中国肾脏移植供者来源性感染临床诊疗指南（2023版）

中国肾脏移植供者来源性感染临床诊疗指南(2023版)【引言】时，供者来源性感染(donor-derivedinfection,DDI)的风险也随在重症监护室(intensivecareunit,ICU)管插管/气管切开、机械辅助通气、深静脉导管和导尿管留置等侵袭国DD供者的细菌和真菌的定植或感染率高达19.4%～20.2%[2,3];有移植中心报道，在器官获取前，60%以上的DD供者存在感高达71%[6]。美国、意大利等欧美国家已建立DDI的监测系统，9]。我国尚无DDI监测系统，中华医学会器官移植学分会感染学组调查了全国范围内2015年1月1日至2016年12月31日具有代表性的11家器官移植中心的数据，在4419例肝肾移植受者中，受者因DDI接受二次手术、移植物切除及死亡等严重不良事件共45例，发生率为1.02%[10]。鉴于在围手术本指南已在国际实践指南注册与透明化平台上以中英双语注册 (注册号：PREPARE-2023CN852)。自2023年10月开始，专家组在2018年版《中国实体器官移植供者来源感染防控专家共识》和2019的英文和中文文献，根据《牛津循证医学中心分级2009版》对每个B、C、D4个等级(表1)。指南编写专家组历时3个月，经过数关学科专家两轮会议集体讨论，最终形成指南的15个临床问题和20推荐强度证据级别描述ARCT的系统评价显示“全或无效应”的任何证据B单个的队列研究(包括低质量的RCT,如失访率>20%者)病例对照研究的系统评价单个病例对照研究C4病例系列报告、低质量队列研究和低质量病例对照研究D5专家意见(即无临床研究支持的仅依据基础研究或临床经验的推测)临床问题1:本指南中的DDI是特指肾脏移植围手术期对受者生命健康有重大威胁的急性感染?还是也泛指包括来源于供者的乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)等病毒所导致的受者慢性感染?推荐意见1:本指南中的DDI特指肾脏移植围手术期来源于供者的、对受者生命健康有重大威胁的急性感染(推荐强度D,证据等级5)。推荐意见说明：DDI是指在移植手术后，供者体内存在的病原体通过移植过程使受者发生的相同感染[1]。在肾脏移植过程中，都存在DDI可能。虽然活体亲属供肾肾脏移植中，乙型肝炎病毒 关指南涉及的DDI主要涵盖2大类：(1)围手术期对受者生命健康导致肾脏移植受者移植肾切除乃至受者的死亡；(2)来源于供者的等病毒所导致的受者慢性感染，这类感染绝大多数都可防可控，对移植肾及受者的危害相对较小[11]。综上所述，应菌引起的围手术期急性感染。国内专家问卷调查结果显示，93%以上临床问题2:如何诊断肾脏移植受者的围手术期感染是否为DDI?推荐意见2:推荐结合供/受者的感染病史、感染病原菌的类型、实验推荐意见3:确切诊断DDI应满足以下条件：接受了来自同一供者移且受者在移植前的相关感染病原菌检查阴性。(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：肾脏移植受者在状态下的激活等。如何判断受者在围手术期发生的急性感染是DDI,DDI4类[12]。其中，证实的DDI须同时满足以下所有条件：(1)存在可疑的感染传播事件；(2)受者有可疑病原菌的实验室检查证据；(3)接受了来自同一供者移植物的其他受者也有相同病原菌的实验室检查证据；(4)供者有相同病原菌的实验室检查证据；(受了来自一供者移植物的其他受者也有相同病原菌的实验室检查证据；(2)供者有相同病原菌的实验室检查证据。