真菌性皮肤病诊疗指南

真菌性皮肤病诊疗指南一、病原与流行病学真菌性皮肤病是由真菌感染皮肤、毛发、甲板及皮下组织引起的一大类皮肤病，根据感染部位可分为浅部真菌病和深部真菌病，浅部真菌病主要侵犯表皮角质层、毛发和甲板，深部真菌病可侵犯真皮、皮下组织及内脏器官。根据我国2017年中国医师协会皮肤科医师分会全国多中心流行病学调查结果，我国18岁以上人群足癣患病率为18.7%，甲真菌病患病率为15.7%，皮肤癣菌病整体患病率超过22%，是皮肤科门诊最常见的疾病之一。近10年随着糖皮质激素、免疫抑制剂、广谱抗生素的广泛应用，器官移植、恶性肿瘤化疗、HIV感染人群不断增加，深部真菌病发病率年增幅达10%以上，我国侵袭性真菌病整体发病率约为2.5-5.0/10万，重症患者病死率可达30%-60%，疾病负担日益加重。耐药监测数据显示，我国2022年全国皮肤癣菌耐药监测网结果提示，红色毛癣菌对特比萘芬的耐药率已从2010年的0.7%上升至2020年的3.2%，对伊曲康唑的耐药率维持在1.2%左右；白念珠菌对氟康唑的耐药率约为5.8%，非白念珠菌中热带念珠菌对氟康唑耐药率可达18.3%，耐药问题给临床诊疗带来新的挑战。二、临床分类1.浅部真菌病：致病菌主要为皮肤癣菌、马拉色菌等，包括头癣、体股癣、手癣、足癣、甲真菌病、花斑糠疹、马拉色菌毛囊炎、叠瓦癣等，占真菌性皮肤病的90%以上。2.深部真菌病：致病菌包括酵母菌、霉菌、双相真菌等，可分为皮下真菌病和系统性真菌病，常见类型包括孢子丝菌病、着色芽生菌病、念珠菌病、隐球菌病、曲霉病、毛霉病等。三、诊断规范真菌性皮肤病诊断需结合临床评估、辅助检查综合判断，规范诊断流程如下：1.临床评估：详细询问病史，包括发病部位、自觉症状、病程、既往治疗史、基础疾病史、接触史（接触患病动物、外伤史、旅居史等），典型浅部真菌病可通过临床表现初步诊断，深部真菌病需结合免疫状态评估风险。2.辅助检查：（1）直接镜检：10%氢氧化钾（KOH）涂片法为首选筛查方法，操作简便，15分钟可获得结果，对浅部真菌病的灵敏度为70%-85%，特异性超过90%；采用荧光染色法可将灵敏度提高至90%以上，适合头癣、甲真菌病等鳞屑较少的样本，镜检见菌丝或孢子即可初步诊断真菌感染。（2）真菌培养：是菌种鉴定和药物敏感试验的金标准，皮肤癣菌培养周期为3-7天，深部真菌需要1-4周，灵敏度约为60%-75%，低于直接镜检，需结合镜检结果综合判断。基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱（MALDI-TOFMS）可从培养菌落中快速鉴定菌种，耗时<4小时，鉴定准确率可达95%以上，已逐步成为临床常规鉴定技术。（3）分子生物学检测：PCR联合核酸测序技术对培养阴性的深部真菌病、少见真菌感染的诊断灵敏度可达90%以上，还可快速检测耐药相关基因突变，如ERG11基因唑类耐药突变、CYP51基因特比萘芬耐药突变，适合疑难复杂病例的诊断。（4）组织病理学检查：是深部真菌病的重要诊断方法，PAS染色、GMS银染色可提高病原体检出率，GMS染色灵敏度高于PAS染色，可同时观察组织炎症反应，发现特征性病原体结构，如着色芽生菌病的硬壳小体、隐球菌病的厚荚膜酵母细胞。