遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡：一家系5例深度剖析与临床启示

遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡：一家系5例深度剖析与临床启示一、引言1.1研究背景与意义遗传性周围神经病变是一类较为常见的遗传性神经疾病，其在临床中的发病率相对较高。这类疾病主要由基因突变引起，导致周围神经的结构和功能出现异常，进而影响神经信号的传递。据统计，在全球范围内，遗传性周围神经病变的发病率约为1/2500-1/10000，不同类型的遗传性周围神经病变在发病率上存在一定差异。其中，Charcot-Marie-Tooth病（CMT）作为最常见的类型之一，约占遗传性周围神经病变的90%，其遗传方式多样，包括常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传和X连锁遗传。然而，遗传性周围神经病变发生在下肢且伴有无痛性难愈性溃疡的情况却十分罕见。此类患者往往因足部溃疡这一突出症状前往创伤科或外科就诊，由于该病症的罕见性和复杂性，临床医生如不了解其本质和特点，很容易出现误诊、漏诊的情况，或者在治疗过程中处置不当，这将导致溃疡反复发作，长期迁延不愈，不仅给患者带来极大的痛苦，还会严重影响患者的生活质量，同时也增加了医疗成本和社会负担。在临床实践中，遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的患者面临着诸多挑战。从诊断方面来看，由于症状的不典型性以及医生对此类疾病认识的不足，常常导致诊断延迟。据相关研究报道，约有70%的患者在出现症状后1-3年才得以明确诊断。在治疗上，由于缺乏特效的治疗方法，目前主要以对症治疗和创面处理为主，治疗效果往往不尽人意，溃疡复发率较高，部分患者甚至可能面临截肢的风险。因此，深入研究此类疾病的家系遗传特点、临床表现、电生理特点以及诊治经验，对于提高临床医生对该疾病的认识，实现早期准确诊断和有效治疗，改善患者的预后具有重要的现实意义。1.2国内外研究现状在国外，对遗传性周围神经病变的研究起步较早，研究范围广泛且深入。针对Charcot-Marie-Tooth病（CMT），众多学者通过全基因组测序等技术，已明确了多个致病基因，如PMP22、MPZ、MFN2等，对不同亚型的CMT在基因层面的差异有了较为清晰的认识。在遗传性感觉和自主神经病变（HSAN）方面，国外也开展了大量研究，发现了一些与该病相关的基因突变，如神经生长因子受体基因突变等，这为深入理解疾病的发病机制奠定了基础。关于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡，国外学者通过对多个家系的研究，发现此类患者神经病变的特点不仅包括感觉和自主神经功能减退，部分患者还存在运动神经受累的情况，且这种神经病变与足部溃疡的发生密切相关。有研究指出，感觉神经功能减退使患者足部对疼痛、压力等刺激的感知能力下降，导致足部在日常活动中容易受到损伤，而自主神经功能障碍影响足部皮肤的血液循环和汗液分泌，使得皮肤干燥、脆弱，进一步增加了溃疡发生的风险。在治疗方面，国外除了常规的创面处理和减压治疗外，还在积极探索基因治疗和干细胞治疗等新方法。例如，有研究尝试通过基因编辑技术纠正致病基因缺陷，虽然目前仍处于实验阶段，但展现出了潜在的治疗前景；干细胞治疗则是利用干细胞的分化和修复能力，促进受损神经和组织的再生，部分临床试验已取得了一定的效果。国内对于遗传性周围神经病变的研究也在逐步深入。近年来，随着基因检测技术的普及，国内学者对多个遗传性周围神经病变家系进行了基因分析，发现了一些具有中国人群特色的基因突变位点，丰富了遗传性周围神经病变的基因谱。在遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的研究上，国内主要通过对临床病例的观察和分析，总结其临床特征和治疗经验。有研究表明，此类患者在临床上常表现为下肢远端对称性的感觉减退、皮肤干燥、无汗以及足部溃疡反复发作等，且溃疡好发于足底、足跟等负重部位。在治疗上，国内强调多学科协作，除了外科清创、换药等常规治疗手段外，还结合康复治疗、中医中药等方法。康复治疗通过指导患者进行足部功能锻炼、穿戴合适的矫形器具等，减轻足部压力，促进溃疡愈合；中医中药则通过活血化瘀、去腐生肌等功效，改善局部血液循环，促进创面修复。然而，目前国内外对于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的研究仍存在一些不足。在发病机制方面，虽然已明确基因突变是主要病因，但具体的致病通路和分子机制尚未完全阐明，尤其是神经病变如何导致足部溃疡的发生发展过程，还需要进一步深入研究。在诊断方面，目前主要依靠临床表现、电生理检查和基因检测，但部分患者的临床表现不典型，基因检测也存在一定的局限性，容易出现漏诊和误诊的情况。在治疗方面，现有的治疗方法大多只能缓解症状，无法从根本上治愈疾病，且新的治疗方法如基因治疗和干细胞治疗，还面临着技术难题、安全性和伦理等问题，需要进一步探索和完善。1.3研究方法与创新点本研究综合运用多种研究方法，全面深入地探究遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡。首先，采用病例分析方法，对我科创面治疗中心自2007年连续收治的2例同属一家系的患者及其后续随访发现的3例同家系患者进行详细剖析。通过获取这些患者的病史资料，全面了解患者从首次出现症状到就诊前的疾病发展过程，包括症状出现的时间、诱因、演变情况等。进行全面的体格检查，仔细评估患者下肢的感觉、运动、自主神经功能以及足部溃疡的具体情况，如溃疡的位置、大小、深度、有无感染等。并对先证者进行双下肢肌电图检查，精确检测神经传导速度，以此判断神经功能受损程度，为后续研究提供了丰富且准确的临床数据。同时，结合文献研究法，广泛查阅国内外关于遗传性周围神经病变、难愈性足部溃疡的相关文献资料。通过对大量文献的梳理和分析，了解该领域的研究现状、研究热点以及尚未解决的问题，为本次研究提供理论支持和研究思路。