保护效果。在心脏、大脑等不表达11β-羟基类固醇脱氢酶2的非上皮组织中，使用醛固酮合酶抑制剂后，体内醛固酮水平下降，皮质醇可能异常激活盐皮质激素受体，这是醛固酮合酶抑制剂的潜在短板。该问题在低肾素性高血压、甘草诱导或基因异常导致的假性盐皮质激素增多症患者中尤为突出。对于合并多种心血管危险因素、存在氧化应激的人群，机体氧化还原状态改变会使皮质醇从弱盐皮质激素受体拮抗剂转变为激动剂，进而激活盐皮质激素受体，诱发高血压与靶器官损害。这也解释了为何部分患者血浆醛固酮水平正常，但盐皮质激素受体拮抗剂仍能改善心力衰竭与高血压病情。对于同时存在醛固酮、皮质醇过量的患者（主要见于亚裔人群的康恩氏综合征合并库欣综合征），盐皮质激素受体拮抗剂同样具备治疗价值。针对盐皮质激素受体过度激活，同时合并醛固酮和/或皮质醇分泌增多的患者，可考虑联合使用盐皮质激素受体拮抗剂与醛固酮合酶抑制剂，但需严密监测血钾水平，防范高钾血症。八、醛固酮合酶抑制剂的研发进展鉴于盐皮质激素受体拮抗剂存在诸多局限，且醛固酮可通过非盐皮质激素受体通路产生损害，学界开始研发醛固酮合酶抑制剂。相较于盐皮质激素受体拮抗剂，醛固酮合酶抑制剂具备多项理论优势：可同时阻断醛固酮的基因组与非基因组效应，避免醛固酮转而激活G蛋白偶联雌激素受体，同时阻断醛固酮自身的正反馈合成环路。在分泌醛固酮的肾上腺皮质细胞中，G蛋白偶联雌激素受体介导了醛固酮的正反馈环路，该环路在高醛固酮血症的发生中起到重要作用，同时也是机体在急性血容量不足、脱水时快速提升醛固酮水平的关键机制。盐皮质激素受体拮抗剂会代偿性升高血浆活性肾素与醛固酮水平，进而激活该正反馈环路，促进醛固酮合成，削弱盐皮质激素受体的阻断效果，迫使临床增加用药剂量。血管紧张素Ⅱ1型受体同样表达于醛固酮分泌细胞，该受体与G蛋白偶联雌激素受体形成异源二聚体后，可进一步放大醛固酮对自身合成的促进作用（二者二聚化的具体位置尚未明确）。注：ER=雌激素受体，PKA=蛋白激酶A醛固酮合酶抑制剂的研发初期面临巨大挑战。醛固酮合酶（CYP11B2）与皮质醇合成关键酶11β-羟化酶（CYP11B1）同属细胞色素P450酶家族，二者氨基酸序列同源性高达93%。第一代口服醛固酮合酶抑制剂奥西卓司他（LCI699）在原发性醛固酮增多症患者的Ⅱ期临床试验中，虽可降低醛固酮水平与血压，但因同时抑制CYP11B1，导致皮质醇分泌减少。受这一不良反应影响，奥西卓司他调整研发方向，高剂量剂型最终获批用于库欣病治疗，已获得美国食品药品监督管理局与欧洲药品管理局批准。此后，研发人员持续筛选高选择性CYP11B2抑制剂，最终成功研发出第二代醛固酮合酶抑制剂，该类药物不会抑制CYP11B1，可维持皮质醇正常合成。九、醛固酮合酶抑制剂的临床应用现状目前已有四种口服醛固酮合酶抑制剂进入Ⅱ期临床试验，分别为巴卓司他（baxdrostat）、洛仑卓司他（lorundrostat）、磷酸地法卓司他（dexfadrostatphosphate）、维卡卓司他（vicadrostat，BI690517），适应症覆盖难治性高血压、原发性醛固酮增多症、慢性肾脏病。其中巴卓司他与洛仑卓司他已推进至Ⅲ期临床试验阶段。（一）巴卓司他（baxdrostat）多中心、安慰剂对照的Ⅱ期BrigHTN试验纳入248例难治性高血压患者，随机分为三组，分别接受不同剂量（0.5mg~2mg）的巴卓司他每日单次给药，随访12周，主要终点为收缩压较基线的变化值。结果显示：每日2mg剂量组相较安慰剂组，收缩压平均下降11.0mmHg（P＜0.001）；每日1mg剂量组相较安慰剂组，收缩压平均下降8.1mmHg（P=0.003）。用药后患者血钾水平有所升高，仅2例患者血钾≥6.0mmol/L。试验期间未观察到雌激素样不良反应及其他严重不良事件，无肾上腺皮质功能不全病例。随后开展的Ⅲ期BaxHTN试验共纳入796例未控制性高血压或难治性高血压患者，受试者先经过2周安慰剂导入期，随后随机分组，分别接受每日1mg巴卓司他、每日2mg巴卓司他或安慰剂治疗，疗程12周。结果显示：每日1mg组校正安慰剂效应后，坐位收缩压平均下降8.7mmHg；每日2mg组下降9.8mmHg，两组差异均具有统计学意义（P＜0.001）。近40%的用药患者血压达标，而安慰剂组达标率不足20%。巴卓司他可显著降低血浆醛固酮水平，且不影响皮质醇分泌，证实其对CYP11B2具有高度选择性。用药后血钾轻度升高：每日1mg组中2.3%的患者血钾≥6.0mmol/L，每日2mg组为3.0%，安慰剂组仅0.4%。（二）洛仑卓司他（lorundrostat）多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅱb期ADVANCE-HT试验纳入285例24小时动态血压≥130/80mmHg的高血压患者，分为安慰剂组、固定剂量组（每日50mg洛仑卓司他）、剂量调整组（初始每日50mg，用药4周后收缩压仍≥130mmHg则增至每日100mg），疗程12周，主要终点为24小时平均收缩压变化。