原发性肺癌诊疗指南（2022年版）

原发性肺癌诊疗指南（2022年版）1危险因素与筛查1.1危险因素原发性肺癌是中国发病率、死亡率均居首位的恶性肿瘤，据WHO国际癌症研究机构（IARC）2020年全球癌症统计数据，中国新发原发性肺癌病例约81.5万例，死亡病例约71.4万例，疾病负担沉重。目前明确的肺癌危险因素包括：（1）吸烟：是肺癌最主要的危险因素，约85%以上的肺癌发病与吸烟相关，吸烟量以“包年”计算（每日吸烟包数×吸烟年数），吸烟≥20包年人群肺癌发病风险是不吸烟人群的20~30倍；戒烟可显著降低肺癌发病风险，戒烟10年后人群肺癌风险可降低至持续吸烟人群的50%以下。被动吸烟（二手烟暴露）也会显著升高肺癌发病风险，非吸烟者长期暴露于二手烟环境，肺癌发病风险升高25%~30%。（2）职业与环境暴露：明确的致癌职业暴露因素包括石棉、砷、铬化合物、煤烟、氡气、芥子气、二氯甲醚等，长期接触上述物质人群肺癌发病风险升高3~30倍不等。（3）空气污染：室外PM2.5污染与肺癌发病明确相关，PM2.5浓度每升高10μg/m³，人群肺癌发病风险升高15%~20%；室内空气污染包括烹饪油烟、固体燃料燃烧烟雾，是女性不吸烟人群肺癌发病的重要危险因素。（4）遗传与既往疾病：一级亲属（父母、子女、兄弟姐妹）确诊肺癌，人群肺癌发病风险升高2~3倍，遗传易感因素在年轻非吸烟肺癌患者中作用更为显著；既往慢性阻塞性肺疾病（COPD）、肺结核、特发性肺纤维化病史，肺癌发病风险升高2~4倍。1.2筛查早期肺癌预后显著优于晚期，IA期肺癌术后5年生存率可达80%以上，而IV期肺癌5年生存率不足5%，因此高危人群筛查是改善肺癌整体预后的关键。1.2.1筛查人群：年龄≥40岁且合并以下任一危险因素者定义为肺癌高危人群，需定期筛查：①吸烟≥20包年，或曾经吸烟≥20包年且戒烟时间<15年；②存在高危职业暴露史；③合并COPD、弥漫性肺纤维化或既往肺结核病史；④既往罹患恶性肿瘤或一级亲属肺癌家族史。1.2.2筛查方法：推荐低剂量螺旋CT（LDCT）作为肺癌筛查首选方法，LDCT肺癌检出灵敏度是常规胸片的4~10倍，可降低肺癌死亡率20%；不推荐胸部X线片、血清肿瘤标志物单独作为肺癌筛查手段。1.2.3结节管理与筛查频率：基线LDCT筛查阴性的高危人群，每年复查1次，年龄>70岁且身体基础条件较差者可适当延长筛查间隔至1~2年。筛查发现肺结节按性质管理：①实性结节：直径<5mm者12个月后复查；直径5~10mm者6个月后复查；直径>10mm者3个月后复查，复查仍存在者可行活检或手术切除。②部分实性结节：直径<8mm者3、6、12个月复查，直径>8mm者3个月复查，持续存在者建议活检或手术切除。③纯磨玻璃结节：直径<5mm者12个月复查，直径>5mm者6个月复查，持续增大、密度增高者需警惕恶性。2诊断2.1临床表现早期周围型肺癌多无明显症状，随病情进展可出现以下表现：（1）局部症状：刺激性干咳、痰中带血或咯血、胸痛、胸闷、气短，肿瘤侵犯纵隔结构可出现声嘶、上腔静脉阻塞综合征（头面部水肿、颈胸部静脉曲张）、吞咽困难等。（2）全身症状：发热、体重下降、乏力、消瘦，晚期可出现恶病质。（3）远处转移症状：脑转移可出现头痛、呕吐、肢体活动障碍、意识障碍；骨转移可出现局部顽固性疼痛、病理性骨折；肝转移可出现腹痛、黄疸、腹水；胸膜转移可出现大量恶性胸水、呼吸困难。