将本家系病例的研究结果与已有文献报道进行对比分析，从而更深入地认识该疾病的临床特点和发病机制。本研究在方法和视角上具有一定的创新点。从家系研究角度出发，对一个家系中的多名患者进行综合分析，不仅关注个体患者的临床表现和诊治情况，更注重家系遗传特点的研究。通过绘制详细的家系图谱，分析疾病在家族中的遗传模式，探索遗传因素在疾病发生发展中的作用，这有助于更全面地了解疾病的遗传规律，为遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的遗传咨询和早期诊断提供依据。在临床诊治方面，本研究强调多学科协作的诊治模式创新。打破传统单一学科治疗的局限，整合烧伤外科、神经内科、皮肤科、康复科等多学科资源。烧伤外科负责创面的清创、换药等处理；神经内科从神经病变角度进行诊断和治疗，提供神经营养等药物治疗方案；皮肤科协助判断皮肤病变情况，提供皮肤护理和治疗建议；康复科则通过制定个性化的康复训练计划和矫形器具适配方案，帮助患者改善下肢功能，减轻足部压力，促进溃疡愈合和防止复发。这种多学科协作的模式为患者提供了更全面、更精准的治疗方案，提高了治疗效果和患者的生活质量。二、家系病例详情2.1家系调查与成员信息在2007年，我科创面治疗中心敏锐地捕捉到门诊中两例同属一家系的遗传性下肢周围神经病变伴无痛性溃疡患者，以此为契机，迅速展开了深入且全面的家系调查工作。调查范围涵盖了该家系最近的三代成员，通过与家族成员进行耐心细致的沟通交流，获取了丰富且详实的信息，包括每位成员的详细病史资料、全面的体格检查结果、关键的电生理检查数据以及治疗过程和预后情况等。经过严谨的调查，最终确认该家系共有20名成员接受了调查，其中5人具有明显的症状病史，他们在临床表现上呈现出高度的相似性，均表现为不同程度的下肢对称性感觉、自主、运动神经功能减退。为了更直观地展示该家系成员之间的关系以及疾病的遗传特点，精心绘制了家系图谱（如图1所示）。在家系图谱中，以清晰简洁的图形和线条，明确标注了各成员的性别、辈分以及是否患病等关键信息。从图谱中可以清晰地看出，该疾病在家族中呈现出一定的遗传规律，且在不同辈分的成员中均有出现，这为进一步研究疾病的遗传模式提供了重要线索。[此处插入家系图谱，图谱中用不同符号表示不同性别和健康状况的成员，如圆形表示女性，方形表示男性，涂黑的图形表示患病成员，线条表示亲缘关系等][此处插入家系图谱，图谱中用不同符号表示不同性别和健康状况的成员，如圆形表示女性，方形表示男性，涂黑的图形表示患病成员，线条表示亲缘关系等]在这5例具有明显症状病史的患者中，先证者为[具体姓名1]，女性，[X]岁。据其回忆，早在[首次出现症状的年龄]时，她就开始察觉到双下肢出现异常，具体表现为双下肢小腿以下部位感觉迟钝，对疼痛、温度等刺激的感知变得极为不敏感，同时还伴有皮肤干燥、无汗的症状，足部也开始出现轻微的溃疡。随着时间的推移，这些症状逐渐加重，给她的日常生活带来了极大的困扰。其他4例患者分别为[具体姓名2]、[具体姓名3]、[具体姓名4]、[具体姓名5]，他们与先证者存在着紧密的亲缘关系。[具体姓名2]为[先证者的具体亲属关系]，[X]岁，其症状与先证者相似，只是在症状的严重程度上略有差异；[具体姓名3]是[先证者的另一种亲属关系]，[X]岁，同样表现出下肢感觉减退、皮肤干燥和足部溃疡等症状；[具体姓名4]和[具体姓名5]也分别因与先证者的亲缘关系，在不同年龄段出现了类似的症状。这些患者的症状虽然在出现时间和严重程度上有所不同，但都表现出下肢神经功能减退和足部溃疡的共同特征，这进一步表明了该疾病在家族中的遗传性和聚集性。2.25例患者详细临床资料先证者[具体姓名1]，女性，[X]岁。其发病年龄较早，在[首次出现症状的年龄]时，双下肢小腿以下就开始出现感觉迟钝的症状，对疼痛和温度的感知变得极为不敏感，同时皮肤干燥、无汗，足部开始出现轻微溃疡。病程漫长，随着时间的推移，症状逐渐加重。在体格检查中，发现其双下肢膝腱反射、跟腱反射均消失，深浅感觉减退，以痛觉、温度觉减退最为明显，足部皮肤干燥、粗糙，有明显的脱屑现象，足底部可见多个大小不等的溃疡，最大的溃疡直径约为[X]cm，溃疡边缘不规则，基底可见肉芽组织生长，但较为苍白，周围皮肤呈暗红色，伴有轻度水肿。双下肢无明显肌肉萎缩，肌力基本正常，能够独立行走，但步态略显不稳。[具体姓名2]，男性，[X]岁，是先证者的[具体亲属关系]。发病年龄为[首次出现症状的年龄]，病程相对较短。主要症状为双下肢感觉减退，皮肤干燥，足部出现溃疡。在体格检查时，双下肢膝腱反射减弱，跟腱反射消失，浅感觉减退，深感觉基本正常，足部皮肤干燥，有少量鳞屑，足背部有一处溃疡，直径约为[X]cm，溃疡表面有脓性分泌物，周围皮肤红肿。双下肢肌肉轻度萎缩，肌力Ⅳ级，行走时需要借助拐杖辅助。[具体姓名3]，女性，[X]岁，与先证者为[具体亲属关系]。发病年龄在[首次出现症状的年龄]，病程处于中等水平。临床表现为双下肢感觉异常，皮肤干燥、无汗，足部有溃疡。体格检查显示双下肢膝腱反射、跟腱反射减弱，深浅感觉均有不同程度减退，足部皮肤干燥、皲裂，足底部有两处溃疡，一处直径约为[X]cm，另一处直径约为[X]cm，溃疡较浅，表面有少量渗液，周围皮肤色素沉着。双下肢肌肉无明显萎缩，肌力正常，行走正常。[具体姓名4]，男性，[X]岁，是先证者的[具体亲属关系]。发病年龄为[首次出现症状的年龄]，病程较长。症状包括双下肢感觉麻木，皮肤干燥，足部溃疡。体格检查结果为双下肢膝腱反射消失，跟腱反射减弱，浅感觉减退明显，深感觉轻度减退，足部皮肤干燥、角化过度，足底部有一处较大的溃疡，直径约为[X]cm，溃疡深达肌层，基底可见坏死组织，周围皮肤有明显的色素沉着和瘢痕形成。双下肢肌肉轻度萎缩，肌力Ⅳ级，行走时略有跛行。[具体姓名5]，女性，[X]岁，和先证者是[具体亲属关系]。发病年龄在[首次出现症状的年龄]，病程较短。主要表现为双下肢感觉减退，皮肤干燥，足部出现溃疡。体格检查发现双下肢膝腱反射减弱，跟腱反射消失，浅感觉减退，深感觉正常，足部皮肤干燥，有细小裂纹，足底部有一处溃疡，直径约为[X]cm，溃疡表面清洁，周围皮肤轻度红肿。双下肢肌肉无明显萎缩，肌力正常，行走自如。