前沿：脂肪肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展

1脂肪肉瘤诊疗现状与Nivolumab应用的生物学基础演讲人脂肪肉瘤诊疗现状与Nivolumab应用的生物学基础01Nivolumab在脂肪肉瘤中的临床应用研究证据02Nivolumab在脂肪肉瘤中的未来研究方向03目录前沿：脂肪肉瘤靶向教学课件：Nivolumab临床应用与研究进展各位同道，大家好。我从事软组织肉瘤临床诊疗与教学工作已经12年，在所有软组织肉瘤亚型中，脂肪肉瘤是临床最常见、也最棘手的类型之一，传统治疗手段局限，晚期患者长期生存获益十分有限。近年来，免疫检查点抑制剂的发展为脂肪肉瘤治疗带来了新的突破，其中PD-1抑制剂Nivolumab（纳武利尤单抗）是目前在脂肪肉瘤中研究证据最充分、临床应用最广泛的药物之一。今天我将从生物学基础、临床研究证据、临床实践规范、未来探索方向四个层面，和大家系统梳理Nivolumab在脂肪肉瘤中的临床应用与研究进展。01脂肪肉瘤诊疗现状与Nivolumab应用的生物学基础1脂肪肉瘤的流行病学与临床诊疗困境脂肪肉瘤是起源于间叶组织脂肪细胞的恶性肿瘤，占所有成人软组织肉瘤的20%~35%，位居软组织肉瘤发病率首位。根据2020版WHO软组织肿瘤分类，脂肪肉瘤可分为非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤（ALT/WDLPS）、去分化脂肪肉瘤（DDLPS）、黏液样脂肪肉瘤（MLPS）、多形性脂肪肉瘤（PLPS）四大亚型，其中DDLPS恶性程度最高，约占所有脂肪肉瘤的40%，超过50%的DDLPS初诊发生于腹膜后，术后复发率超过40%，复发后多数在2年内出现远处转移。从我中心近10年的诊疗数据来看，初诊为晚期或复发转移性脂肪肉瘤的患者，接受传统一线多柔比星联合异环磷酰胺化疗的客观缓解率（ORR）仅为18%，中位无进展生存期（PFS）仅4~6个月，中位总生存期（OS）不足16个月，后线缺乏标准治疗方案，多数患者只能接受最佳支持治疗，临床诊疗需求远未被满足，这也是我们一直探索新型治疗方案的核心动力。2脂肪肉瘤免疫微环境的生物学特征免疫检查点抑制剂发挥抗肿瘤作用的前提是肿瘤存在免疫原性和可激活的肿瘤浸润淋巴细胞，以往我们普遍认为肉瘤属于“免疫冷肿瘤”，但近年研究发现，不同亚型脂肪肉瘤的免疫微环境存在显著差异：DDLPS和PLPS的肿瘤突变负荷（TMB）显著高于其他亚型，约25%~35%的DDLPSTMB≥10mut/Mb，同时PD-L1表达阳性率（TPS≥1%）可达28%~40%，肿瘤组织中CD8+效应T细胞浸润比例显著更高，完全具备免疫治疗起效的生物学基础；而WDLPS和MLPS的TMB普遍较低，PD-L1阳性率不足10%，免疫原性更弱，对免疫治疗的响应更低。这个生物学特征也解释了为什么Nivolumab在DDLPS中疗效更好，为我们临床筛选适宜人群提供了核心依据。3Nivolumab的作用机制与研发背景Nivolumab是一种全人源化的IgG4型单克隆抗体，通过高亲和力结合T细胞表面的PD-1受体，阻断PD-1与肿瘤细胞表面PD-L1/PD-L2的结合，重新激活受抑制的T细胞抗肿瘤免疫应答，从而发挥杀伤肿瘤细胞的作用。Nivolumab是全球首个获批上市的PD-1抑制剂，最早获批用于黑色素瘤、非小细胞肺癌等实体瘤，基于脂肪肉瘤独特的免疫微环境特征，后续研究者开展了一系列Nivolumab在脂肪肉瘤中的临床研究，逐步改写了脂肪肉瘤的治疗格局。基于以上基础背景，我们接下来将从临床研究数据出发，系统梳理Nivolumab在不同治疗场景下的应用证据。02Nivolumab在脂肪肉瘤中的临床应用研究证据1晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab单药治疗Nivolumab在脂肪肉瘤中的探索最早从单药后线治疗开始，最具代表性的是美国肉瘤协作组开展的SARC028多中心二期临床试验，该研究将软组织肉瘤分为多个亚型队列，其中脂肪肉瘤扩展队列共纳入40例经治晚期脂肪肉瘤，结果显示，整体队列ORR为12%，其中DDLPS亚组ORR达到20%，中位PFS为3.2个月，中位OS为13.6个月，3级及以上免疫相关不良反应（irAE）发生率仅为10%，安全性良好。