2.2辅助检查2.2.1影像学检查：①胸部增强CT：是肺癌诊断、分期最常用的方法，可清晰显示肿瘤大小、位置、纵隔淋巴结侵犯情况，对纵隔淋巴结转移诊断灵敏度约70%，特异度约80%；②PET-CT：用于评估肺结节良恶性、排查全身远处转移，对肺癌诊断灵敏度85%~90%，特异度75%~85%，准确性优于常规CT；③颅脑MRI：是排查脑转移的首选方法，敏感度高于CT；④骨扫描：用于初诊肺癌患者排查骨转移，怀疑骨转移者需进一步行MRI或PET-CT确认。2.2.2血清肿瘤标志物：常用标志物包括癌胚抗原（CEA）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状细胞癌抗原（SCC）、细胞角蛋白片段19（CYFRA21-1）、胃泌素释放肽前体（ProGRP）。其中CEA对肺腺癌辅助诊断价值较高，NSE、ProGRP对小细胞肺癌，SCC、CYFRA21-1对肺鳞癌有较高辅助诊断价值，不推荐单独依靠肿瘤标志物确诊肺癌，联合检测可提高诊断阳性率。2.2.3侵入性病理检查：病理确诊是肺癌治疗的前提，根据病变位置选择合适的取材方式：①支气管镜检查：是中央型肺癌首选取材方法，可直接观察支气管内病变并取活检；②经胸壁肺穿刺活检术（TTNA）：是周围型肺癌首选取材方法，诊断准确率约80%~90%；③超声支气管镜引导下经支气管针吸活检（EBUS-TBNA）：用于纵隔淋巴结分期，诊断灵敏度约90%，特异度约97%，目前已逐步替代传统纵膈镜成为纵膈淋巴结评估首选微创方法；④纵膈镜活检：是纵隔淋巴结分期的金标准，用于EBUS-TBNA无法明确的病例；⑤胸腔镜/胸水脱落细胞学：用于合并恶性胸水的患者明确诊断。3病理分类与分子分型本指南采用WHO2021版肺肿瘤组织学分类，肺癌总体分为非小细胞肺癌（NSCLC，占所有肺癌的80%~85%）和小细胞肺癌（SCLC，占15%~20%）两大类：3.1组织学分类（1）癌前病变：包括腺癌前驱病变：不典型腺瘤样增生（AAH）、原位腺癌（AIS）；鳞癌前驱病变：鳞状上皮不典型增生、原位鳞状细胞癌。（2）浸润性非小细胞肺癌：包括：①腺癌：最常见的NSCLC病理类型，占肺恶性肿瘤的约50%，进一步分为微浸润腺癌（MIA）、浸润性腺癌；浸润性腺癌按生长亚型分为附壁型、腺泡型、乳头型、微乳头型、实体型，其中微乳头型、实体型预后较差；②鳞状细胞癌：占NSCLC的约30%，多与吸烟相关，多为中央型；③腺鳞癌：同时含有腺癌和鳞癌成分，每种成分占比≥10%；④其他少见类型：包括大细胞癌、肉瘤样癌、唾液腺型癌等。（3）小细胞肺癌：起源于神经内分泌细胞，恶性程度高，增殖快，早期易发生远处转移，预后差。3.2分子分型精准分子分型是肺癌个体化治疗的基础，本指南推荐：所有病理确诊的肺腺癌（包括含腺癌成分的NSCLC）均需常规行驱动基因检测及PD-L1表达检测；鳞癌患者也推荐行驱动基因检测，尤其是不吸烟、小活检标本确诊的鳞癌。目前临床常规检测的驱动基因及突变率（中国肺腺癌人群）为：EGFR突变约50.2%，ALK融合约3.4%，ROS1融合约1.2%，KRAS突变约8.3%，BRAFV600E突变约1.8%，MET14外显子跳跃突变约2.7%，RET融合约1.6%，NTRK融合约0.1%~0.3%。