医疗器械核查工作指南(试行)

医疗器械核查工作指南(试行)一、核查目的与依据本指南依据《医疗器械监督管理条例》（国务院令第752号）、《医疗器械注册与备案管理办法》（国家药监局令第47号）、《医疗器械生产监督管理办法》（国家药监局令第53号）、《医疗器械生产质量管理规范》《药品医疗器械飞行检查办法》等法规文件制定，用于规范各级药品监督管理部门开展医疗器械核查工作，明确核查流程、核心要点和判定标准，保障核查工作规范化、标准化，从源头管控医疗器械质量安全风险。本指南适用于各级药品监管部门对医疗器械研制、生产、供应链环节开展的各类核查工作，包括注册核查、生产许可核查、飞行检查、投诉举报核查、延伸核查、专项核查等。二、核查范围与分类（一）核查范围覆盖境内第二类、第三类医疗器械的研制、生产全流程活动，进口医疗器械境内代理人的质量管理活动，以及根据监管需要对医疗器械原材料供应商、委托生产企业、临床研究机构等上下游主体开展的延伸核查，医疗器械经营环节合规性核查也参照本指南执行。（二）核查分类1.注册核查：指对医疗器械注册申报资料的真实性、一致性，以及申请人批量生产质量保证能力开展的现场核查，包括创新医疗器械特别审查注册核查、优先审批注册核查、常规注册核查、变更注册核查、补发注册证核查等。2.生产许可核查：指对医疗器械生产许可证核发、变更、延续、补领申请开展的现场核查，确认生产条件符合法定要求。3.飞行检查：指针对医疗器械质量安全风险线索，不预先告知开展的突击性现场核查，多用于日常监管风险排查、问题产品核查。4.投诉举报核查：指针对投诉举报反映的医疗器械质量安全、违法违规问题开展的针对性核查。5.延伸核查：指当核查发现供应链、研制环节存在风险线索，延伸至原材料供应商、委托生产/检验机构、临床研究机构开展的溯源性核查。三、核查前期准备（一）文书资料准备1.根据核查类型准备相应制式文书：包括《医疗器械现场核查通知书》《医疗器械现场核查记录表》《缺陷项目清单》《医疗器械抽样单》《现场检查笔录》《询问笔录》等，提前印制或携带便携式打印设备，确保现场可即时出具正式文书。2.提前调取被核查对象档案资料：包括既往注册申报资料、既往核查报告、缺陷整改报告、不良事件监测记录、行政处罚记录、产品技术要求、对应国家标准/行业标准文本等，梳理风险点，制定核查方案，明确核查重点内容、人员分工。例如开展注册核查时，应当提前标记注册申报资料中涉及研究数据、原材料来源、生产工艺、临床研究的关键节点，形成可落地的核查要点清单。（二）人员准备1.核查组由不少于2名具备相应监管资质的人员组成，根据产品技术复杂程度，可邀请1-2名相关领域技术专家参与核查，专家报酬按规定从财政经费列支。2.落实回避制度：核查人员、专家与被核查对象存在利害关系（包括近亲属持股、任职，近3年内曾为被核查对象提供技术咨询、认证服务等）的，应当主动申请回避。3.开展核查前专项培训：针对核查产品的分类、技术要求、特殊法规要求开展培训，确保所有核查人员掌握核查要点，例如开展无菌植入类医疗器械核查前，应当培训《医疗器械生产质量管理规范无菌医疗器械实施细则》《植入性医疗器械实施细则》的相关要求，明确洁净区环境监测、灭菌工艺确认、留样管理的核查要点。（三）设备与物资准备1.全程执法记录设备：携带经校准的执法记录仪、录音设备，确保核查全过程录音录像，视频资料应当同步加密存储归档，不得剪接、修改。2.技术辅助设备：根据需要携带温湿度计、粗糙度测试仪等便携式检测设备，以及用于存储原始数据的加密移动存储设备，用于调取企业原始电子试验记录、生产记录。3.抽样物资：针对需要抽样送检的产品，准备符合要求的抽样容器、专用封条、保温箱（用于冷链产品）、无菌消毒用品（用于无菌产品抽样），确保抽样过程不影响产品质量。四、核查实施流程（一）首次会议核查组抵达现场后召开首次会议，参会人员包括核查组全体成员、被核查企业法定代表人或授权委托人、生产、质量、研发负责人，会议内容包括：1.核实被核查对象的主体资质、生产范围、到场人员身份，确认企业联系方式；2.告知核查目的、依据、范围、流程，宣布核查纪律，明确企业配合义务；3.听取企业关于本次核查事项的情况汇报；4.所有参会人员签字确认首次会议记录。飞行检查可简化首次会议流程，核查人员出示执法证件后直接开展现场核查。