可能的DDI需满足以下条件之一：(1)有受者存在可疑的感染传播事件，而且该受者有可疑病原菌的实验室检查证据；(2)对感染予以主动性预防或治疗的情况下，没有感染传播的证据；(3)存在强烈提示感染传播事疑的感染传播事件，而且至少存在以下条件之一：(1)有明确的可以解释感染的其他原因；(2)接受来自同一供者通过适当的检测，均未感染相同的病原菌；(3)受者有移植前存在类[13],判断的标准与前文中相似。其中，证实的DDI指有明确证据表明供者和至少1位受者发生相同的感染。很可能的DDI指有强不大可能的DDI指可疑感染可能会从供者传染给至少1位受者，但现但临床诊断DDI仍然存在很多困难和限制：(1)在器官获取前没有或没有足够的供者标本，难以评估供者是否存在感染；(2)大多数否存在感染；(3)证实感染相关性的检测项目不完整，即使在受者定该病原菌是否与DDI有相关性。例如，如果病原菌[(如耐甲氧西MRSA)]相同，检测结果(比如脉冲场凝胶电泳)也是相同的，但供临床问题3:需要关注的易导致DDI的供者危险因素有哪些?推荐意见4:推荐重点关注供者感染风险相关的病史以及供者体内多重耐药菌和真菌的检测结果(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：和/或治疗性使用，可以避免DDI的发生。但也有文献供者来源的细菌感染也可能发生[14]。特别是多重耐药菌导致的 (methi-cillin-resistantstaphylococcus中的耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌 (Carbapenem-resistant重耐药菌引起的DDI病死率可达33%[15]。此外，部分供者可能感染的病原菌为广泛耐药菌(extensivelydrugresistantbacteria,XDRB)或全耐药菌(pandrug感染多重耐药菌的高危因素包括：手术史(尤其是开腹手术史)、气使用史、血管活性药物使用史、心肺复苏史等[15,16]。目前，针对多重耐药菌的预防性抗菌药物使用等[17]。供者来源真菌感染的发生率相对较低[18],但其常常导致受者发生严重的感染并菌球、移植部位脓肿、粗球孢子菌性心内膜炎等。受者发生真菌性DDI的高危供者包括：(1)患有隐球菌病的供者，包括那些患有未明确诊断的隐球菌性脑膜脑炎的供者；(2)患有活动性组织胞浆菌病或未确诊的、可能无症状的组织胞浆菌感染的供者；(3)来自有活动性或隐匿性真菌感染流行地区的潜在供者(可传播球孢子菌病)[19-20]。临床问题4:需要关注的易导致DDI的受者危险因素有哪些?推荐意见5:推荐重点关注糖尿病、高龄、营养不良、延迟恢复、原发性肾脏无功能、早期的排斥反应等(推荐强度B,证据等级3a)。推荐意见说明：对于肾脏移植受者，糖尿病、高龄、用淋巴清除抗体诱导)、移植肾功能延迟恢复等都是DDI发生的危险因素[21]。受者的免疫系统因移植后免特别是高暴露状态下，使其更易感染[22]。受者年龄较大，存在高[23]。糖尿病、免疫抑制状态和伴随的细菌感染等会大大增加临床问题5:对于DDI,如何根据病原菌的类型及检出病原菌标本的不同进行风险分层?推荐意见6:推荐根据供者来源病原菌是广泛耐荐强度C,证据等级4)。推荐意见7:推荐根据检出的病原菌来源于供者血液及供肾保存液/灌注液、供者引流供者尿液/鼻咽拭子/痰液，依次将DDI风险分层为高、中、低(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：由于我国遗体捐献者多有在感染，尤其是多重耐药菌感染的风险高[25]。