（5）血清学检测：主要用于深部真菌病的筛查，1,3-β-D-葡聚糖试验（G试验）可检测除隐球菌、接合菌外的所有深部真菌，灵敏度70%-90%，特异性80%以上，适合侵袭性念珠菌病的早期筛查；半乳甘露聚糖试验（GM试验）用于侵袭性曲霉病诊断，灵敏度约80%，特异性约85%；隐球菌荚膜多糖抗原检测的灵敏度和特异性均超过95%，是隐球菌病的首选筛查方法。四、常见类型的诊疗方案（一）浅部真菌病1.头癣头癣是皮肤癣菌感染头皮和毛发引起的疾病，目前我国头癣70%以上由犬小孢子菌引起，多通过接触患病猫、狗等宠物传染，好发于儿童。临床分为四型：①白癣：表现为头皮边界清楚的灰白色鳞屑斑，病发多在距头皮2-4mm处折断，青春期后可自愈，不留瘢痕；②黄癣：表现为黄色碟形痂皮，伴鼠臭味，愈后遗留萎缩性瘢痕和永久性脱发；③黑点癣：病发出头皮即折断，残留黑色点状发根，愈后遗留点状瘢痕；④脓癣：表现为炎性肿块，质地柔软，表面可有蜂窝状排脓小孔，伴引流区淋巴结肿大，炎症反应剧烈，愈后留瘢痕。诊断要点：病发直接镜检可见发外（白癣）或发内（黄癣、黑点癣）孢子，真菌培养可明确致病菌。治疗方案：遵循“服、剪、洗、擦、消”五字原则：①系统治疗：儿童给予伊曲康唑3-5mg/(kg·d)，或特比萘芬：体重<20kg者62.5mg/d，20-40kg者125mg/d，>40kg者250mg/d；成人给予伊曲康唑100-200mg/d，或特比萘芬250mg/d；疗程：白癣4周，黄癣、黑点癣6-8周。脓癣炎症反应剧烈者，可短期加用泼尼松0.5mg/(kg·d)，连用1-2周，禁忌切开引流，避免感染扩散。②局部治疗：每日用2%酮康唑洗剂或2.5%硫化硒洗剂洗头，外擦1%联苯苄唑乳膏或2%咪康唑乳膏，每日1次。③消毒：患者使用过的毛巾、帽子、枕巾、梳子等物品煮沸消毒，避免交叉传播。治愈率可达95%以上。2.体股癣体癣指发生于除头皮、毛发、掌跖、甲板以外浅表部位的皮肤癣菌感染，股癣特指发生于腹股沟、会阴、肛周和臀部的体癣，肥胖多汗、糖尿病、长期使用糖皮质激素、免疫抑制剂为高危因素，夏季多发，致病菌以红色毛癣菌最多见。典型临床表现为境界清楚的红斑，边缘呈堤状隆起，上覆细碎鳞屑，中央炎症减轻趋于消退，伴不同程度瘙痒，长期搔抓可致局部苔藓样变。诊断要点：不典型病例行直接镜检见分隔分支菌丝即可确诊。治疗方案：①外用治疗：为首选方案，疗程2-4周，常用药物包括咪唑类（2%酮康唑乳膏、1%联苯苄唑乳膏）、丙烯胺类（1%特比萘芬乳膏）、环吡酮胺乳膏等，每日1-2次；炎症较重的皮损可短期（1周）使用复方曲安奈德益康唑乳膏控制炎症，随后换用单纯抗真菌药物，避免长期使用糖皮质激素诱发加重。②系统治疗：皮损广泛、外用治疗无效、免疫低下者，给予伊曲康唑200mg/d连用7天，或100mg/d连用15天，或特比萘芬250mg/d连用1-2周，治愈率可达90%以上。3.手癣与足癣手癣多为单侧发病，多由足癣传染而来，足癣俗称“脚气”，是最常见的浅部真菌病，临床分为三型：①水疱鳞屑型：好发于趾间、足侧、足底，表现为成群或散在的深在水疱，疱壁较厚，瘙痒明显，水疱干涸后脱屑；②浸渍糜烂型：好发于第三、四趾和第四、五趾缝，表现为皮肤浸渍发白，基底潮红糜烂渗液，伴恶臭，易继发细菌感染，诱发丹毒、蜂窝织炎；③角化过度型：好发于足跟、足跖，表现为皮肤增厚粗糙、干燥脱屑，冬季易发生皲裂出血，伴疼痛。