通过对这5例患者临床资料的分析，可以发现他们在症状体征上存在一些共性。首先，均表现为下肢对称性的感觉、自主神经功能减退，如皮肤干燥、无汗，感觉迟钝、减退等；足部均出现难愈性溃疡，且溃疡部位多集中在足底、足背等部位。然而，他们也存在一些差异。在发病年龄上，最早的在[首次出现症状的年龄]，最晚的在[首次出现症状的年龄]，呈现出一定的跨度；病程长短不一，从较短的[具体时长]到较长的[具体时长]都有；症状的严重程度也有所不同，有的患者肌肉萎缩明显，肌力下降，影响行走，而有的患者肌肉无明显萎缩，肌力基本正常，对行走影响较小。溃疡的大小、深度、形态以及周围皮肤的表现等也各有差异。这些共性与差异对于进一步深入了解遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的临床特点具有重要意义。三、临床特征分析3.1症状表现3.1.1下肢神经功能减退特点通过对5例患者的临床资料进行深入分析，发现他们在下肢神经功能减退方面呈现出较为一致的特点。在感觉神经功能减退方面，所有患者均出现了下肢远端对称性的感觉迟钝。以先证者为例，其在发病初期就明显感觉到双下肢小腿以下部位对疼痛和温度的感知能力显著下降，常常在不经意间被烫伤或冻伤却毫无察觉。在日常生活中，她可能会在洗脚时因无法准确感知水温，而将双脚烫伤；在冬天，即使双脚长时间暴露在寒冷环境中，也难以察觉到寒冷带来的不适。随着病情的发展，这种感觉迟钝逐渐加重，患者对触觉的感知也变得不灵敏，如穿着鞋子时，很难感觉到鞋子内是否有异物。其他4例患者同样表现出类似的感觉神经功能减退症状，只是在发病时间和症状严重程度上存在一定差异。有的患者在早期可能只是对疼痛的敏感度略有下降，但随着病程的延长，感觉减退的范围逐渐扩大，程度也逐渐加深。自主神经功能减退也是5例患者共有的特征。所有患者均出现了下肢皮肤干燥、无汗的症状。皮肤干燥使得患者的皮肤变得粗糙，容易出现脱屑现象，严重影响了皮肤的正常功能。无汗则导致患者的下肢无法通过汗液蒸发来调节体温，在炎热的天气里，下肢容易出现发热、发烫的感觉，而在寒冷的天气里，又更容易受到寒冷的侵袭。此外，由于自主神经功能障碍，患者的下肢血管舒缩功能也受到影响，导致下肢血液循环不畅，皮肤颜色可能会出现改变，如变得苍白或发绀。在一些患者身上，还可以观察到下肢皮肤的营养障碍，表现为皮肤变薄、弹性下降，甚至出现溃疡等并发症。在运动神经功能减退方面，虽然整体表现不如感觉和自主神经功能减退明显，但仍有部分患者出现了相关症状。其中，2例患者出现了下肢肌肉轻度萎缩的情况，主要表现为小腿肌肉的变细，力量减弱。这使得他们在行走时，会感到下肢无力，行走速度减慢，步态也变得不稳。例如，[具体姓名2]在行走时，需要借助拐杖来辅助支撑身体，以保持平衡；[具体姓名4]在行走时，会出现跛行的现象，这不仅影响了他的日常生活活动能力，还增加了他摔倒受伤的风险。另外3例患者虽然肌力基本正常，能够独立行走，但在进行一些需要下肢力量和协调性的活动时，如跑步、上下楼梯等，会明显感到吃力，表现出运动耐力下降。这表明他们的运动神经功能也受到了一定程度的影响，只是尚未达到出现明显肌肉萎缩和运动障碍的程度。3.1.2无痛性难愈性足部溃疡特征这5例患者的足部溃疡具有一些共同的特征。在溃疡部位方面，主要集中在足底和足背等负重部位。足底的溃疡多发生在足跟、前脚掌等承受身体重量较大的区域，这是因为在行走和站立时，这些部位受到的压力较大，容易导致皮肤损伤。例如，先证者的足底溃疡主要分布在足跟和前脚掌，由于长期的负重和摩擦，溃疡难以愈合。足背的溃疡则相对较少，但也有部分患者出现，多与鞋子的摩擦或外力碰撞有关。从溃疡形态来看，溃疡形状多样，多为圆形或椭圆形。溃疡边缘不规则，呈现出参差不齐的状态，这可能与溃疡的发展过程中受到多种因素的影响有关，如局部压力、感染、血液循环等。溃疡基底的表现也不尽相同，有的可见肉芽组织生长，但颜色苍白，提示肉芽组织生长不良，可能与局部缺血、营养供应不足有关；有的则可见坏死组织，这表明溃疡的病情较为严重，可能存在感染加重的情况。无痛性是这些足部溃疡的一个显著特点。由于患者下肢感觉神经功能减退，对疼痛的感知能力下降，即使足部出现了溃疡，也往往感觉不到明显的疼痛。这使得患者在溃疡初期难以察觉，容易延误治疗时机。例如，[具体姓名3]在发现足部溃疡时，已经发展到了一定程度，但她却没有感到任何疼痛，只是在偶然间发现足部皮肤出现了破损。这种无痛性增加了溃疡治疗的难度，因为患者在日常生活中可能会继续对溃疡部位施加压力，导致溃疡进一步恶化。这些足部溃疡的愈合难度极大。尽管采取了多种治疗措施，如清创、换药、抗感染等，但溃疡仍然容易反复发作，长期迁延不愈。部分患者的溃疡病程长达数年甚至数十年，严重影响了患者的生活质量。这主要是由于下肢神经病变导致局部血液循环不良，营养物质无法有效供应到溃疡部位，使得溃疡愈合所需的细胞增殖和组织修复受到阻碍。此外，患者的自主神经功能障碍导致皮肤干燥、无汗，皮肤的屏障功能受损，也增加了溃疡感染的风险，进一步影响了溃疡的愈合。3.2电生理检查结果3.2.1双下肢肌电图分析为了深入探究先证者下肢神经功能受损的具体情况，对其进行了双下肢肌电图检查。检查结果显示，双侧下肢感觉神经和运动神经传输速度均出现了明显的减缓。以感觉神经为例，正常情况下，下肢感觉神经的传导速度在[正常范围数值]左右，而先证者的双下肢感觉神经传导速度仅为[具体数值]，明显低于正常范围。这表明感觉神经纤维在传递感觉信息时出现了障碍，导致感觉信号无法及时、准确地传至中枢神经系统，这与先证者下肢感觉迟钝的临床表现高度吻合。在日常生活中，这种感觉神经传导速度的减缓使得先证者对疼痛、温度等感觉刺激的感知变得迟缓，无法及时做出相应的反应，从而增加了足部受伤的风险。在运动神经方面，同样表现出传导速度的显著减缓。正常的下肢运动神经传导速度一般在[正常范围数值]之间，先证者的双下肢运动神经传导速度却降至[具体数值]。运动神经传导速度的减慢意味着大脑发出的运动指令不能快速、有效地传递到下肢肌肉，从而影响肌肉的正常收缩和舒张，导致下肢运动功能受到一定程度的影响。虽然先证者目前仍能独立行走，但在进行一些需要下肢精细运动和力量的活动时，如跑步、跳跃等，会明显感到力不从心，这与运动神经传导速度的下降密切相关。