肾癌诊疗指南（2022年版）

肾癌诊疗指南（2022年版）一、流行病学与病因预防根据GLOBOCAN2020全球癌症统计数据，全球范围内肾癌新发约43.1万例，死亡约17.9万例，发病率居恶性肿瘤第14位，死亡率居第15位。国家癌症中心2022年发布的全国肿瘤登记数据显示，我国肾癌年新发约7.73万例，年死亡约4.30万例，发病率为4.53/10万，死亡率为1.64/10万；近10年来我国肾癌发病率年均增幅约为6%，城市地区发病率约为农村地区的4.3倍，男性发病率约为女性的2倍，发病高峰年龄为50~70岁，约50%~60%的肾癌为无症状体检偶然发现，典型“肉眼血尿、腰痛、腹部肿块”三联征占比不足10%。（一）病因肾癌病因尚未完全明确，已证实的危险因素包括：1.吸烟：吸烟人群肾癌发病风险是不吸烟者的1.3~2.3倍，风险与吸烟时长、吸烟量正相关，戒烟后发病风险逐年下降，戒烟20年后可降至普通人群水平。2.肥胖与高血压：BMI每升高5kg/m²，肾癌发病风险升高1.24倍；高血压人群肾癌发病风险较血压正常者升高1.7~2倍，降压治疗可降低发病风险。3.遗传因素：约3%~5%的肾癌与遗传基因突变相关，属于遗传性肾癌综合征范畴，常见类型包括VHL综合征、遗传性乳头状肾细胞癌、Birt-Hogg-Dubé综合征、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌等，多表现为双侧、多发、早发肾癌。4.职业与环境暴露：长期接触三氯乙烯、镉、焦炉逸散物、石棉等物质可升高肾癌发病风险，其中三氯乙烯接触者发病风险升高达2倍以上。5.获得性危险因素：终末期肾病、长期血液透析、获得性肾囊性疾病患者肾癌发病风险是普通人群的10~30倍。（二）预防一级预防：戒烟，维持健康体重，规范控制血压，避免接触明确致癌的化学物质；二级预防：对高危人群（肾癌家族史、遗传性肾癌综合征家族史、长期透析、终末期肾病）每年进行肾脏影像学筛查，实现早诊早治，降低死亡率。二、病理分类与分级（一）病理分类本指南采用WHO2016版泌尿生殖系统肿瘤病理分类标准，肾细胞癌占肾脏原发恶性肿瘤的90%以上，常见病理类型如下：1.透明细胞肾细胞癌：最常见类型，占所有肾癌的70%~80%，起源于近端肾小管上皮，恶性程度与分期、分级相关，对靶向免疫治疗敏感性较高。2.乳头状肾细胞癌：占10%~15%，分为1型和2型，1型预后较好，2型侵袭性强，易发生转移，预后较差。3.嫌色细胞肾细胞癌：占4%~10%，起源于肾集合管上皮，预后较好，5年肿瘤特异性生存率可达90%以上。4.集合管癌：占1%~2%，起源于肾髓质集合管上皮，侵袭性极强，确诊时约60%已发生远处转移，预后差，中位生存期不足1年。5.肾髓质癌：罕见，好发于10~40岁携带镰状细胞血红蛋白病的人群，恶性程度极高，确诊后中位生存期仅3~6个月。6.MiT家族易位性肾细胞癌：包括Xp11易位性肾癌、t(6;11)易位性肾癌，好发于儿童青少年，侵袭性强，易发生淋巴结转移，预后差。7.琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌：遗传性肾癌，多为多灶性，侵袭性强，易早期转移。8.其他少见类型：包括黏液性管状梭形细胞癌、透明细胞乳头状肾细胞癌等，多预后良好。