我对这个研究印象非常深，SARC028开展的时候我们中心通过同情给药入组了3例患者，其中一例是56岁腹膜后DDLPS男性患者，二次手术后半年出现多发肺转移，多柔比星化疗进展后已经没有标准方案可选，当时患者一般状态评分ECOG1分，我们给他用了Nivolumab单药治疗，用药2周期后复查CT，肺转移灶就从最大径2.3cm缩小到1.3cm，4周期后缩小超过50%，达到部分缓解，用药期间仅出现轻度皮疹，对症处理后缓解，至今这个患者已经随访48个月，病灶仍然维持部分缓解，患者正常工作生活，这个病例让我们团队深刻认识到Nivolumab在DDLPS中的治疗潜力。2晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab联合治疗单药治疗的ORR有限，为了进一步提高疗效，研究者开展了一系列Nivolumab联合不同方案的研究，目前已经积累了充分的循证证据。2晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab联合治疗2.1Nivolumab联合细胞毒性化疗一线治疗多柔比星是晚期脂肪肉瘤的一线标准用药，法国GORTEC研究中心开展的二期临床试验GORTEC2018-01评估了Nivolumab联合多柔比星一线治疗晚期软组织肉瘤的疗效，其中脂肪肉瘤亚组共纳入32例患者，结果显示ORR达到32%，中位PFS为6.8个月，中位OS达到21.4个月，相较于历史数据中单纯多柔比星的中位OS13个月左右，有显著的生存提升，3级及以上不良反应发生率为42%，主要为化疗相关的骨髓抑制，免疫相关不良反应发生率仅为12%，安全性可控。目前我们中心对于ECOG评分0~1分的初治晚期DDLPS，一线常规推荐这个方案，截至今年上半年，我们已经应用该方案治疗11例患者，ORR达到27%，和研究数据基本一致，多数患者耐受性良好。2晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab联合治疗2.2Nivolumab联合抗血管生成药物抗血管生成药物可以通过改善肿瘤微环境的血管异常，促进T细胞浸润，和免疫检查点抑制剂发挥协同作用，目前最常用的联合方案是Nivolumab联合帕唑帕尼，二期APIS研究纳入了经治晚期软组织肉瘤，其中脂肪肉瘤亚组ORR达到28%，中位PFS为5.6个月，显著优于历史数据中帕唑帕尼单药的中位PFS3个月左右。我去年接诊了一例63岁的女性腹膜后复发性DDLPS患者，二次R0切除术后10个月出现多发肺转移，一线多柔比星治疗6周期后进展，ECOG评分1分，给予Nivolumab480mg每4周联合帕唑帕尼800mg每日一次治疗，用药3个月后复查，肺转移灶最大径总和缩小了42%，达到部分缓解，目前已经用药9个月，病灶持续缩小，患者日常活动不受限，还能参与社区的广场舞活动，生活质量非常高。2晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab联合治疗2.2Nivolumab联合抗血管生成药物2.2.3Nivolumab联合CTLA-4抑制剂双免疫治疗CTLA-4抑制剂可以在淋巴结水平抑制调节性T细胞的抑制作用，促进效应T细胞活化，和PD-1抑制剂发挥协同作用，美国癌症研究联盟开展的AllianceA091401二期研究对比了Nivolumab单药和Nivolumab联合伊匹木单抗治疗晚期经治软组织肉瘤，结果显示，脂肪肉瘤亚组中，联合组ORR为16%，单药组仅为4%，中位OS联合组为13.5个月，单药组为10.1个月，但联合组的3级及以上irAE发生率达到36%，显著高于单药组的10%，因此目前双免疫方案一般推荐用于二线以后、身体状态良好的患者，需要严格筛选，密切监测不良反应。2晚期复发转移性脂肪肉瘤的Nivolumab联合治疗2.4Nivolumab联合精准分子靶向药物超过90%的DDLPS存在MDM2基因扩增，针对MDM2的靶向抑制剂可以激活p53通路，促进肿瘤细胞抗原释放，增强免疫原性，和PD-1抑制剂发挥协同作用，去年公布的一期临床研究数据显示，Nivolumab联合MDM2抑制剂idasanutlin治疗MDM2扩增的晚期DDLPS，ORR达到31%，疾病控制率（DCR）达到72%，疗效显著优于单药，我们中心目前参与了该方案的国内桥接试验，目前已经入组4例患者，3例达到部分缓解，初步结果非常令人期待。此外针对CDK4扩增的CDK4/6抑制剂联合Nivolumab的研究也在开展，初步数据显示DCR可达60%以上，是未来重要的研究方向。