因此，在肾脏移植微生物学随访，供者即使有CRE定植也已非器官捐献的绝对禁忌[26-27]。根据供者来源病原菌是否为耐药菌和其耐药程度，3个层级，具体包括：(1)低危：病原菌为非耐药菌感染，临床常用抗生素敏感有效。(2)中危：病原菌为多重耐药菌，对3类(如氨基糖苷类、红霉素、β-内酰胺类)或3类以上抗生素同时耐药(非同一类抗生素中的3种药物)。临床常见的主要为MRSA,VRE,产等。(3)高危：病原过相关临床标本(痰液、尿液、供肾灌注液、引流液、血液等)的细病原菌快速检测及碳青霉烯耐药性检测方面发挥了重要作用。GeneXpert检测技术具有以下特点：(1)集成度高，一个检测试剂盒就能完成样品制备、核酸扩增、定量检测等操作步骤。(2)检测 (如血液、尿液、痰液或灌注液等)。(3)检测效率高，整个检测过程可在2h内完成。(4)结果准确度高，并可以明确耐药菌的基因型。(5)检测过程安全，试剂盒一次性使用，减少流出而导致传随供肾带到受者体内的机会也很低。(2)中危：供者引流液中培养于供者腹腔、盆腔、胸腔等深部组织。(3)高危：供者血液或供肾临床问题6:肾脏移植受者DDI,需要重点关注的细菌感染有哪些类型?推荐意见8:肾脏移植受者DDI,推荐重点关注革兰阴性菌中的证据等级2a)。推荐意见说明：国内文献报道，器官捐献供者感染的病原菌构成以革兰阴性菌为主(75.0%),其次为革兰阳性菌 (18.2%)[6]。此外，引发我国DDI严重不良事件的最主要病原菌是多重耐药菌，占感染例次的85.4%,多重耐药菌中排在前3位药监测》[28]显示，各类临床标本的病原菌中，排名前5位的分离菌分别是：大肠埃希菌(18.96%)、肺炎克雷伯菌(16.28%)、金黄色葡萄球菌(8.93%)、肠球菌(8.89%)、不动杆菌(8.64%)。CRE中肺炎克雷伯菌对亚胺培南的耐药率为23.10%,对美罗培南的耐药率为24.40%。铜绿假单胞菌对亚胺培南的耐药率为23.00%,对美罗培南的耐药为18.90%。鲍曼不动杆菌对亚胺培南的耐药率为65.60%,对美罗培南的耐药率66.50%。耐甲氧西林的葡萄球菌中，MRSA占30%,MRSE占80.70%,其他耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌占77.70%。国外文献报道，器官移植受者CRKP感染的发生率为3%~10%,感染后30d的病死率为37%[29],是非CRKP感染受者的3~5倍[30]。国内一项单中心研究报道的肾脏移植术后CRKP为0～13.6%,MRSA感染的发生率为1.25%～1.90%,术后30d相关病死率为10%,移植肾丢失率为10%[32]。综合国内医疗机构的病原菌检出情况以及国内外器官移植受者感染的病原菌分布情况，临床问题7:肾脏移植受者DDI,需要重点关注真菌感染有哪些类型?推荐意见9:肾脏移植受者DDI推荐重点关注念珠菌、曲霉菌、毛霉菌、新型隐球菌(推荐强度B,证据等级2c)。推荐意见说明：国内文献报道，器官捐献供者感染的病原菌构成中真菌占比为6.8%,分离的主要菌株为白假丝酵母菌和热带假丝酵母菌[6]。如果潜在此外，发生真菌性DDI,尤其是侵袭性真菌DDI的器官移植受者的病5%～77%,并发侵袭性曲霉菌感染受者相关病死率在55%以上[33]。要对假丝酵母菌(念珠菌)、丝状真菌(曲霉菌、毛霉菌)、新型隐三、DDI的评估与诊断临床问题8:器官获取前，如何对潜在供者进行感染相关评估?