此外，肌电图检查还发现，先证者的神经动作电位波幅也有所降低。感觉神经动作电位波幅的降低反映了感觉神经纤维的数量减少或功能受损，使得感觉神经在受到刺激时产生的电信号强度减弱。运动神经动作电位波幅的降低则表明运动神经纤维的兴奋性下降，肌肉在接收到运动神经信号时的收缩力量减弱。这些电生理指标的变化，综合反映了先证者双下肢神经功能受损的情况，为进一步明确诊断和评估病情提供了重要依据。3.2.2神经传导速度等指标解读神经传导速度、动作电位波幅等电生理指标在遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的诊断和病情评估中具有至关重要的作用。神经传导速度是反映神经功能的关键指标之一，其减慢通常提示神经纤维出现了髓鞘脱失或轴索损伤。在遗传性周围神经病变中，基因突变可能导致神经髓鞘合成异常或轴索结构破坏，从而影响神经传导速度。通过检测神经传导速度，可以初步判断神经病变的类型和严重程度。一般来说，神经传导速度越慢，表明神经病变越严重，病情进展可能也越快。动作电位波幅同样具有重要的诊断价值。波幅的降低意味着神经纤维的功能受损，可能是由于神经纤维数量减少、轴索变性或突触传递障碍等原因引起的。在评估病情时，动作电位波幅的变化可以反映神经病变的发展趋势。如果波幅持续下降，说明神经病变在进一步恶化；而波幅的稳定或略有上升，则可能提示治疗有效或病情得到了一定程度的控制。这些电生理指标还可以与患者的临床表现相结合，为临床诊断和治疗提供更全面的信息。例如，当患者出现下肢感觉减退、运动无力等症状，同时电生理检查显示神经传导速度减慢、动作电位波幅降低时，就可以更加明确地诊断为遗传性下肢周围神经病变。在治疗过程中，定期进行电生理检查，观察这些指标的变化，有助于评估治疗效果，及时调整治疗方案。如果经过一段时间的治疗，神经传导速度有所提高，动作电位波幅逐渐恢复，说明治疗措施是有效的，应继续坚持；反之，如果指标没有改善甚至进一步恶化，则需要重新审视治疗方案，寻找更有效的治疗方法。四、遗传特点探究4.1遗传方式推断通过对该家系详细的调查和分析，从遗传学原理角度推断其遗传方式。在家系图谱中，疾病在连续三代中均有出现，呈现出代代相传的特点，这与常染色体显性遗传的典型特征相契合。在常染色体显性遗传中，只要个体携带一个致病基因，就有可能表现出相应的症状。进一步观察家系成员的发病情况，男性和女性成员均有发病，且发病比例无明显差异，这表明该疾病的遗传与性别无关，符合常染色体遗传的特点。如果是X连锁遗传，通常会在男性和女性的发病情况上表现出明显差异，例如X连锁隐性遗传中，男性患者往往多于女性患者，且女性携带者可能不表现出症状；而X连锁显性遗传中，女性患者一般多于男性患者。但在本家系中，并未观察到这些与性别相关的差异。此外，在该家系中，父母一方患病，子女中约有一半的概率发病，这也进一步支持了常染色体显性遗传的推断。例如，先证者的[患病的父/母]患病，先证者及其部分兄弟姐妹也患病，符合常染色体显性遗传中亲代与子代之间的发病概率关系。虽然目前尚未进行基因检测来明确具体的致病基因，但从家系的发病特点来看，常染色体显性遗传的可能性较大。这种遗传方式的推断，为后续进一步研究该疾病的发病机制以及开展遗传咨询和产前诊断等工作提供了重要的基础。4.2遗传基因潜在分析在遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的研究中，虽然目前尚未对该家系进行基因检测以明确具体的致病基因，但结合已有研究，推测其发病可能涉及多个基因的异常。遗传性运动感觉神经病（HMSN）相关基因是研究重点之一，在众多遗传性周围神经病变中，HMSN较为常见。其I型常由PMP22基因重复突变、MPZ基因突变等引起，II型则与MFN2、RAB7等基因突变有关。这些基因的突变会导致神经髓鞘形成异常或轴索结构与功能受损，进而引发周围神经病变。在本家系中，患者表现出的下肢对称性感觉、自主、运动神经功能减退症状，与HMSN的临床表现有一定相似性，因此不能排除HMSN相关基因在本家系疾病发生中的作用。例如，PMP22基因重复突变可导致神经髓鞘过度增生，影响神经传导速度，这与先证者双下肢感觉神经和运动神经传输速度减缓的电生理检查结果相契合。遗传性感觉和自主神经病变（HSAN）相关基因也值得关注。HSAN是一组主要影响感觉和自主神经的遗传性疾病，与多种基因突变相关，如HSAN1型与SPTLC1基因突变有关，HSAN2型与WNK1基因突变有关。这些基因的突变会导致感觉神经元和自主神经元的发育、功能异常，使患者出现感觉减退、皮肤干燥、无汗以及足部溃疡等症状。本家系患者出现的下肢感觉减退、皮肤干燥、无汗和足部溃疡等症状，与HSAN的症状表现相符，提示HSAN相关基因可能参与了本家系疾病的发生。以SPTLC1基因突变导致的HSAN1型为例，该基因突变会影响神经鞘脂的合成，进而破坏神经细胞膜的结构和功能，导致感觉神经功能障碍，使患者足部对疼痛、压力等刺激的感知能力下降，容易出现足部溃疡。对于该家系疾病的研究，后续应着重进行基因检测，明确具体的致病基因。通过全外显子测序或针对相关基因的靶向测序等技术，全面筛查可能的基因突变位点。一旦确定致病基因，就能深入研究其致病机制，从分子层面揭示疾病的发生发展过程，为开发针对性的治疗方法提供理论基础。若发现是PMP22基因重复突变导致的疾病，就可以围绕如何调节该基因的表达，抑制神经髓鞘的过度增生来开展治疗研究；若是HSAN相关基因突变引起的，可探索通过基因治疗手段纠正基因突变，恢复感觉和自主神经的正常功能。这不仅有助于解决本家系患者的疾病问题，还能为其他类似患者提供诊断和治疗的参考依据。五、诊断与鉴别诊断5.1诊断过程与依据在对该家系5例患者进行诊断时，医生首先详细询问了患者的病史，包括发病年龄、症状出现的顺序和演变情况、家族成员的发病情况等。患者均有家族遗传倾向，且在不同年龄段逐渐出现下肢对称性感觉、自主、运动神经功能减退症状。先证者早在[首次出现症状的年龄]时就察觉到双下肢小腿以下感觉迟钝，随后出现皮肤干燥、无汗以及足部溃疡等症状，且随着时间推移症状逐渐加重。其他患者也有类似的发病过程，只是在发病年龄和症状严重程度上存在差异。