结果显示：固定剂量组校正安慰剂效应后，血压平均下降9mmHg（97.5%置信区间：-13~-3mmHg）；剂量调整组下降6mmHg（97.5%置信区间：-12~-1mmHg），提升剂量未带来额外获益。安全性方面，固定剂量组5%的患者、剂量调整组7%的患者血钾＞6.0mmol/L，未出现其他明显安全隐患。Ⅲ期Launch-HTN试验纳入1083例未控制性高血压或难治性高血压患者，平均年龄61.6±10.3岁，女性占46.9%，黑人占29%。受试者随机接受每日50mg洛仑卓司他、50~100mg梯度剂量洛仑卓司他或安慰剂治疗，疗程12周，主要终点为用药6周后诊室自动化测量收缩压的变化。合并分析显示，每日50mg洛仑卓司他组收缩压平均下降9mmHg，疗效显著优于安慰剂（P＜0.001）。不良反应方面，洛仑卓司他组低钠血症、高钾血症、估算肾小球滤过率下降的发生率高于安慰剂组，但因高钾血症停药的患者不足1%，具有临床意义的严重不良事件罕见。总体不良事件发生率为50%，且多为轻至中度。综合Ⅱ、Ⅲ期试验结果，对于未控制性高血压与难治性高血压患者，巴卓司他与洛仑卓司他均可显著降压，高钾血症风险整体可控。（三）磷酸地法卓司他（dexfadrostatphosphate）两项小型多中心Ⅱ期试验评估了该药物在原发性醛固酮增多症患者中的疗效。其中一项试验结果显示，磷酸地法卓司他可使醛固酮/肾素比值由15.3降至0.6，24小时动态收缩压平均下降11mmHg，试验期间未出现严重不良事件，原本合并低钾血症的患者也未出现高钾血症。（四）维卡卓司他（vicadrostat，BI690517）维卡卓司他完成Ⅰ期试验后，开展了一项大型跨国Ⅱ期试验，纳入586例慢性肾脏病患者，入组标准：估算肾小球滤过率30~90ml/min/1.73m²、尿白蛋白/肌酐比值200~5000mg/g、血钾≤4.8mmol/L。所有患者均使用肾素-血管紧张素系统阻滞剂，本身属于高钾血症高危人群。受试者先接受8周恩格列净或安慰剂导入治疗，随后随机加用维卡卓司他或安慰剂，总疗程14周。结果显示，维卡卓司他可呈剂量依赖性降低尿白蛋白/肌酐比值，且疗效与恩格列净无交互作用。安全性数据：安慰剂组高钾血症发生率6%，维卡卓司他最高剂量组（每日20mg）为18%。2%的维卡卓司他使用者、1%的安慰剂使用者出现肾上腺皮质功能不全相关表现。用药后患者血钾有所升高，但86%的受试者无需临床干预。该药物可在联用肾素-血管紧张素系统阻滞剂、恩格列净的基础上，进一步减少慢性肾脏病患者的蛋白尿，无新发意外安全问题。（五）醛固酮合酶抑制剂用于慢性肾脏病合并高血压另有一项Ⅱ期安慰剂对照试验评估了巴卓司他在慢性肾脏病、微量白蛋白尿、未控制性高血压患者中的疗效，分为低剂量组（0.5~1mg每日）与高剂量组（2mg每日，必要时增至4mg），疗程26周。入组患者中75%以上合并2型糖尿病，基线平均估算肾小球滤过率44±14ml/min/1.73m²，中位尿白蛋白/肌酐比值714mg/g，76%的患者尿白蛋白/肌酐比值≥300mg/g，且所有患者均已使用最大耐受剂量的肾素-血管紧张素系统阻滞剂至少4周。结果显示，与安慰剂相比，两个剂量组的坐位收缩压、血浆醛固酮水平均显著下降，估算肾小球滤过率轻度降低，皮质醇水平无变化。安全性方面，巴卓司他组合并高钾血症的比例达41%，安慰剂组仅5%；但低剂量组重度高钾血症发生率3.1%，高剂量组4.7%，整体风险可控，未出现其他严重不良反应。综上，对于合并慢性肾脏病、微量白蛋白尿、联用肾素-血管紧张素系统阻滞剂的高钾血症风险人群，巴卓司他与维卡卓司他均可有效降压、减少蛋白尿，重度高钾血症仅见于少数患者。第一代药物奥西卓司他因抑制皮质醇合成，会导致促肾上腺皮质激素升高、脱氧皮质酮大幅蓄积（升高710%~1427%），而第二代醛固酮合酶抑制剂未出现该问题。试验证实，巴卓司他不会降低皮质醇水平；洛仑卓司他仅会造成皮质醇轻度升高，每日100mg剂量下促肾上腺皮质激素刺激试验结果仍正常。目前无证据表明，第二代醛固酮合酶抑制剂会导致醛固酮前体物质蓄积并激活盐皮质激素受体。十、醛固酮介导心血管损害的个体差异动物实验与临床研究发现，人群在盐敏感性、醛固酮敏感性、盐皮质激素受体信号通路方面存在性别差异。雌激素相关通路（包括G蛋白偶联雌激素受体、盐皮质激素受体介导的血管通路）可调控血压对醛固酮的应答，但目前相关临床意义尚不明确。尽管巴卓司他、洛仑卓司他的临床试验均纳入女性受试者，但按性别分层的分析数据较少，暂无法明确两种药物的降压疗效、安全性是否存在性别差异。围绝经期女性的醛固酮水平、肾素活性、血管对盐皮质激素信号的敏感度会发生明