菌粉三车间生产线设备清洁验证流程

文献名称

编号

验证方案审批表

负责人职务姓名签名H期

起草人QA年月日

质保室局级主管年月口

质检室高级主管年月日

生产技术部经理年月日

审核人

生产副总经理年月日

同意人

质量副总经理年月日

目录

1引言............................................................3

2验证内容........................................................8

3设备取样验证日勺关键部位.........................................13

4设备清洁须验证的项目...........................................25

5清洁验证合格原则...............................................25

6取样程序.......................................................25

7验证检测成果记录...............................................27

8偏差...........................................................27

9变更...........................................................27

10成果与评价....................................................28

11验证周期......................................................28

12附表28

1引言

1.1验证小组组员及职责

组员部fj姓名职责

①根据验证计划安排，负责验证项目立项提出，组织验证小

组人员起草验证方案并按方案规定实行验证。

②各阶段验证成果汇总及评价，起草验证汇报，负责验证方

案实行全过程的组织工作。

组长

③负责验证工作的协调

④负责本方案的培训工作

⑤负责验证过程中偏差和变更的处理

组员①负责保证验证期间各操作室清洁卫生符合规定；负责设备

1.4.1验证整条生产线上日勺每一台设备按摄影应H勺清洁程序进行清洁后,

活性成分在设备上的残留量应控制在可接受原则的规定程度内，以检查清洁程

序FI勺合理与可靠性，亦即按规定H勺清洁程序能否将设备清洗洁净，并防止发生

污染与交叉污染。

1.4.2对设备清洁消毒后残留在设备表面的微生物数量以及在清洁有效

期内设备上的微生物数量应在可接受原则的规定程度内。以防止出现可以对对

下一次生产产品日勺安全性和质量带来不利日勺影响。

1.5验证范围

本清洁验证日勺范围为杭州远大生物制药有限企'也菌粉三车间工艺设备。

1.6生产线须验证的设备描述

设备名称型号设备编号设备厂家

苏州安泰空气技术有限企

5琳-0-2尸型(02)洁净工作台SW-CJ-2F型SB-SC04-016

业

ANCL-2100型(02)称量罩ANCL-2100型SB-SC04-017南京爱能净化有限企业

—长春市富士特流体设备制

30L发酵罐SB-SC04-031

造有限企业

——长春市富士特流体设备制

300L发酵罐SB-SC04-032

造有限企业

——长春市富士特流体设备制

3000L发酵罐SB-SC04-033

造芍限企业

移动层流革——SB-SC04-048南京爱能净化有限企业

上海浦东天本离心机械有

GQT45B型(03)管式分离机GQT45B型SB-SC04-007

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(04)管式分离机GQT45B型SB-SC04-008

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQT45B型(05)管式分离机GQ-145B型SB-SC04-009

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(06)管式分离机GQT45B型SB-SC04-010

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(07)管式分离机GQ-145B型SB-SC04-011

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(08)管式分离机GQT45B型SB-SC04-012

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(09)管式分离机GQ-145B型SB-SC04-013

限企业

上海浦东天本离心机械有

GQ-145B型(10)管式分离机GQ-145B型SB-SC04-014

限企业

上海远跃制药机械有限企

乳化耀—SB-SC04-030

业

FNLYT6clp型(01)真空冷冻干燥上海我诺医药设备有限企

ENLY-16C1P型SB-SC04-020

机业

FNLYT6clp型(02)真空冷冻干燥上海翡诺医药设备有限企

FNLY-16CIP型SB-SC04-021

机业

江阴市宏达粉体设备有限

40BVI型吸尘粉碎机40BVI型SB-SC04-003

企业

1.7参照资料

1.7.1《药物生产验证指南》2023年版

1.7.2《药物生产质量管理规范》2023年修订

1.7.3《中国药典》2023年版

1.8文献自查

检查并确认设备清洁验证有关日勺操作规程及设备资料等文献均为最新版

本且现行有效。

需确认文献见下表:

序号文献名称文献编号版本号

01移动层流罩清洁原则操作规程SOP-PP3-03-00600

02管式分窗机清洁原则操作规程SQP-PP3-03-01000

03称量罩清洁原则操作规程SOP-PP3-03-01500

04洁净工作台清洁原则操作规程SOP-PP3-03-01600

0540BVI吸尘粉碎机组清洁原则操作规程SOP-PP3-03-01700

06半自动发酵罐系统清洁原则操作规程SQP-PP3-03-02000

07乳化罐清洁原则操作规程SOP-PP3-03-02100

08FNLY-16CIP型冷冻干燥机清洁原则操作规程SOP-PP3-03-02200

09DZD-500型真空包装机清洁原则操作规程SOP-PP3-03-02300

10验证管理规程SMP-QA-08-03100

11清洁剂消毒剂的管理规程SMP-P-07-01300

确认措施：

①检查各有关文献与否放置于对应的位置

②确认文献编号、版本号与否对W、J

③确认文献与否已通过有关人员审核和同意

2验证内容

2.1清洁操作规程

按照各设备对应叫清洁原则操作规程对清洁验证设备进行清洁。

2.2风险评估

取样评估分析

参照《清洁验证设备/设施/容器具取样点选用评估汇报》，对车间内清洁

验证设备进行再次评估，详细取样评估分圻如下：

2.2.1.1SW-CJ-2F型（02）洁净工作台

1）高效送风均流板为网孔状，相对不易清洁，需确认清洁效果。

2）挡板构造简朴，易清洁无死角。

3）台面平整光滑，在擦拭清洁时易清洁洁净，无死角，台面边角存在直

角转弯，相对不易清洁，需确认清洁效果。

4）因此洁净工作台取样点为台面边角、送风均流板，共2点做目视检查

和微生物检测。

2.2.1.2ANCL-2100型（02）称量罩

1）高效表面为孔状构造，擦拭清洁时不易清洁洁净，需做擦拭取样点；

故选用内壁最难清洁的边缘位置为取样点；

2）帘子为片状悬挂在称量罩的一面，在与称量罩固定口勺地方存在死角，

不易清洁洁净，故选此处为取样点。

因此称量罩取样点为顶部高效表面网孔处、帘子。

2.2.1.3发酵罐（3台）

发酵罐与药物直接接触的J部位均灭菌处理，因此清洁效果不需做微生物检

测，详细分析如下：

1）管内壁在生产结束后用纯化水冲洗，纯化水从上往下冲洗，因此罐顶

内壁冲洗时水量较小且与搅拌桨相连处不易冲洗，故对灌顶内壁进行擦拭取样,

目视与否清洁无污物即可。

2）放料管道在构造上较简朴，但存在几种转弯处，在生产结束用纯化水

冲洗，冲洗后灭菌处理，因此取放料管道口勺淋洗水目视与否清莹透彻即可。

3）取样口与酸碱口构造简朴，管径相对较小，不易直接清洁，每次使用

后用纯化水冲洗，冲洗结束后在使用之前要进行灭菌处理，故对取样口和酸碱

口进行擦拭取样，目视与否清洁无污物即可。

4）因此得出发酵罐系统日勺取样点为：罐顶内壁、罐取样口、酸碱口、放

料管道出口，3台发酵罐共12个点。

2.2.1.4层流罩

层流罩为净化设备不与制品直接接触，为间接接触。详细分析如下：

1）高效进风口为网孔状构造，擦拭清洁时不易清洁洁净，需确认清洁效

果，故选作擦试取样点。

2）挡板构造简朴，易清洁无死角。

3）挡板与外框存在直角转弯，相对不易清洁，需确认清洁效果，故选作

擦试取样点。

4）因此得出层流罩日勺取样点为：高效进风口、挡板与外框边角，共2点:。

GQ145B型管式分离机

GQT45B型管式分离机与制品直接接触日勺部位有:转子、平衡板和进料口，

与制品间接接触日勺部位有积液盘和废料软管。详细分析如下：

1）进料口口径很小，在生产结束后用纯化水直接冲洗，在使用前灭菌处

理，故淋洗水冲洗观测与否清莹透澈即可。

2）转子和平衡板构造简朴，在使用结束后用纯化水进行洗刷，在使用之

前进行灭菌处理，目视光滑无无污物即可。

3）积液盘搜集废液所用，其构造凹面较多，每次使用时纯化水冲洗后,