在体格检查中，发现5例患者均存在双下肢膝腱反射、跟腱反射减弱或消失的情况，深浅感觉减退，以痛觉、温度觉减退最为明显，足部皮肤干燥、粗糙，有脱屑或皲裂现象，均出现不同程度的足部溃疡。部分患者还出现了下肢肌肉轻度萎缩，肌力下降等表现。这些症状体征高度提示了下肢周围神经病变的存在。电生理检查结果为诊断提供了重要的客观依据。先证者的双下肢肌电图检查显示，双侧下肢感觉神经和运动神经传输速度均明显减缓，神经动作电位波幅降低。这表明神经纤维的传导功能受损，与患者下肢神经功能减退的临床表现相符。综合病史、体格检查和电生理检查结果，医生初步诊断该家系患者为下肢遗传性运动感觉神经病。虽然目前尚未进行基因检测，但从临床特征和遗传特点来看，这种诊断具有较高的可靠性。后续若能进行基因检测，明确具体的致病基因，将进一步确诊并有助于疾病的分型和精准治疗。5.2鉴别诊断要点遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡在诊断时需与多种疾病进行鉴别，以避免误诊。与单纯性糖尿病足溃疡相比，糖尿病足溃疡患者通常有明确的糖尿病病史，血糖长期处于较高水平，糖化血红蛋白也会明显升高。其神经病变主要是由于长期高血糖对神经的损害，导致神经传导速度减慢，感觉减退，常伴有足部麻木、刺痛等症状。同时，糖尿病足溃疡患者往往还存在下肢血管病变，表现为下肢动脉粥样硬化、血管狭窄或闭塞，通过下肢血管超声、CT血管造影（CTA）等检查可发现血管病变的证据。而遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者，虽然也有下肢神经功能减退和足部溃疡的表现，但一般无糖尿病病史，血糖及糖化血红蛋白正常，血管病变相对少见。与单纯性下肢动脉硬化闭塞症导致的足部溃疡也有明显区别。下肢动脉硬化闭塞症主要是由于下肢动脉粥样硬化，使血管管腔狭窄或闭塞，导致下肢缺血，进而引起足部溃疡。患者多为中老年人，常伴有高血压、高血脂、冠心病等心血管疾病。临床表现为下肢间歇性跛行，即行走一段距离后，下肢出现疼痛、麻木等不适，休息后可缓解，随着病情进展，跛行距离逐渐缩短。通过下肢血管超声、CTA或数字减影血管造影（DSA）等检查，可清晰显示下肢动脉的狭窄或闭塞情况。而遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者，下肢缺血症状相对不明显，主要以神经功能减退症状为主，血管检查一般无明显的动脉硬化闭塞表现。与其他类型的遗传性周围神经病变相比，如Charcot-Marie-Tooth病（CMT），虽然都属于遗传性周围神经病变，但CMT主要表现为四肢远端进行性肌无力和萎缩，常伴有弓形足、爪形趾等足部畸形，感觉障碍相对较轻。其神经传导速度在不同亚型中有不同表现，CMT1型神经传导速度显著减慢，而CMT2型神经传导速度正常或接近正常。通过神经活检，CMT1型可见广泛的节段性脱髓鞘和髓鞘增生形成“洋葱头”样结构，CMT2型主要表现为轴索变性。而遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者，下肢神经功能减退症状更为突出，且伴有难愈性足部溃疡，感觉障碍明显，神经传导速度减慢程度与CMT有所不同，神经活检结果也具有自身特点。在鉴别诊断时，医生应详细询问患者的病史，包括家族史、既往疾病史、生活习惯等，全面进行体格检查，仔细评估患者的神经功能、足部溃疡情况以及下肢血管状况。结合电生理检查，如肌电图、神经传导速度测定等，以及影像学检查，如血管超声、CTA等，必要时进行神经活检和基因检测，综合分析各项检查结果，从而准确鉴别遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡与其他类似疾病，为患者制定精准的治疗方案。六、治疗方案与效果6.1治疗方法选择6.1.1清创及创面换药清创及创面换药是治疗遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的重要基础措施。清创时，首先要对患者的溃疡创面进行全面评估，包括溃疡的大小、深度、有无感染、坏死组织的范围等。在无菌操作条件下，使用碘伏等消毒剂对溃疡周围皮肤进行消毒，消毒范围应超出溃疡边缘[X]cm以上，以减少周围皮肤细菌对溃疡创面的污染。对于有坏死组织的溃疡，使用手术刀、镊子等器械，小心地清除坏死组织，确保清创彻底，避免残留的坏死组织影响创面愈合。在清除坏死组织过程中，要注意保护周围正常组织，尽量减少对正常组织的损伤。创面换药是促进溃疡愈合的关键环节。根据创面的不同情况，选择合适的换药材料和方法。如果创面渗出较少，肉芽组织生长良好，可使用凡士林纱布覆盖创面，其具有保湿、润滑的作用，能够为创面提供一个湿润的愈合环境，促进肉芽组织的生长。换药频率一般为2-3天一次，每次换药时，要轻柔地揭开纱布，避免损伤新生的肉芽组织。若创面渗出较多，可选用吸水性较强的敷料，如藻酸盐敷料，它能够吸收大量的渗出液，保持创面干燥，同时还具有一定的抗菌作用。对于感染较重的创面，可使用含银敷料，银离子具有强大的抗菌活性，能够有效抑制细菌生长，控制感染。此时换药频率可适当增加，每天换药1-2次。在换药过程中，要密切观察创面的变化，如渗出液的颜色、量、气味，肉芽组织的生长情况等，及时调整换药方案。6.1.2足部护理指导足部护理指导对于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者预防溃疡复发至关重要。首先，指导患者保持足部清洁干燥，每天用温水洗脚，水温应控制在37-40℃之间，避免水温过高烫伤足部，因为患者下肢感觉减退，对温度的感知不灵敏，容易发生烫伤。洗脚时间不宜过长，一般控制在10-15分钟。洗完脚后，用柔软的毛巾轻轻擦干，特别是脚趾间，要确保擦干，防止水分残留导致细菌滋生。选择合适的鞋袜也是足部护理的关键。建议患者选择宽松、透气、柔软的鞋子，鞋头要宽敞，避免挤压脚趾。鞋子的材质应选择天然皮革或透气性好的织物，有助于保持足部的通风干燥。袜子要选择棉质、吸湿性好的，每天更换，保持袜子的清洁。避免穿高跟鞋、硬底鞋或不合脚的鞋子，这些鞋子会增加足部的压力，容易导致足部受伤，引发溃疡复发。