PD-L1表达水平分为TPS<1%、TPS1%~49%、TPS≥50%三类，用于指导免疫治疗方案选择。4TNM分期本指南采用国际抗癌联盟（UICC）/美国癌症联合委员会（AJCC）第八版肺癌TNM分期系统，具体如下：4.1TNM定义T（原发肿瘤）：Tx：原发肿瘤无法评估；T0：无原发肿瘤证据；Tis：原位癌；T1：肿瘤最大径≤3cm，局限于肺及脏层胸膜，未侵犯叶支气管以上气道；T1a：肿瘤最大径≤1cm；T1b：1cm<肿瘤最大径≤2cm；T1c：2cm<肿瘤最大径≤3cm；T2：3cm<肿瘤最大径≤5cm，或肿瘤侵犯主支气管（未累及隆突）、侵及脏层胸膜、伴肺不张或阻塞性肺炎累及肺门（未累及全肺）；T2a：3cm<肿瘤最大径≤4cm；T2b：4cm<肿瘤最大径≤5cm；T3：5cm<肿瘤最大径≤7cm，或肿瘤侵犯胸壁、膈神经、心包，或伴全肺不张/阻塞性肺炎，或同侧肺同一肺叶内多发癌结节；T4：肿瘤最大径>7cm，或肿瘤侵犯纵隔、心脏、大血管、隆突、气管、食管、喉返神经、椎体、膈肌，或同侧肺不同肺叶内多发癌结节。N（区域淋巴结）：Nx：区域淋巴结无法评估；N0：无区域淋巴结转移；N1：转移至同侧支气管周围、同侧肺门淋巴结、肺内淋巴结；N2：转移至同侧纵隔、隆突下淋巴结；N3：转移至对侧纵隔、对侧肺门、同侧或对侧斜角肌、锁骨上淋巴结。M（远处转移）：M0：无远处转移；M1a：胸腔内转移，包括胸膜播散（恶性胸水、胸膜结节）、对侧肺叶癌结节；M1b：单发远处器官转移；M1c：多发远处器官转移。4.2总体分期IA1期：T1aN0M0；IA2期：T1bN0M0；IA3期：T1cN0M0；IB期：T2aN0M0；IIA期：T2bN0M0；IIB期：T1-2N1M0、T3N0M0；IIIA期：T1-2N2M0、T3-4N1M0、T4N0M0；IIIB期：T1-2N3M0、T3-4N2M0；IIIC期：T3-4N3M0；IVA期：任何T任何NM1a/M1b；IVB期：任何T任何NM1c。5治疗治疗方案选择需综合考虑肿瘤分期、病理类型、分子分型、患者身体状态、基础疾病等因素，遵循个体化原则。5.1非小细胞肺癌（NSCLC）治疗5.1.1可切除NSCLC手术切除是可切除NSCLC的首选治疗手段，标准术式为肺叶切除+系统性纵隔淋巴结清扫，对于高龄、基础肺功能差的早期患者可行亚肺叶切除（楔形切除、肺段切除）。分期处理原则：①IA期：根治性手术后不推荐常规辅助化疗、辅助放疗，定期随访即可，5年生存率可达70%~90%；②IB期：R0根治性切除后切缘阴性者，若存在高危因素（分化差、脉管侵犯、胸膜侵犯、肿瘤直径>4cm、亚肺叶切除），推荐行术后辅助化疗；EGFR敏感突变阳性者可考虑行辅助靶向治疗；③II期：R0切除后，所有患者均推荐行术后辅助化疗；EGFR敏感突变阳性者，推荐术后辅助靶向治疗（Ⅰ级推荐奥希替尼，ADAURA研究证实奥希替尼辅助治疗可降低II-IIIA期患者83%的复发风险）；切缘阳性者推荐再次手术切除+术后放化疗，或同步放化疗；④可切除IIIA期（单站N2淋巴结转移，直径<3cm）：推荐新辅助化疗/放化疗后行手术切除，术后行辅助治疗，EGFR突变阳性者术后行辅助靶向治疗。