用消毒剂擦拭，因其直接与出料口连接，清洁不净易导致制品日勺污染，故选作

擦拭取样点。

4）与积液盘直接相连日勺废料软管在清洁时只能用纯化水清洗，不易到达

良好日勺清洁效果，故选作擦拭取样点。

5）因此得出GQ-145B型管式分离机小J取样点为：进料口淋洗水、积液盘

擦拭样和废料软管擦拭样，共3个点，其中积液盘擦拭样和废料软管擦拭样做

目视检查和微生物检测。

2.2.1.6400L乳化罐

乳化罐与药物接接触的部位均经灭菌处理，因此清洁效果不需做微生物检

测，详细分析如下：

1）罐内壁在生产结束后用纯化水冲洗，纯化水从上往下冲洗，因此罐顶

内壁冲洗时水量较小且与搅拌桨相连处不易冲洗，故对灌顶内壁进行擦拭取样,

目视与否清洁无污物即可。

2）放料管道在构造上较简朴，但存在几种弯管处，在生产结束后用纯化

水冲洗，冲洗后灭菌处理，因此取放料管道日勺淋洗水目视与否清莹透澈即可。

3）取样口构造简朴，管径相对较小，不易直接清洁，每次使用后纯化水

清洗，冲洗完后，在使用之前要进行灭菌处理，故对取样口进行擦拭取样，目

视与否清洁无污物即可。

4）因此得出乳化罐H勺取样点为：罐顶内壁，罐取样口，放料管道出口I、

放料管道出口II,共4个点。

2.2.1.7FNLY-16C1P型真空冷冻干燥机（2台）

FNLYT6CTP型真空冷冻干燥机与制品直接接触日勺部位有：温度探头，与制

品间接接触的部位有：隔板、中隔阀和固定轴。详细分析如下：

1）温度探头设计上比较轻巧，易清洁不存在死角。

隔板虽构造简朴但面积较大，且隔板与隔板之间间隙较小，导致清洁难以

将隔板H勺后半部分以及隔板的底部清洁洁净，故选作擦拭取样点。

2）中隔阀在构造上凹凸面较多，且在最里面清洁时很难清洁洁净，故选

作擦拭取样点。

3）固定轴构造形似骨头状，且与隔板很近，间隙较小清洁时很难清洗洁

净，故选作擦拭取样点。

4）因此得出FNLYT6clp型真空冷冻干燥机的取样点为：隔板后半部、隔

板底部、固定轴和中隔阀，2台真空冷冻干燥机共8个点。

2.2.1.840BV1型粉碎机

40BVI型粉碎机与制品直接接触日勺部位为，投料斗、动齿、固齿、粉碎室、

密封垫片和出料斗；与制品简介接触的部位：平台、机壳。详细分析如下：

1）菌粉三车间生产婴儿双歧杆菌菌粉和嗜酸乳杆菌菌粉，婴儿双歧杆菌

为厌氧菌，嗜酸乳杆菌为兼性厌氧菌，在空气中几乎不生长甚至死亡。动齿和

固齿在每次使用完结束:后均拆卸下来用纯化水清洗，干燥后包扎灭菌，故冲洗

后目视与否清洁无污物即可。

2）粉碎室与出料斗连接日勺构造上存在某些凹槽:使得清洁时难以清洁洁

净，另下料斗蝶阀难以直接接触，故选择此2点为取样点。

3）机壳与平台构造简朴，不存在死角清洁时亦较以便，目视清洁无污物

即可。

4）因此得出40BVI型粉碎机的取样点为：粉碎腔表面和下料斗蝶阀，共2

个点做目视检查和微生物检测。

3设备取样验证口勺关键部位

3.1SW-CJ-2F型（02）洁净工作台

3.1.1取样点：送风均流板（样品编号：1-1）

取样点：1・1

3.1.2取样点：直面边角（样品编号：1-2）

＞取样点：1-2

3.2郎(1-2100型(02)称量罩

3.2.1取样点：顶部高效表面网孔处（样品编号：2-1）

取样点2-1

3.2.2取样点：帘子（样品编号：2-2）

3.3发酵罐

3.3.1取样点：灌顶内壁（30L发酵罐样品编号:3-1,300L发酵罐样品

编号：3-4,3000L发酵罐样品编号:3-7）

3.3.2取样点：罐取样口（30L发酵罐样品编号：3-2,300L发酵罐样品

编号：3-5,3000L发酵罐样品编号:3-8）

取样点:

取样点:

3.3.3取样点：酸碱口(30L发酵罐样品编号：3-3,300L发酵罐样品编

号：3-6,3000L发酵罐样品编号：3-9)

＞取样点:

取样点:

取样点:

3.3.4取样点：放料管道出口（样品编号：3-10）

》取样点：3-10

3.4层流罩

3.4.1取样点：高效进风口（样品编号：4-1）

＞取样点：4-1

3.4.2取样点：挡板与外框边角（样品编号:4-2）

取样点：4-2

3.5GQT45B型管式分离机

3.5.1取样点：积液盘（1号分离机取样编号：57,2号分离机取样编号：

5-4,3号分离机取样编号：5-7,4号分离机取样编号：5-10,5号分离机取样

编号：5-13,6号分离机取样编号：5-16,7号分离机取样编号：5-19,8号分

离机取样编号：5-22）

取样点：

1号分离机5-1

2号分离机5-4

3号分离机5-7

4号分离机5-10

3.5.2取样点：废料软管（1号分离机取样编号：5-2,2号分离机取样编

号：5-5,3号分离机取样编号：5-8,4号分离机取样编号：5-11,5号分离机

取样编号：5-14,6号分离机取样编号：5-17,7号分离机取样编号：5-20,8

号分离机取样编号：5-23）

取样点：

1号分离机5・2

2号分离机5・5

3号分离机5-8

4号分离机5-11

3.5.3取样点：进料口（1号分离机取样编号：5-3,2号分离机取样编

号：5-6,3号分离机取样编号：5-9,4号分离机取样编号：5-12,5号分离机

取样编号：5-15,6号分离机取样编号：5-18,7号分离机取样编号：5-21,8

号分离机取样编号：5-24）

取样点：

1号分离机5-3

2号分离机5-6

3号分离机5-9

4号分离机5-12

3.6400L乳化罐

3.6.1取样点：灌顶内壁（样品编号：6-1）

3.6.2取样点：罐取样口（样品编号：6-2）

取样点：6-2

3.6.3取样点：放料管道出口I（样品编号：6-3）

取样点：6-3

3.6.4取样点：放料管道出口II（样品编号：6-4）

取样点：6-4

3.7FNLY-16CIP型真空冷冻干燥机

3.7.1取样点：隔板后半部（1号真空冷冻干燥机取样编号：7-1,2号真

空冷冻干燥机取样编号：7-5）

3.7.2取样点：隔板底部（1号真空冷冻干燥机取样编号：7-2,2号真空

冷冻干燥机取样编号：7-6）

3.7.3取样点：固定轴（1号真空冷冻干燥机取样编号：7-3,2号真空冷

冻干燥机取样编号：7-7）

3.7.4取样点：中隔阀（1号真空冷冻干燥机取样编号：7-4,2号真空冷

冻干燥机取样编号：7-8）

取样点：

1号机：7-4