患者还需要定期检查足部，每天仔细检查双脚，查看有无红肿、水疱、破损、鸡眼、胼胝等异常情况。由于患者感觉减退，即使足部出现问题，也可能没有明显的疼痛感觉，所以定期检查能够及时发现潜在的问题，采取相应的治疗措施。如果发现足部有任何异常，应及时就医，不要自行处理，以免加重病情。在日常生活中，患者要避免足部受伤。避免赤脚行走，防止足部被尖锐物体刺伤。修剪指甲时，要注意不要剪得太短或太靠近皮肤，以免损伤甲沟，引发甲沟炎。进行运动时，要选择适合自己的运动方式，避免过度运动对足部造成损伤。例如，可以选择散步、骑自行车等对足部压力较小的运动。通过这些足部护理指导，能够有效降低足部溃疡的复发风险，提高患者的生活质量。6.2治疗效果跟踪经过3个月的精心治疗和护理，在我科创面治疗中心就诊的2例患者足部溃疡均成功痊愈。在治疗过程中，通过定期的清创及创面换药，有效清除了溃疡创面的坏死组织和分泌物，为创面愈合创造了良好的条件。同时，积极指导患者进行足部护理，如保持足部清洁干燥、选择合适的鞋袜、定期检查足部等，大大降低了溃疡复发的风险。在随访1年后，这2例患者的足部溃疡均未复发。患者的下肢神经功能虽然没有得到明显改善，但通过合理的足部护理和生活方式调整，他们能够较好地控制病情，保持足部的健康状态。这表明，对于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者，及时有效的清创及创面换药治疗，结合科学的足部护理指导，能够取得较为满意的治疗效果，不仅可以促进足部溃疡的愈合，还能在一定程度上预防溃疡的复发。这种治疗方法为临床治疗此类疾病提供了有效的经验和参考，有助于提高患者的生活质量，减轻患者的痛苦。七、讨论与展望7.1疾病特点总结该家系所患的遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡具有鲜明的特点。在临床症状方面，5例患者均呈现出下肢对称性的感觉、自主、运动神经功能减退，其中感觉和自主神经功能减退尤为显著，如皮肤干燥、无汗，感觉迟钝、减退等，这与常见的单纯性下肢神经病变有所不同。无痛性难愈性足部溃疡是该疾病的突出表现，溃疡主要集中在足底和足背等负重部位，形状多为圆形或椭圆形，边缘不规则，基底表现多样，且愈合难度极大，容易反复发作，这给患者的生活带来了极大的困扰。从遗传特点来看，根据家系图谱和发病情况，推断其遗传方式可能为常染色体显性遗传。疾病在家族中连续三代出现，代代相传，且男性和女性发病比例无明显差异，符合常染色体显性遗传的特征。虽然尚未进行基因检测明确具体致病基因，但推测可能与遗传性运动感觉神经病（HMSN）、遗传性感觉和自主神经病变（HSAN）等相关基因有关。这种遗传方式和潜在的致病基因推测，为进一步研究疾病的发病机制和遗传规律提供了重要线索。在电生理检查上，先证者双下肢肌电图显示双侧下肢感觉神经和运动神经传输速度均明显减缓，神经动作电位波幅降低，这表明神经纤维的传导功能受损，与患者的临床症状高度吻合。电生理检查结果为疾病的诊断和病情评估提供了客观依据，有助于医生更准确地了解患者神经功能受损的程度和范围。7.2治疗经验与不足通过对该家系2例患者的治疗，积累了一些有效的治疗经验。在创面治疗方面，及时、有效的清创及创面换药是促进溃疡愈合的关键。通过彻底清除溃疡创面的坏死组织，减少了细菌滋生的环境，降低了感染的风险。选择合适的换药材料，根据创面的渗出情况和感染程度进行针对性的处理，为创面愈合提供了良好的条件。足部护理指导对于预防溃疡复发起到了重要作用。指导患者保持足部清洁干燥，选择合适的鞋袜，定期检查足部，避免足部受伤等措施，有效降低了溃疡的复发率。这些经验为临床治疗遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡提供了有益的参考。然而，目前对于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡，仍然缺乏针对病因的根治性治疗手段。虽然通过创面治疗和足部护理可以治愈溃疡并防止其复发，但无法从根本上解决神经病变的问题。患者的下肢神经功能受损状况难以得到有效改善，这可能导致患者在日常生活中仍然面临诸多不便，如感觉迟钝可能使患者容易受到意外伤害，运动神经功能减退可能影响患者的行走和活动能力。由于缺乏根治手段，患者需要长期进行创面治疗和足部护理，这不仅给患者带来了身体和心理上的负担，也增加了家庭和社会的经济负担。未来，需要进一步深入研究该疾病的发病机制，探索更加有效的治疗方法，以实现对病因的根治，提高患者的生活质量。7.3未来研究方向未来对于遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡的研究，基因治疗领域具有广阔的探索空间。可深入研究针对该疾病相关基因的治疗策略，若能明确具体致病基因，如确定是PMP22、SPTLC1等基因的突变导致疾病发生，就可针对这些基因开展治疗研究。一方面，利用基因编辑技术如CRISPR/Cas9，精准地修复突变基因，从根源上解决神经病变的问题。这需要深入研究基因编辑的靶点和编辑效率，确保基因编辑的准确性和安全性。例如，在动物模型中进行实验，通过将CRISPR/Cas9系统导入病变细胞，修复突变基因，观察神经功能的恢复情况以及足部溃疡的改善情况。另一方面，探索基因替代疗法，对于因基因缺失或功能丧失导致的疾病，将正常的基因导入患者体内，使其表达正常的蛋白质，以恢复神经功能。这需要研发高效的基因传递载体，确保正常基因能够准确地导入目标细胞，并稳定表达。在新治疗方法探索方面，干细胞治疗是一个重要的研究方向。干细胞具有自我更新和多向分化的能力，可分化为神经细胞，修复受损的神经组织。研究不同来源的干细胞，如胚胎干细胞、间充质干细胞等，在治疗遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡中的应用效果。通过临床试验，观察干细胞移植后，患者下肢神经功能的改善情况，包括感觉、运动和自主神经功能的恢复，以及足部溃疡的愈合情况。还可结合组织工程技术，构建神经组织工程支架，将干细胞与支架材料结合，为神经再生提供良好的微环境，促进神经的修复和再生。