（二）现场区域核查按“仓储区-生产区-质量控制区-研发区-辅助区”的顺序开展现场核查，各区域核心核查要点如下：1.仓储区：（1）核对原材料、半成品、成品的标识、批次、数量，检查账、物、卡一致性，检查不合格品、召回产品的物理隔离措施，核对不合格品处理记录；（2）核对原材料供应商信息，检查供应商资质档案、采购合同、发票、进口报关单（进口原材料），确认与申报资料一致，检查原材料进厂检验报告，确认未检验原材料不得投入生产；（3）检查特殊产品储存条件：冷链产品（如体外诊断试剂、活性植入类产品）连续3个月的温湿度监测记录，确认数据无超标，储存条件符合要求；易燃易爆、有毒有害原材料的防护、管理制度符合要求；（4）检查成品销售台账，核对成品流向，确认全链条可追溯。2.生产区：（1）核对生产场地、生产设备、工艺布局与申报资料一致性，确认未经批准不得擅自变更；（2）核对实际生产工艺参数与申报注册的工艺文件一致性，例如环氧乙烷灭菌的温度、压力、解析时间，无菌灌装的环境级别，确认实际执行参数与工艺文件一致；（3）抽查近6个月不少于3批产品的生产记录，确认记录完整、数据真实，无后补、篡改痕迹，批次管理清晰，无混批、错批问题；（4）检查洁净生产区的环境监测记录，确认悬浮粒子、沉降菌、浮游菌的监测频次、结果符合要求，监测设备经校准合格；（5）检查生产设备、计量器具的维护、校准记录，确认所有设备校准证书在有效期内。3.质量控制区：（1）核对检验设备与产品技术要求的匹配性，确认检验设备量程、精度符合要求，校准证书在有效期内；（2）抽查近3批产品的批检验记录，确认检验项目覆盖技术要求全部强制项目，检验数据真实，结果判定准确，检验记录与生产批次一一对应；（3）检查留样管理，确认成品留样量满足全项检验要求，留样储存条件符合要求，留样期限符合规定（一般产品留样至有效期满后1年，植入性产品长期留样）；（4）检查阳性对照实验室、微生物实验室的生物安全管理符合要求，三废处理符合国家规范。4.研发区：（1）核对注册申报研究资料的原始记录，检查性能研究、安全性研究、毒理研究、灭菌工艺确认、清洁验证的原始数据，包括仪器原始输出打印件、电子存储原始数据，确认与申报资料一致，无编造、篡改数据行为；（2）开展临床研究数据核查时，应当抽查不少于30%的入组病例原始资料，多中心临床研究至少抽查2家牵头/参与单位的病例，重点核对病例基本信息、入排标准符合情况、检验检查结果、不良事件记录，确认临床研究数据真实，无虚构病例、篡改结果的情况。（三）体系文件与资料核查1.核对质量管理体系文件，确认质量手册、程序文件、操作规程符合《医疗器械生产质量管理规范》要求，组织机构健全，质量负责人、生产负责人符合法定资质要求（质量负责人应当具备医疗器械相关专业大专以上学历，3年以上医疗器械质量管理工作经验，生产负责人应当具备医疗器械相关专业中专以上学历，2年以上生产管理工作经验）；2.核对偏差处理、纠正预防措施记录，确认所有生产、检验过程中的偏差都经过记录、风险评估、闭环处理，纠正预防措施落实到位，无遗留风险；3.核对不良事件监测记录，确认企业按要求收集上报不良事件，对已发生的不良事件开展了根源调查和整改。（四）人员访谈针对不同岗位人员开展针对性访谈，核查人员对岗位职责、操作要求的掌握情况：1.对法定代表人、企业负责人：访谈质量安全主体责任落实情况，质量负责人、生产负责人的授权情况；2.对质量负责人：访谈不合格品处理流程、不良事件上报要求、不合格产品召回流程；3.对生产操作人员：访谈岗位操作规程、关键工艺参数控制要求；4.对检验人员：提问关键检验项目操作方法，核对培训考核记录，确认检验人员经考核合格上岗。访谈内容应当记入询问笔录，由被访谈人签字确认。（五）抽样与送检1.需要抽样送检的产品，按照《医疗器械注册抽样管理规定》《药品医疗器械抽样检验工作管理办法》要求开展抽样，抽样基数满足抽样要求，抽样数量满足全项检验要求；2.特殊产品抽样符合相应要求：无菌产品抽样在洁净条件下开展，采用无菌密封包装，防止运输过程污染；冷链产品抽样后全程保持冷链运输，随车记录运输温度；3.抽样后由核查人员和企业共同封样，填写抽样单，双方签字盖章，送具备CMA/CNAS资质的医疗器械检验机构检验，抽样记录全程存档。