3.840BVI型粉碎机

3.8.1取样点：粉碎腔表面（取样编号：8-1）

3.8.2取样点：下料斗蝶阀（取样编号：8-2）

取样点：8-2

4设备清洁须验证的项目

4.1目测清洁度

4.2淋洗水洁净度

4.3微生物程度检测

5清洁验证合格原则

5.1目测清洁度：目视清洁无染色、无污物。

5.2淋洗水洁净度：目视清莹透澈，无异色。

5.3微生物程度检测（擦拭法）:<lCFU/25cm2

6取样程序

6.1取样仪器和材料

6.1.1灭菌生理盐水：分装于试管中，装量为10ml,置于灭菌器中湿热灭

菌30min处理。

6.1.2灭菌棉签：取医用棉签多支，用牛皮纸袋进行包装后置于灭菌器中

干热灭菌2h处理。

6.2目测检测

用肉眼直接观测设备各个清洁点，与否有残留物或污物；将擦拭后日勺棉签

表面颜色与未擦拭过W、J棉签进行比较，应不得有明显污迹。

6.3微生物程度取样一一棉签法取样

6.3.1验证取样时，先用肉眼进行外部观测，目视设备表面应光洁无不洁

痕迹，到达清洁规定后，再进行取样检测。

6.3.2用水清洁手部，戴上一次性手套，然后用75%酒精棉球擦拭手部至

腕部，自然晾干。

6.3.3用灭菌生理盐水润湿棉签，将其在试管口上挤压以除去多出的灭菌

生理盐水。针对取样点，用含灭菌生理盐水的棉签，擦拭取样点表面，取样面

积：5cm*5cm即为25cm2/点。

6.3.4将棉签头按在取样表面上，用力使其稍弯曲，平稳而缓慢的擦拭取

样表面，在向前移动同步将其从一边移到另一边。擦拭过程应覆盖整个表面,

翻转棉签，让棉签H勺另一面也进行擦拭，但与前次擦拭移动方向垂直，左右方

向擦拭十次，再上下方向擦拭十次，见下图表：

6.3.5擦拭完毕后，首先观测棉签的色泽有无发生变化，如发生变化即鉴

定不合格；如合格，将棉签放入带塞的装有10ml灭菌生理盐水的试管中。反

复取样一次。合计取样两根棉签。同步以未擦拭的棉签做空白对照。

6.3.6取样完毕后应在试管上注明有关取样设备名称、取样点、批号、取

样时间等送至质检室进行检测。

6.3.7取样点拍照附图

6.4冲淋法取样

设备在正常清洗结束后，再采用清洗溶液进行冲洗，直接接取淋洗液进行

测试。

7验证检测成果记录

清洗有效期确实认：清洁结束后0小时、48小时后以棉签取样法进行取

样，检测微生物程度。将检测成果记录于下表中。

(持续3个周期)见附表(Do

8偏差

在本次验证过程中出现偏差时，按照企业《偏差管理规程》(SMP-QA-02-043)