5.1.2不可切除局部晚期（III期）NSCLCPS评分0~1分的不可切除III期NSCLC，首选根治性同步放化疗，放疗总剂量为60~66Gy/30~33次；同步放化疗后肿瘤未进展者，推荐行度伐利尤单抗巩固治疗12个月，PACIFIC研究证实该方案可使患者5年总生存率达到42.9%，显著优于单纯放化疗。PS评分较差无法耐受同步放化疗者，可行序贯放化疗联合支持治疗。5.1.3晚期转移性（IVA-IVB期）NSCLC（1）驱动基因阳性晚期NSCLC：①EGFR敏感突变（19外显子缺失、21外显子L858R）：一线治疗Ⅰ级推荐奥希替尼，FLAURA研究显示奥希替尼中位总生存期达到38.6个月，显著优于一代EGFR-TKI；罕见EGFR敏感突变（G719X、L861Q等）一线推荐阿法替尼或奥希替尼。奥希替尼一线耐药后，对于缓慢进展或寡进展患者，可继续奥希替尼治疗联合局部放疗/手术；对于快速进展患者，行二次活检明确耐药机制，存在可靶向耐药突变者（如MET扩增、C797S突变）给予对应靶向联合治疗，无明确靶点者给予化疗联合免疫治疗。②ALK融合阳性：一线治疗Ⅰ级推荐阿来替尼，ALEX研究显示阿来替尼中位无进展生存期达到34.8个月，显著优于克唑替尼；耐药后根据耐药突变选择二代ALK抑制剂或三代劳拉替尼。③ROS1融合阳性：一线推荐克唑替尼或恩曲替尼。④罕见靶点：BRAFV600E突变推荐达拉非尼联合曲美替尼；MET14外显子跳跃突变推荐赛沃替尼；RET融合推荐普拉替尼；NTRK融合推荐拉罗替尼。（2）驱动基因阴性晚期NSCLC：①PD-L1TPS≥50%：PS0~1分者一线推荐帕博利珠单抗或阿替利珠单抗单药免疫治疗；②PD-L1TPS1%~49%：一线推荐帕博利珠单抗联合化疗；③PD-L1TPS<1%：一线推荐化疗联合免疫治疗；非鳞NSCLC加用贝伐珠单抗可进一步提高疗效。一线化疗方案：非鳞NSCLC为培美曲塞联合顺铂/卡铂，鳞癌为吉西他滨/紫杉醇联合顺铂/卡铂。一线治疗进展后，二线治疗推荐多西他赛单药化疗或免疫治疗（一线未使用者），三线治疗推荐安罗替尼小分子靶向治疗。5.2小细胞肺癌（SCLC）治疗5.2.1局限期SCLC（病变局限于一侧胸腔，可被一个放疗野包容）PS评分0~2分者，推荐同步放化疗，化疗方案首选EP（依托泊苷+顺铂），肾功能不全患者可选择EC（依托泊苷+卡铂）；放疗建议在化疗1~2周期后尽早开展，推荐总剂量45Gy/30次超分割放疗，提高局部控制率。放化疗后达到完全缓解的患者，推荐行预防性脑照射（PCI），可降低脑转移发生率，提高3年总生存率约5%。PS评分较差无法耐受根治性治疗者，给予姑息化疗联合支持治疗。5.2.2广泛期SCLC（病变超出一侧胸腔，伴远处转移）PS评分0~2分者，一线治疗Ⅰ级推荐PD-L1抑制剂（度伐利尤单抗/阿替利珠单抗）联合EP/EC化疗，IMpower133、CASPIAN研究证实该方案中位总生存期可达到12~13个月，显著优于单纯化疗，5年生存率可达10%以上。一线治疗后肿瘤缓解的患者，推荐行胸部巩固放疗，可降低局部复发风险，延长生存期；肿瘤完全缓解或部分缓解者可考虑行PCI。PS评分较差者给予姑息化疗联合支持治疗。5.2.3复发SCLC一线治疗结束后6个月以上复发定义为敏感复发，可采用原方案化疗，或选择拓扑替康、免疫治疗、安罗替