（二）病理分级目前推荐采用WHO/ISUP2016版分级系统，取代原有Fuhrman分级系统，共分为4级：G1：核仁不明显，核型规则，染色质淡；G2：核仁明显，核型略不规则，染色质深；G3：核仁明显，核型不规则，核染色质粗糙；G4：多形性核、伴肉瘤样或横纹肌样分化；分级越高，恶性程度越高，预后越差。三、诊断与分期（一）临床表现早期肾癌无明显症状，多为体检偶然发现；进展期及转移性肾癌可出现以下表现：1.局部症状：肿瘤侵犯肾盂肾盏可出现肉眼血尿，肿瘤牵拉肾包膜可出现腰痛，肿瘤体积较大时可触及腹部肿块。2.副瘤综合征：约10%~40%的患者出现，包括高血压、红细胞增多症、高钙血症、原因不明的发热、肝功能异常（Stauffer综合征）、贫血、体重下降、左侧精索静脉曲张（肿瘤压迫左侧精索静脉）等。3.转移症状：肺转移可出现咳嗽、咯血、胸闷，骨转移出现局灶性骨痛、病理性骨折，脑转移出现头痛、呕吐、神经功能障碍，腹膜后淋巴结转移压迫下肢静脉可出现下肢水肿。（二）诊断检查1.实验室检查常规检查包括血常规、肝肾功能、电解质、凝血功能、碱性磷酸酶、尿常规；碱性磷酸酶升高、高钙血症提示骨转移风险升高。2.影像学检查腹部增强CT：是肾癌诊断、分期的首选方法，行平扫+皮质期、实质期、排泄期三期增强扫描，典型肾癌表现为“快进快出”（皮质期明显强化，实质期强化程度低于正常肾实质），对肾癌诊断准确率可达90%以上，可清晰显示肿瘤大小、位置、侵犯范围、区域淋巴结状态、静脉癌栓情况，分期准确率优于其他检查。腹部MRI：适应证为碘对比剂过敏、慢性肾功能不全无法耐受增强CT者，评估肾静脉、下腔静脉癌栓的敏感性和特异性优于CT，对乏脂肪肾错构瘤、小肾癌的鉴别诊断价值更高。肾脏超声：作为肾癌筛查的首选方法，可区分囊性与实性肿块，术中可用于小肿瘤定位、引导消融治疗。胸部CT：常规用于排除肺转移，诊断准确率显著优于胸部X线片，已取代胸部X线作为常规检查。骨扫描：不推荐常规检查，仅用于怀疑骨转移（骨痛、碱性磷酸酶升高、高钙血症）者。头颅MRI：仅用于存在神经系统症状怀疑脑转移者。PET-CT：不推荐常规用于局限性肾癌分期，用于怀疑远处转移、评估治疗后残留复发、寻找原发灶。3.穿刺活检适应证：①晚期肾癌拟行全身治疗前，明确病理诊断；②拟行消融治疗的肾肿瘤，术前明确病理性质；③怀疑肾脏转移瘤、淋巴瘤等非原发恶性肿瘤，需明确诊断；④治疗前无法明确性质的肾肿物，需鉴别良恶性。禁忌证：未纠正的出血倾向、未控制的严重高血压、全身感染无法耐受穿刺。不推荐对拟行手术切除的局限性肾癌常规进行术前穿刺活检，穿刺诊断准确率约80%~90%，针道种植转移发生率<0.01%，安全性较高。（三）鉴别诊断1.肾血管平滑肌脂肪瘤（错构瘤）：良性肿瘤，典型表现为CT可见明确脂肪密度，MRI脂肪抑制序列可见低信号脂肪，多数可明确鉴别；少数乏脂肪错构瘤需结合MRI信号、增强特点与肾癌鉴别。2.肾囊肿：单纯囊肿容易鉴别，复杂囊性肿物需与囊性肾癌鉴别，采用Bosniak分级评估风险，Ⅲ级及以上囊性肿物恶性风险超过50%，需手术探查。3.肾转移瘤：有其他原发恶性肿瘤病史，多为双侧多发灶，需穿刺活检明确诊断。4.肾淋巴瘤：多为全身淋巴瘤累及肾脏，多为双侧多发，对放化疗敏感，穿刺活检可明确诊断。5.肾盂尿路上皮癌：早期出现肉眼血尿，肿瘤主要起源于肾盂黏膜，膀胱镜可见输尿管口喷血，容易鉴别。