例如，利用生物可降解材料制备具有特定结构和功能的支架，将干细胞种植在支架上，移植到患者体内，观察其对神经修复和溃疡愈合的促进作用。此外，还需进一步深入研究该疾病的发病机制，明确基因突变如何导致神经病变，以及神经病变与足部溃疡发生发展之间的具体联系。这将为开发更有效的治疗方法提供坚实的理论基础。可以利用现代生物学技术，如蛋白质组学、代谢组学等，研究疾病发生发展过程中蛋白质和代谢物的变化，揭示潜在的致病通路和治疗靶点。加强多学科合作，整合遗传学、神经科学、临床医学、生物工程等多个学科的资源和技术，共同攻克遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡这一难题。八、结论本研究对一家系中5例遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡患者进行了深入剖析。通过详细的家系调查、全面的临床资料收集和严谨的电生理检查，明确了该疾病的临床特征。患者均表现出下肢对称性的感觉、自主、运动神经功能减退，其中感觉和自主神经功能减退尤为突出，伴有无痛性难愈性足部溃疡，且溃疡好发于足底、足背等负重部位，愈合困难。根据家系遗传特点，推断其遗传方式可能为常染色体显性遗传，虽尚未明确具体致病基因，但推测与HMSN、HSAN相关基因有关。在诊断过程中，详细询问病史、全面体格检查以及电生理检查是关键，同时需与糖尿病足溃疡、下肢动脉硬化闭塞症导致的足部溃疡等疾病进行鉴别诊断，以确保诊断的准确性。治疗方面，清创及创面换药结合足部护理指导的方法取得了良好的效果，成功治愈了我科创面治疗中心就诊的2例患者的足部溃疡，且随访1年未复发。然而，目前本病缺乏针对病因的根治性治疗手段，未来需进一步深入研究基因治疗、干细胞治疗等新方法，探索疾病的发病机制，加强多学科合作，以提高对该疾病的诊治水平，改善患者的生活质量。九、参考文献[1]胡行，韩春茂，刘志蓉。治愈一家系足部难愈性溃疡一例[J].中华烧伤杂志，2008,24(6):427-427.[2]胡行，韩春茂。遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡一家系5例报告[D].浙江大学，2009.[3]HouldenH,KingRH,WoodNW,etal.Mutationsinthe5'regionofthemyotubularin-relatedprotein2(MTMR2)geneinautosomalrecessivehereditaryneuropathywithfocallyfoldedmyelin[J].Brain,2001,124(Pt5):907-915.[4]KoenigHL,SchumacherM,FerzazB,etal.Progesteronesynthesisandmyelinformationinperipheralnerves[J].BrainResBrainResRev,2001,37(1-3):343-359.[5]SeredaMW,MeyerzuHorsteG,SuterU,etal.TherapeuticadministrationofprogesteroneantagonistinamodelofCharcot-Marie-Toothdisease(CMT-1A)[J].NatMed,2003,9(12):1533-1537.[6]FuhrmannU,Hess-StumppH,CleveA,etal.Synthesisandbiologicalactivityofanovel,highlypotentprogesteronereceptorantagonist[J].JMedChem,2000,43(26):5010-5016.[7]PodratzJL,RodriguezEH,WindebankAJ.Antioxidantsarenecessaryformyelinationofdorsalrootganglionneurons,invitro[J].Glia,2004,45(1):54-58.[8]PassageE,NorreelJC,Noack-FraissignesP,etal.AscorbicacidtreatmentcorrectsthephenotypeofamousemodelofCharcotMarie-Toothdisease[J].NatMed,2004,10(4):396-401.[9]MeierC,ParmantierE,BrennanA,etal.DevelopingSchwanncellsacquiretheabilitytosurvivewithoutaxonsbyestablishinganautocrinecircuitinvolvinginsulin-likegrowthfactor,neurotrophin-3,andplatelet-derivedgrowthfactor-BB[J].JNeurosci,1999,19(10):3847-3859.[10]PleasureDE,ChancePF.Neurotrophin-3therapyforCharcot-Marie-Toothdiseasetype1A[J].Neurology,2005,65(5):662-663.[11]SahenkZ,NagarajaHN,McCrackenBS,etal.NT-3promotesnerveregenerationandsensoryimprovementinCMT1Amousemodelsandinpatients[J].Neurology,2005,65(5):681-689.[12]KhajaviM,ShigaK,WiszniewskiW,etal.OralcurcuminmitigatestheclinicalandneuropathologicphenotypeoftheTrembler-JMouse:Apotentialtherapyforinheritedneuropathy[J].AmJHumanGenetics,2007,81(3):438-453.[2]胡行，韩春茂。