（六）末次会议核查完成后召开末次会议，内容包括：1.核查组通报核查发现的缺陷项目，听取企业陈述说明；2.企业对缺陷项目有异议的，可以当场提供证明材料，注明异议内容，核查组应当当场复核，复核后调整缺陷判定；3.企业法定代表人或授权委托人在《缺陷项目清单》上签字确认，拒绝签字的，核查组注明情况，不影响核查结果生效。五、分类核查核心要点（一）医疗器械注册核查：核心要求为“真实性、一致性”。研制环节重点核查研究原始数据与申报资料一致性，确认不存在编造研究数据、替换试验样品、虚构临床病例等违法违规行为；生产环节重点核查实际生产工艺与申报工艺一致性，确认生产环境、设备、人员能力满足批量生产要求，质量控制体系能够持续稳定生产出符合要求的产品。（二）生产许可核发/变更核查：核心要求为“生产条件合规性”。核发核查重点确认生产场地、设备、检验条件、人员资质、质量体系符合法定要求，生产场地布局满足防污染、防混淆要求，洁净区级别符合产品要求；生产地址变更核查重点核查新场地的环境、洁净区验证、设备校准情况；生产范围变更核查重点核查新增产品对应的生产设备、检验条件；核心人员变更核查重点核查新任人员的资质符合法定要求。（三）飞行检查：核心要求为“风险排查”。重点核查既往核查缺陷整改落实情况，确认整改到位不走过场；重点核查是否存在未经批准变更生产工艺、生产场地、主要原材料供应商，是否存在偷换原材料、降低质量标准、生产不合格产品等违法违规行为；飞行检查应当第一时间控制生产现场、财务台账、电子原始数据，防止企业篡改、销毁证据。（四）投诉举报核查：核心要求为“针对性核实”。围绕投诉举报反映的问题开展核查，例如投诉反映企业使用不合格原材料，重点调取原材料采购记录、检验记录，抽样比对原材料规格、牌号，必要时延伸核查供应商；投诉反映临床数据造假，重点抽查临床原始病例，核实数据真实性。（五）延伸核查：核心要求为“供应链溯源”。由核查组织部门发函至被延伸核查单位所在地监管部门，协助开展核查，必要时联合核查，重点核实原材料的生产过程、质量标准、供货凭证，确认原材料质量符合要求，不存在造假行为。六、缺陷判定与结果处理（一）缺陷分级根据缺陷对医疗器械质量安全的影响程度，分为三级：1.严重缺陷：指存在重大质量安全隐患，可能对人体造成伤害，或者存在严重违法违规行为，包括：（1）隐瞒真实情况，提供虚假资料、虚假数据，编造研究记录、生产记录；（2）生产不符合强制性标准、产品技术要求的产品，存在明确的质量安全风险；（3）质量管理体系存在系统性失效，无法保证产品质量稳定合格，例如未开展灭菌工艺确认即批量生产，无菌生产环境持续不达标；（4）拒绝、阻挠核查，转移、销毁证据。2.主要缺陷：指偏离法规和规范要求，可能导致产品质量不合格，或者体系运行存在较严重问题，包括：（1）原材料未按要求检验即投入生产，成品未检验即出厂销售；（2）检验设备未按要求校准，检验项目缺项；（3）未经批准变更关键工艺、主要原材料供应商；（4）批记录不完整，无法实现产品全链条追溯；（5）既往缺陷未按要求整改到位。3.一般缺陷：指轻微偏离要求，不影响产品质量安全和体系有效运行，包括：记录填写不规范、标识不清、仓库堆放不整齐、单次人员培训记录不全等。（二）结果处理1.核查未发现缺陷，或仅存在一般缺陷的，判定为核查合格，要求企业在1个月内完成一般缺陷整改，提交整改报告，监管部门对整改报告进行审核，必要时开展现场复查；2.存在1项及以上主要缺陷，无严重缺陷的，判定为整改后复核，要求企业在2个月内完成整改，提交整改报告，监管部门组织现场复查，复查合格的判定为合格，复查不合格的判定为不合格；3.存在1项及以上严重缺陷的，直接判定为核查不合格，按照法规要求作出相应处理：注册核查不合格的，依法作出不予注册决定；生产许可核查不合格的，不予核发生产许可；飞行检查发现不合格的，依法采取查封扣押、暂停生产经营、责令召回产品，对违法违规行为立案查处；投诉举报核查发现违法违规的，依法立案查处，涉嫌犯罪的移送公安机关。七、核查质量管理与纪律要求所有核查活动应当全程记录，文字记录、录音录像资料、文书、整改报告统一归档，保存期限不少于10年，确保核查过程可追溯。核查人员应当严格遵守中央八项规定精神，不得接受被核查对象的礼品、礼金、宴