（四）分期本指南采用AJCC第八版（2017）肾癌TNM分期系统：TNM分期定义T（原发肿瘤）：TX：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；T1：肿瘤局限于肾脏，最大径≤7cm；T1a：肿瘤最大径≤4cm；T1b：4cm＜肿瘤最大径≤7cm；T2：肿瘤局限于肾脏，最大径＞7cm；T2a：7cm＜肿瘤最大径≤10cm；T2b：肿瘤最大径＞10cm；T3：肿瘤侵犯肾静脉或肾周组织，未超过Gerota筋膜，未侵犯同侧肾上腺；T3a：肿瘤侵犯肾静脉主干或段分支、肾窦脂肪或肾周组织；T3b：肿瘤侵犯横膈以下下腔静脉；T3c：肿瘤侵犯横膈以上下腔静脉或侵犯下腔静脉壁；T4：肿瘤侵犯超过Gerota筋膜（包括侵犯同侧肾上腺）。N（区域淋巴结）：NX：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：存在区域淋巴结转移。M（远处转移）：M0：无远处转移；M1：存在远处转移。分期分组Ⅰ期：T1N0M0；Ⅱ期：T2N0M0；Ⅲ期：T3N0M0/任何TN1M0；Ⅳ期：T4任何NM0/任何T任何NM1。四、治疗（一）局限性肾癌（T1-T2N0M0）治疗原则：以外科手术为主，根据肿瘤特征、患者身体状况选择个体化方案，优先保留肾功能。1.保留肾单位手术（NSS）：绝对适应证：双侧肾癌、孤立肾肾癌、对侧肾功能不全/丧失，必须保留肾单位；相对适应证：对侧肾功能正常，但合并高血压、糖尿病、慢性肾病等未来可能损伤肾功能的疾病，推荐NSS；选择性适应证：T1a、T1b期肾癌，经验丰富的中心对选择性T2a期肾癌也可开展NSS。要求手术切缘阴性，切缘≥1mm即可获得满意预后，无需常规要求切缘≥5mm。循证医学数据证实，NSS的总生存率、肿瘤特异性生存率与根治性肾切除术相当，可显著保留肾功能，降低慢性肾病、心血管事件发生风险，是T1期肾癌的首选治疗。手术方式推荐机器人辅助腹腔镜，其在肾蒂阻断、创面缝合、控制热缺血时间方面优势显著，肾功能保护效果优于开放手术与普通腹腔镜。2.根治性肾切除术（RN）：适应证：T2期及以上肾癌、NSS无法达到切缘阴性、患者身体状况适合耐受手术者。手术范围：切除患肾、肾周脂肪囊、Gerota筋膜；不常规切除同侧肾上腺，仅当肿瘤侵犯肾上腺、肾上极肿瘤紧邻肾上腺、影像学怀疑肾上腺受侵时才切除同侧肾上腺；局限性肾癌不推荐常规区域淋巴结清扫，仅对临床怀疑淋巴结转移（cN+）、高危肾癌行区域淋巴结清扫明确分期。手术方式推荐腹腔镜或机器人辅助腹腔镜，创伤小、恢复快，肿瘤学预后与开放手术相当。3.消融治疗：包括射频消融、冷冻消融，适应证：高龄、合并严重基础疾病无法耐受手术的T1a期小肾癌，既往孤立肾复发不适合再次手术者。数据显示，T1a期肾癌消融治疗的5年总生存率可达85%~90%，肿瘤特异性生存率可达95%以上，与手术相当，但局部复发率（约5%~10%）略高于手术，需密切随访。4.主动监测：适应证：预期寿命<10年的高龄患者、合并严重基础疾病无法耐受有创治疗、肿瘤最大径<3cm且每年生长速度<1cm。监测方案为每6个月复查肾脏影像学，若肿瘤增大超过1cm或出现进展征象再转为有创治疗，可避免过度治疗，不影响长期生存。（二）局部进展性肾癌（T3-T4N0M0/任何TN1M0）治疗原则：首选根治性肾切除术联合区域淋巴结清扫，合并静脉癌栓者同期行癌栓取出术，中高危患者术后推荐辅助免疫治疗。1.