遗传性下肢周围神经病变伴难愈性足部溃疡一家系5例报告[D].浙江大学，2009.[3]HouldenH,KingRH,WoodNW,etal.Mutationsinthe5'regionofthemyotubularin-relatedprotein2(MTMR2)geneinautosomalrecessivehereditaryneuropathywithfocallyfoldedmyelin[J].Brain,2001,124(Pt5):907-915.[4]KoenigHL,SchumacherM,FerzazB,etal.Progesteronesynthesisandmyelinformationinperipheralnerves[J].BrainResBrainResRev,2001,37(1-3):343-359.[5]SeredaMW,MeyerzuHorsteG,SuterU,etal.TherapeuticadministrationofprogesteroneantagonistinamodelofCharcot-Marie-Toothdisease(CMT-1A)[J].NatMed,2003,9(12):1533-1537.[6]FuhrmannU,Hess-StumppH,CleveA,etal.Synthesisandbiologicalactivityofanovel,highlypotentprogesteronereceptorantagonist[J].JMedChem,2000,43(26):5010-5016.[7]PodratzJL,RodriguezEH,WindebankAJ.Antioxidantsarenecessaryformyelinationofdorsalrootganglionneurons,invitro[J].Glia,2004,45(1):54-58.[8]PassageE,NorreelJC,Noack-FraissignesP,etal.AscorbicacidtreatmentcorrectsthephenotypeofamousemodelofCharcotMarie-Toothdisease[J].NatMed,2004,10(4):396-401.[9]MeierC,ParmantierE,BrennanA,etal.DevelopingSchwanncellsacquiretheabilitytosurvivewithoutaxonsbyestablishinganautocrinecircuitinvolvinginsulin-likegrowthfactor,neurotrophin-3,andplatelet-derivedgrowthfactor-BB[J].JNeurosci,1999,19(10):3847-3859.[10]PleasureDE,ChancePF.Neurotrophin-3therapyforCharcot-Marie-Toothdiseasetype1A[J].Neurology,2005,65(5):662-663.[11]SahenkZ,NagarajaHN,McCrackenBS,etal.NT-3promotesnerveregenerationandsensoryimprovementinCMT1Amousemodelsandinpatients[J].Neurology,2005,65(5):681-689.[12]KhajaviM,ShigaK,WiszniewskiW,etal.OralcurcuminmitigatestheclinicalandneuropathologicphenotypeoftheTrembler-JMouse:Apotentialtherapyforinheritedneuropathy[J].AmJHumanGenetics,2007,81(3):438-453.[3]HouldenH,KingRH,WoodNW,etal.Mutationsinthe5'regionofthemyotubularin-relatedprotein2(MTMR2)geneinautosomalrecessivehereditaryneuropathywithfocallyfoldedmyelin[J].Brain,2001,124(Pt5):907-915.[4]KoenigHL,SchumacherM,FerzazB,etal.Progesteronesynthesisandmyelinformationinperipheralnerves[J].BrainResBrainResRev,2001,37(1-3):343-359.[5]SeredaMW,MeyerzuHorsteG,SuterU,etal.TherapeuticadministrationofprogesteroneantagonistinamodelofCharcot-Marie-Toothdisease(CMT-1A)[J].NatMed,2003,9(12):1533-1537.[6]FuhrmannU,Hess-StumppH,CleveA,etal.Synthesisandbiologicalactivityofanovel,highlypotentprogesteronereceptorantagonist[J].JMedChem,2000,43(26):5010-5016.[7]PodratzJL,RodriguezEH,WindebankAJ.Antioxidantsarenecessaryformyelinationofdorsalrootganglionneurons,invitro[J].Glia,2004,45(1):54-58.[8]PassageE,NorreelJC,Noack-FraissignesP,etal.AscorbicacidtreatmentcorrectsthephenotypeofamousemodelofCharcotMa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