进行处理。不影响验证成果的，所有都得到了纠正；如影响验证成果日勺应进行

重新验证，而不影响时应填写《偏差告知单》，随验证汇报一起上交，并填写

偏差登记表。

9变更

若有对已同意的方案进行变更，必须按照企业《变更管理规程》

(SMP-QA-02-041)履行严格的变更手续。变更结束后，应对那些也许影响产

品质量，安全性或有效性的重要变更，按照风险评估原则进行评，介，确定与否

需要变更后重新验证。

10成果与评价

11验证周期

12附表

附表1

设备清洁验证微生物检测成果登记表

产品名称产品批号

清洁人清洁时间取样时间Oh口48hD

设备名称设备编号检宣项目合格原则取样点取样措施样品编号检测成果

SW-CJ-2F型送风均流板棉签擦拭法1-1

微生物程度

（02）洁净工SB-SC04-016微生物检测

<lCFU/25cm2

作台台面边角棉签擦拭法1-2

顶部高效表

ANCL-2100型微生物程度棉签擦拭法2-1

SB-SC04-017微生物检测面网孔处

（02）称量罩<lCFU/25cm2

帘子棉签擦拭法2-2

微生物程度棉签擦拭法4-1

移动层流罩SB-SC04-048微生物检测

V1CFU/25cm2棉签擦拭法

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-1

微生物程度

(03)管式分SB-SC04-007微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-2

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-4

微生物程度

(04)管式分SB-SC04-008微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-5

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-7

微生物程度

(05)管式分SB-SC04-009微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-8

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法570

微生物程度

(06)管式分SB-SC04-010微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-11

GQT45B型积液盘棉签擦拭法5-13

微生物程度

(07)管式分SB-SC04-011微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-14

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-16

微生物程度

(08)管式分SB-SC04-012微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-17

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-19

微生物程度

(09)管式分SB-SC04-013微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-20

GQ-145B型积液盘棉签擦拭法5-22

微生物程度

(10)管式分SB-SC04-014微生物检测

<lCFU/25cm2

离机废料软管棉签擦拭法5-23

隔板后半部棉签擦拭法7-1

FNLY-16CIP型

微生物程度隔板底部棉签擦拭法7-2

(01)真空冷SB-SC04-020微生物检测

<lCFU/25cm2

冻干燥机固定轴棉签擦拭法7-3

中隔阀棉签擦拭法7-4

隔板后半部棉签擦拭法7-5

FNLY-16CIP型

微生物程度隔板底部棉签擦拭法7-6

(02)真空冷SB-SC04-021微生物检测

<lCFU/25cm2

冻干燥机固定轴棉签擦拭法7-7

中隔阀棉签擦拭法7-8

40BVI型吸尘SB-SC04-003微生物检测微生物程度粉碎腔表面棉签擦拭法8-1

粉碎机<lCFU/25cm2下料斗蝶阀棉签擦拭法8-2

取样人及时间复核人及时间

检查人及时间发核人及时间

结论

附表2

设备清洁验证目视成果登记表

产品名称产品批号

清洁人清洁时间取样时间Oh口48hD

检测成果

设备名称设备编号检查项目合格原则取样点取样措施样品编号与否符合合

格原则

目视清洁无染是口

SW-CJ-2F型SB-SC04-016目测清洁度送风均流板棉签擦拭法1-1

（02）洁净工色，无污物否口

作台是口

台面边角棉签擦拭法1-2

否口

顶部高效表是口

棉签擦拭法2-1

ANCL-2100型目视清洁无染而网孔处否口

SB-SC04-017目测清洁度

(02)称量罩色，无污物是口

帘子棉签擦拭法2-2

否口

棉签擦拭法是口

罐顶内壁3-1

否口

目视清洁无染棉签擦拭法是口

30L发酵罐SB-SC04-031目测清洁废罐取样口3-2

色，无污物否口

棉签擦拭法是口

酸碱口3-3

否口

棉签擦拭法是口

罐顶内壁3-4

目视清洁无染否口

300L发酵罐SB-SC04-032目测清洁度

色，无污物

棉签擦拭法是口

罐取样口3-5

否口

棉签擦拭法是口

酸碱口3-6

否口

棉签擦拭法是口

罐顶内壁3-7

否口

目视清洁无染棉签擦拭法是口

3003L发酵罐SB-SC04-033目测清洁度罐取样口3-8

色，无污物否口

棉签擦拭法是口

酸碱口3-9

否口

淋洗水洁净目视清莹透放料管道出是口

3000L发酵罐SB-SC01-033淋洗水3-10

度澈，无异色U否口

是口

高效进风口棉签擦拭法4-1

目视清洁无染否口

移动层流罩SB-SC04-048目测清洁度

色，无污物挡板与外框是口

棉签擦拭法4-2

边角否口

目视清洁无染是口

GQ-145B型目测清洁度积液盘棉签擦拭法5-1

（03）管式分SB-SC04-007色，无污物否口

离机

目测清洁度目视清洁无染废料软管棉签擦拭法5-2是口

色，无污物否口

淋洗水洁净目视清莹透是口

进料口淋洗水5-3

度澈，无异色否口

目视清洁无染是口

目测清洁度积液盘棉签擦拭法5-4

色，无污物否口

GQ-145B型

目视清洁无染是口

(04)管式分SB-SC04-008目测清洁度废料软管棉签擦拭法5-5

色，无污物否口