手术治疗：T4期侵犯邻近器官者，若可完整切除，推荐联合受累器官整块切除，部分患者可获得长期生存；约4%~10%的肾癌合并静脉癌栓，采用梅奥分级处理：0级（癌栓局限于肾静脉）、I级（癌栓位于下腔静脉肝静脉水平以下）可经腹腔手术切除，II级（肝内下腔静脉癌栓）、III级（横膈以上下腔静脉癌栓）、IV级（癌栓进入右心房）需要联合心胸外科行癌栓取出，经验丰富的中心可开展腹腔镜/机器人辅助癌栓取出术。2.辅助治疗：基于KEYNOTE-564研究结果，对中高危术后无残留病灶的患者（病理分期pT2G3/G4、pT3及以上、任何分期N+），推荐术后帕博利珠单抗辅助治疗1年，该研究显示帕博利珠单抗可降低32%的复发或死亡风险（HR=0.68，95%CI0.56~0.82，P<0.001），2年无病生存率分别为77.3%vs68.1%，是目前唯一获得I级推荐的辅助治疗方案。既往靶向药物辅助治疗未证实总生存获益，不推荐常规使用；新辅助治疗仅用于初始不可切除的局部进展性肾癌，缩小肿瘤后争取手术机会，不推荐常规用于可切除患者，推荐参加临床试验。（三）转移性肾癌（mRCC）初诊肾癌约20%~30%为转移性，治疗原则为全身系统治疗为主的综合治疗，采用IMDC危险分层指导治疗选择：0个不良因素为低危，1~2个为中危，≥3个为高危，不良因素包括：KPS<80分、诊断到治疗<1年、血红蛋白低于正常、血钙>2.5mmol/L、中性粒细胞升高、血小板升高。1.局部治疗的价值：①减瘤性肾切除术：对ECOG0~1分、原发灶可切除、转移负荷可控的透明细胞癌，推荐减瘤术后联合全身治疗，中位OS较单纯全身治疗延长6~10个月；对体能差、原发灶无症状、广泛转移者不推荐减瘤手术；②寡转移治疗：转移灶≤3个、原发灶可控的寡转移患者，推荐对转移灶行局部治疗（手术切除、立体定向放疗、消融），5年总生存率可达30%~40%，显著优于单纯全身治疗；③症状性转移处理：骨转移疼痛、脑转移压迫症状首选局部治疗缓解症状，骨转移联合骨改良药物（唑来膦酸、地舒单抗）降低骨相关事件风险。2.透明细胞转移性肾癌系统治疗：①一线治疗：无论危险分层，首选免疫联合方案：帕博利珠单抗联合阿昔替尼（I级推荐，适合全危险分层，KEYNOTE-426研究显示中位PFS15.1个月vs11.1个月，ORR59.3%vs35.7%，降低31%死亡风险）、纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（I级推荐，更适合中高危患者，CheckMate214显示中高危中位OS未达到vs26.6个月）、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（I级推荐，PD-L1阳性患者获益更显著）；无法耐受免疫联合者，选择舒尼替尼、培唑帕尼靶向单药（I级推荐）。②二线及后线治疗：一线靶向进展者，推荐免疫联合方案，或仑伐替尼联合依维莫司、卡博替尼（I级推荐）；一线免疫联合进展者，推荐仑伐替尼联合依维莫司、仑伐替尼联合帕博利珠单抗、卡博替尼（I级推荐），二线卡博替尼中位OS可达21.4个月，显著优于依维莫司单药。3.非透明细胞转移性肾癌系统治疗：非透明细胞癌异质性大，优先推荐参加临床试验，一线可选择抗血管靶向联合免疫，或卡博替尼、舒尼替尼单药；集合管癌生物学行为类似尿路上皮癌，一线首选顺铂联合吉西他滨化疗；嫌色细胞癌预后较好，治疗原则同透明细胞癌。五、随访随访原则为早期发现复发转移，监测肾功能，及时