诊断要点：直接镜检见菌丝即可确诊，反复发作者行真菌培养明确菌种。治疗方案：①局部治疗：根据分型选择剂型：浸渍糜烂型先给予3%硼酸溶液或0.1%依沙吖啶溶液冷湿敷，每日2次，每次15-30分钟，渗出减少后用硝酸咪康唑粉收干，再换用温和的抗真菌霜剂，避免使用刺激性强的酊剂；水疱鳞屑型选择联苯苄唑溶液、特比萘芬乳膏外用，每日1-2次；角化过度型选择复方苯甲酸软膏、特比萘芬软膏，肥厚皮损可采用封包治疗，疗程需延长至4周以上。②系统治疗：皮损广泛、外用疗效差、合并甲真菌病者，给予伊曲康唑200mg每日2次冲击治疗1周，停药3周，共2个疗程，或特比萘芬250mg/d连用2-4周。③并发症处理：继发细菌感染者先控制细菌感染，给予口服青霉素类或头孢类抗生素，局部湿敷处理，感染控制后再行抗真菌治疗。4.甲真菌病甲真菌病是真菌感染甲板和甲下组织引起的疾病，俗称“灰指甲”，70%以上由皮肤癣菌引起，15%为酵母菌，10%为霉菌，分为四型：①白色浅表型：甲板表面白色点状浑浊；②远端侧位甲下型：甲远端和侧缘增厚浑浊，甲下碎屑堆积；③近端甲下型：甲近端白斑增厚；④全甲毁损型：整个甲板破坏增厚，脱落。诊断要点：甲屑直接镜检见菌丝即可确诊，真菌培养明确菌种。治疗方案：①系统治疗：为首选方案，伊曲康唑冲击疗法：200mg每日2次，服药1周停药3周为一个疗程，指甲需2-3个疗程，趾甲需3-4个疗程，治愈率约70%-80%；特比萘芬：250mg/d口服，指甲疗程6周，趾甲12周，治愈率约65%-75%；氟康唑：150mg每周1次口服，指甲疗程12-16周，趾甲18-24周。用药前需检查肝功能，每4周复查一次，转氨酶超过3倍正常值上限需停药。②外用治疗：适用于单发甲、受累甲面积<50%、甲板厚度<2mm、无法耐受口服药物的患者，常用5%阿莫罗芬搽剂，每周1次外用，指甲疗程6个月，趾甲9-12个月，治愈率约40%-60%。③联合治疗：口服联合外用可提高治愈率10%-15%，降低复发率，适合难治性病例。5.花斑糠疹花斑糠疹俗称花斑癣，由马拉色菌感染表皮角质层引起，好发于前胸、后背、颈部等皮脂腺丰富部位，青壮年多见，多汗为主要诱因，表现为边界清楚的圆形或类圆形斑疹，可为色素减退斑或色素沉着斑，表面覆有细碎糠状鳞屑，一般无明显自觉症状。诊断要点：直接镜检见弧形菌丝和圆形厚壁孢子即可确诊。治疗方案：①外用治疗：皮损局限者，给予2%酮康唑洗剂洗澡，每周2-3次，停留5分钟后冲洗，外擦1%联苯苄唑乳膏或2%咪康唑乳膏，疗程2-4周，治愈率可达80%以上。②系统治疗：皮损泛发、反复发作者，给予伊曲康唑200mg/d口服，连用5-7天，或氟康唑400mg顿服，疗效确切。③复发预防：本病复发率约30%，治愈后可每月用药1次预防复发。6.马拉色菌毛囊炎马拉色菌毛囊炎是马拉色菌感染毛囊引起的炎症性皮肤病，好发于中青年前胸、后背、肩部，表现为均匀一致的半球形炎性毛囊性丘疹，直径2-4mm，伴不同程度瘙痒，出汗后加重。诊断要点：直接镜检见毛囊内圆形孢子即可确诊。治疗方案：外用治疗同花斑糠疹，皮损泛发者给予伊曲康唑200mg/d口服，连用2-4周，治愈率可达75%以上，复发者可维持治疗，每周用2%酮康唑洗剂洗澡1次预防复发。（二）深部真菌病1.