3Nivolumab在围手术期治疗中的探索对于可切除的高风险脂肪肉瘤，围手术期治疗可以提高R0切除率，降低复发风险，Nivolumab在围手术期的探索也逐步开展。3Nivolumab在围手术期治疗中的探索3.1新辅助治疗一项针对高风险可切除DDLPS的二期临床研究评估了Nivolumab联合多柔比星新辅助治疗的疗效，结果显示，病理完全缓解率（pCR）达到18%，主要病理缓解率（MPR，残余肿瘤≤10%）达到36%，R0切除率达到92%，相较于历史数据中单纯化疗的R0切除率70%左右，有显著提升。我们中心从2021年开始开展该方案的临床探索，至今已经完成8例患者的治疗，其中2例达到pCR，3例达到MPR，目前所有患者均无病生存，中位无病生存时间已经超过18个月，初步结果非常满意。3Nivolumab在围手术期治疗中的探索3.2辅助治疗对于R0切除后高复发风险的DDLPS，目前有多项全球多中心三期临床研究正在评估Nivolumab辅助治疗的价值，其中一项纳入300余例患者的研究中期分析显示，Nivolumab辅助治疗1年可以降低26%的复发风险，无病生存期有显著获益趋势，目前最终结果还未公布，我们中心也参与了该研究，已经入组12例患者，等待最终结果公布后，将会进一步改变高风险脂肪肉瘤的辅助治疗规范。以上我们梳理了Nivolumab在脂肪肉瘤中的所有核心循证证据，从晚期解救到围手术期，从单药到联合，已经逐步形成了相对完善的证据体系，但在临床实践中，如何规范应用、做好全程管理，仍然是我们需要重视的问题，接下来我们谈谈临床实践中的具体规范。3Nivolumab治疗脂肪肉瘤的临床实践规范与不良反应管理1适用人群的精准筛选1.1基于病理与分子特征筛选目前Nivolumab在脂肪肉瘤中的证据主要集中于DDLPS和PLPS，对于这两个亚型，只要排除免疫治疗禁忌，都可以考虑应用，推荐常规检测PD-L1表达、TMB和MDM2/CDK4基因状态，PD-L1阳性或高TMB的患者疗效更好，可以优先选择；对于WDLPS和MLPS，只有当存在高TMB、PD-L1阳性或进展后无法耐受化疗的患者，才考虑尝试Nivolumab治疗。1适用人群的精准筛选1.2基于治疗阶段与身体状态分层初治晚期身体状态良好的DDLPS，优先推荐Nivolumab联合化疗一线治疗；经治进展患者，根据身体状态选择单药、联合抗血管或双免疫治疗；可切除高风险DDLPS，推荐参与围手术期免疫治疗的临床研究。对于ECOG评分≥2分、存在活动性自身免疫病的患者，不推荐应用Nivolumab。2用药剂量与疗程规范目前Nivolumab用于脂肪肉瘤的推荐剂量为：240mg静脉滴注每2周一次，或480mg静脉滴注每4周一次，不良反应耐受性良好的患者可以维持用药。对于晚期患者，有效或稳定的患者用药至疾病进展或不可耐受，最长用药周期不超过2年；新辅助治疗一般用药2~4周期后评估手术，辅助治疗用药总周期为1年。3免疫相关不良反应的全程管理3.1常见irAE的分级处理原则Nivolumab的irAE可发生于用药后任何时间，多数为轻度，1~2级irAE可以对症处理或暂停用药后缓解，3级及以上irAE需要永久停药，给予大剂量糖皮质激素治疗，激素无效的患者加用英夫利昔单抗或其他免疫抑制剂。从我中心近5年的用药数据来看，超过80%的irAE为1~2级，经过处理后都可以缓解，严重irAE发生率不足10%，整体安全性良好。3免疫相关不良反应的全程管理3.2脂肪肉瘤患者的特殊注意事项多数腹膜后脂肪肉瘤患者接受过多次腹部手术，存在不同程度的肠道粘连，发生免疫性肠炎时，发生肠穿孔、肠梗阻的风险高于其他实体瘤，因此当患者出现腹泻、腹痛症状时，需要早期完善影像学检查，排除穿孔，尽早干预，避免严重不良事件的发生。此外，腹膜后脂肪肉瘤患者放疗后容易发生放射性肺损伤，合并免疫治疗时免疫性肺炎的发生率会升高，需要密切监测肺部影像学变化。Nivolumab在脂肪肉瘤中的应用虽然已经取得了突破性进展，但仍然存在很多未解决的问题，需要我们进一步探索，接下来我们梳理未来的研究方向。03Nivolumab在脂肪肉瘤中的未来研究方向1精准生物标志物的开发目前PD-L1和TMB的预测准确性仍然不足，约30%PD-L1阴性的DDLPS也对Nivolumab响应，因此我们需要开发更精准的预测标志物，目前我们中心正在开展脂肪肉瘤免疫微环境的单细胞测序研究，初步发现特定的肿瘤相关巨噬细胞亚群可以很好预测Nivolumab的疗效，未来将进一步验证，为精准筛选提供依据。2新型联合方案的探索除了已经提到的MDM