推荐意见10:推荐收集潜在供者的病史资料、生理指标及体征、 (推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见说明：(一)病史及基本概血液制品的使用、疫苗的接种及职业暴露、地方性感染(如组织胞浆菌、芽生菌、球孢子菌、锥虫、线虫等)暴露史等。如有明确的地方供依据[16]。询问病史时应注意：(1)对于不明原因的脑死亡患者，或已知的致病因素不足以解释脑死亡时，建议放弃捐献；(2) 的婴儿供者(≤2岁)或在捐献前12个月内曾有 (二)临床生理指标及各项体征临床评估内容主要是供者的各项及胃肠内容物溢出，有无存在明显脓液或发生感染的器官、血管等[16]。此外，需要检查供者体表有无针眼、文身、耳洞等身体[13,35]。(三)影像学检查对可能发生感染的部位和(或)拟捐献器官进行相应的影像学检查， (简称心超),头颅、胸部、腹部、盆腔CT检查等，为进一步的病原学检查提供依据[16]。对于突发意识障碍、体温≥38℃或≤36℃、呼吸加快(≥22次/min)、血压下降[收缩压≤90mmHg(1血氧饱和度下降(≤90%)、尿量减少(≤0.5~1.0ml·kg-1·h-1)的供者，应积极寻找可能的感染因素[36]。胸部X线检查和腹部盆腔CT、心超、头颅CT或MRI等检查。(四)实验室检查所有潜在的检测。1.常规检测项目(1)血常规：血常规中白细胞计数≥10.0×109/L或≤3.0×109/L,中性粒细胞增多或者出现核左移时，提CRP≥40mg/L多提示存在感染，CRP≥100mg/L多提示脓毒症或可能存在侵袭性感染[37];CRP敏感性高但特异性不高。2.感染相关指标的检测(1)降钙素原(procalcitonin,PCT):PCT≥2μβ-D-葡聚糖试验(G试验):适用于除新型隐球菌和接合菌(毛霉菌、根霉菌)外的所有深部真菌感染的早期诊断，但其仅能提示是否发生侵袭性真菌感染，并不能确定具体真菌种类；(3)半乳甘露聚糖试验(GM试验):为侵袭性曲霉菌感染的早期诊断提供依据，常可在患者临床症状出现前5~8d获得阳性结果，临床上通常与G试验联合检测；(4)隐球菌荚膜多糖抗原测定：隐球菌夹膜多糖抗原Y-干扰素释放试验(interferongammareleaseass对辅助诊断活动性结核病与潜伏结核感染(latenttuberculosis性结核病与LTBI[34,37]。3.病原微生物检测(1)样本来源等标本[16]。此外，供者器官保存液的细菌和真菌培养也可列为原因导致污染的可能性。(2)常用的检测方法涂片镜检：直接涂片情况时，均应行血培养：①体温≥38℃或≤36℃;②寒战；③白细胞计数增加或减少(≥10.0×109/L或≤3.0×109/L);④有皮肤黏膜出血；⑤突发意识障碍；⑥多器官功能衰竭；⑦血压下降(<90/60筛查、基因型检测和免疫层析技术等[38,39,40]。具NDM具有较好的敏感性(>90%)和特异性(>90%),但对OXA48敏感性低，易漏检；②改良碳青霉烯灭活试验(modifiedcar-bapenem能排除产金属酶，存在丝氨酸碳青霉烯酶和金属酶并存的可能);③硼酸协同试验[41]:硼酸能抑制KPC酶活性，硼酸联合美罗培南用于筛选产金属酶菌株；⑤基因型检测：有相应的商品化试剂，括OXA181/OXA232)表型；⑥免疫层析技术(胶体金法):目前已以上[42]。宏基因组新一代测序(metagenomicnextgeneration诊断以及发现新发突发传染病的病原体具有独特价值[44]。但间的关系，还需要应用其他方法或者感染相关标志物进行相互验避免过于保守而导致潜在捐献器官的浪费。(3)供者所在ICU的病临床问题9:供肾获取后，如何对供肾可能携带的潜在致病菌进行评估及诊断?