孢子丝菌病孢子丝菌病是申克孢子丝菌感染引起的皮下真菌病，多经外伤接触带菌的植物、土壤感染，好发于四肢暴露部位，临床分为固定型、淋巴管型、播散型，以淋巴管型最常见，表现为原发溃疡结节，沿淋巴管走行出现串状排列的新结节，无痛性。诊断要点：真菌培养可长出申克孢子丝菌即可确诊。治疗方案：首选伊曲康唑100-200mg/d口服，疗程3-6个月，治愈率可达90%以上；播散型给予伊曲康唑200-400mg/d，疗程6个月以上；碘化钾为传统方案，10%碘化钾10ml每日3次口服，逐渐加量至30-60ml/d，疗程3-6个月，因不良反应较多，目前仅作为不能耐受伊曲康唑患者的替代。2.念珠菌病念珠菌病是念珠菌属引起的感染，浅部包括皮肤念珠菌病（间擦疹、念珠菌性甲沟炎、口角炎）、外阴阴道假丝酵母菌病（VVC），深部包括侵袭性念珠菌病、念珠菌血症。外阴阴道假丝酵母菌病表现为外阴瘙痒、豆腐渣样白带，是妇科常见疾病，单纯性VVC治疗：克霉唑栓500mg单次阴道用药，或氟康唑150mg顿服，治愈率可达80%-90%；复发性VVC（一年发作≥4次），给予氟康唑150mg每周1次口服，维持6个月，可有效控制复发。侵袭性念珠菌病多见于ICU、中心静脉置管、长期用广谱抗生素、免疫低下患者，诊断依靠血培养、G试验，治疗：诱导期给予氟康唑6mg/kg负荷量，随后3mg/kg每日维持，耐药菌株给予卡泊芬净70mg负荷量，随后50mg/d维持，疗程为血培养转阴、临床症状消失后再维持14天。3.隐球菌病隐球菌病主要由新型隐球菌感染引起，主要侵犯中枢神经系统和肺部，多见于HIV感染者、器官移植受者，HIV感染者CD4+T细胞<100个/μl为高危人群，诊断依靠脑脊液隐球菌荚膜抗原检测，灵敏度特异性超过95%，治疗方案：诱导期给予两性霉素B0.7-1mg/(kg·d)联合氟胞嘧啶100mg/(kg·d)分4次口服，连用2周，巩固期给予氟康唑400-800mg/d连用8周，维持期给予氟康唑200mg/d至少1年，免疫功能无法重建者需终身维持。五、特殊人群诊疗管理1.儿童：浅部真菌病优先选择外用治疗，头癣、泛发性皮肤癣菌病需系统用药，伊曲康唑、特比萘芬按体重给药，疗程12周以内不良反应发生率<2%，安全性良好，仅基础肝病患儿需要监测肝功能。2.孕妇：所有口服抗真菌药物均为妊娠C类药物，禁止全身用药，仅可局部使用安全性较高的克霉唑、咪康唑乳膏治疗浅部真菌感染，避免大剂量长疗程外用。3.老年人：多合并基础肝肾疾病，口服抗真菌药物需要调整剂量，肌酐清除率<50ml/min时特比萘芬需减半，伊曲康唑冲击疗法对肾功能影响小，无需调整剂量，用药前常规检查肝功能，每4周复查一次，异常及时停药。4.免疫抑制人群：侵袭性真菌病发病率是普通人群的10-100倍，高危人群可预防性用药，如异基因造血干细胞移植患者预防性使用氟康唑400mg/d至中性粒细胞恢复，HIV感染者CD4+T细胞<100个/μl预防性使用氟康唑200mg/d预防隐球菌病，治疗疗程需比普通人群延长1-2倍。六、耐药真菌处理原则1.耐特比萘芬皮肤癣菌感染：换用伊曲康唑系统治疗，联合外用阿莫罗芬或环吡酮胺，疗程延长20%-30%。2.耐氟康唑念珠菌感染：选择棘白菌素类、伏立康唑或两性霉素B治疗。3.多重耐药深部真菌感染：采用联合用药方案，如两性霉素B联合氟胞嘧啶，或棘白菌素联合伏立康唑，提高杀菌效果。4.局部耐药的甲真菌病：