推荐意见11:获取供肾后，推荐对供肾保存液、灌注流出液进行细菌、真菌培养+药敏试验(推荐强度A,证据等级1a)。推荐意见12:推荐有条件的移植中心，对供肾保存液和灌注流出液进行mNGS检测和基于GeneXpert的CRE快速检测(推荐强度A,证道，器官保存液病原菌培养的阳性率为9.5%～98.4%[46]。国内一项单中心回顾性研究显示，保存液病原菌培养的阳性率为55.93% (349/624),DDI发生率为7.21%(45/624);保存液培养阳性组受者术后感染率为26.36%(92/349),阴性组术后感染率为17.82%(49/275);44.07%(275)的保存液中未检测出病原菌，在后续治疗中也未出现DDI;此外，保存液中共分离出病原菌株497株，其中细菌398株(80.08%),真菌57株(11.47%)[47]。目前临床检测出的病原菌，并不一定会导致DDI,但有助于对术后DDI进行预培养+药敏试验，但培养结果的阳性率较低且培养所需时间较长。针等基因型，1~2h内就能够获得检测结果，有助于临床上尽早启动临床问题10:如何对肾脏移植受者进行DDI相关的评估和诊断?推荐意见13:推荐对肾脏移植受者的引流液、尿液和必要时的血液等标本进行病原菌监测，并结合供者病原学检测结果判断是否为DDI(推荐强度B,证据等级2a)。推荐意见说明：肾脏移植受者在术中密切检测及监测[13,34,35]。具体包括：生理指标、体格检室检查：主要检测指标是PCT,如果PCT40]。病原微生物检测：每天常规留取受者的引流液、尿液进行细菌、真菌培养，对怀疑血源性感染者，进行血培养+药敏试验，筛选是否需要进行相应的抗感染处理?推荐意见14:对已经有明确感染性抗感染治疗(推荐强度A,证据等级1b);不推荐对供者携带的慢性病毒或可接受的寄生虫感染(亲属供者除外)进行相应的治疗(推荐强度A,证据等级la)。推荐意见说明：如果潜在供者存在针对性的治疗和处理[35]。供者所有部位的感染，一经明确，均虫(如克氏锥虫、类圆线虫)为地方性疾病，只需针对特定地域的供者捐献的肾脏可用于移植，供者无需预先接受针对寄生虫的治疗[48-51]。供者慢性病毒或寄生虫感染的处理请参考供者评估临床问题12:是否需要在移植前对供肾进行相应处理，以降低DDI的发生风险?推荐意见15:建议在供肾联合灌注、修整手术、机械原菌的机会，从而降低DDI的发生风险(推荐强度C,证据等级4)。感染供肾的微生物负荷[52]。海军军医大学附属长海医院团队采性菌导致的DDI[53]腺嘌呤-II溶液(hypertoniccitrateaden从中取100ml用于每个供肾的进一步灌注"去污染"。一项纳入916例DD肾脏移植受者的回顾性研究共收集、培养保存液样本864份，其中头孢唑肟组624份，硫酸黏菌素组240份，结果显示保存液的总污染率为54.51%,其中多重耐药革兰阴性菌污染率为9.26%。所有的药革兰阴性菌相关。头孢唑肟组61例多重耐药革兰阴性菌污染中有23例导致相关DDI,而硫酸粘菌素组未发生DDI(P=0.002)[53]。英国的纽卡斯尔大学团队对来自18个被认为不能用于移植的供肺，进行体外肺灌注(exvivolungperfus大剂量的广谱抗菌药物(美罗培南500mg+两性霉素B50mg);在灌注前和灌注3~6h后，对供肺的支气管肺泡灌洗液进行细菌和真菌定量培养，结果显示18个肺中有13个培养阳性，EVLP后细菌载量明显下降；最终有6个肺被移植到受者体内，所有受者均存活并出院[54]。在一项对供肾HMP加入抗菌研究发现HMP+抗生素(头孢哌酮舒巴坦和替加环素)组，相较静态冷保存(staticcoldstorage,SCS)+抗生素(头孢哌酮舒