化学药品和治疗用生物制品研究指导原则(试行)

化学药品和治疗用生物制品研究指导原则(试行)1.总则1.1目的与依据为规范化学药品和治疗用生物制品的研究开发与评价，确保药品的安全性、有效性和质量可控性，指导研发机构开展系统、科学的研究工作，依据《中华人民共和国药品管理法》《药品注册管理办法》及国际人用药品注册技术协调会（ICH）相关指导原则，制定本指导原则。1.2适用范围本原则适用于创新化学药品、化学仿制药、改良型化学药品，以及治疗用生物制品（包括单克隆抗体、重组蛋白类药物、基因治疗产品、细胞治疗产品、治疗用疫苗等）的临床前研究与临床研究全流程。生物类似药、境外已上市境内未上市药品的研究可参照本原则，并结合品种特性补充特殊要求。1.3基本原则1.3.1科学性原则：研究设计应基于药品的理化特性、作用机制及临床需求，采用公认的科学方法与技术，数据真实、可重复、可追溯。1.3.2风险获益平衡原则：全面评估药品的有效性与安全性风险，对杂质、毒性反应、免疫原性等潜在风险制定可控策略，确保临床应用的风险获益比可接受。1.3.3质量可控原则：贯穿药品研发全生命周期，从原材料、生产工艺到成品质量标准，建立全过程质量控制体系，保障批间一致性。1.3.4合规性原则：研究过程需符合药品监管法规、ICH指导原则及中国药典等技术规范，特殊品种（如细胞治疗、基因治疗）需遵循专项监管要求。2.药学研究2.1化学药品药学研究2.1.1原料药研究合成工艺与杂质控制：起始原料需明确来源、质量标准及选择依据，工艺路线应优化至稳定、可控状态，关键步骤需开展工艺验证；杂质研究需覆盖工艺杂质、降解杂质、残留溶剂及无机杂质，其中工艺杂质限度需结合毒理学数据或ICHQ3A/Q3B制定（如每日剂量≤2g时，单个未知杂质限度≤0.15%；残留溶剂按ICHQ3C分类控制）。结构确证：采用光谱（UV、IR、NMR、MS）、色谱（HPLC、GC）、X射线衍射等技术确证原料药的化学结构，手性药物需明确异构体比例（对映体过量值≥99.5%），多晶型药物需考察晶型稳定性及生物利用度差异。质量研究与标准制定：建立涵盖性状、鉴别、检查（酸碱度、氯化物、硫酸盐、干燥失重、炽灼残渣、重金属）、含量测定的质量标准，有关物质检查需采用专属方法（如HPLC-UV/MS），限度设定需结合临床安全性数据；晶型药物需将晶型检查纳入标准。稳定性研究：开展影响因素试验（高温、高湿、强光）、加速试验（40℃±2℃/75%RH±5%RH）、长期试验（25℃±2℃/60%RH±5%RH或30℃±2℃/65%RH±5%RH），周期至少12个月（申报时需提供6个月长期数据）；包装材料需与原料药开展相容性研究，优先选择阻隔性优良的药用包材（如铝塑袋、药用玻璃瓶）。2.1.2制剂研究处方与工艺开发：通过处方筛选明确辅料种类与用量（需符合药用要求），工艺路线需经过小试、中试及工艺验证，确保批间一致性；开展制剂与包装材料的相容性研究，考察迁移物、提取物对药品质量的影响。质量研究与标准制定：针对制剂特性设置溶出度/释放度（口服固体制剂需采用不少于3种溶出介质考察）、含量均匀度、有关物质、微生物限度等检查项目；缓控释制剂需建立释放度检查方法，明确释放曲线拟合模型；注射剂需控制内毒素、可见异物、不溶性微粒等指标。稳定性研究：除常规稳定性试验外，需考察制剂在临床使用条件下的稳定性（如注射剂的配伍稳定性、混悬剂的沉降体积比）；液体制剂需开展微生物限度检查及抑菌效力试验。2.2治疗用生物制品药学研究2.2.1生产用原材料控制细胞库：建立三级细胞库（原始细胞库、主细胞库、工作细胞库），细胞库需进行全面质量控制，包括细胞鉴别（STR分型、染色体核型）、无菌检查、支原体检查、病毒检测（外源病毒因子、内源性病毒）；基因治疗/细胞治疗产品需明确细胞来源，建立供体筛查体系（如HBV、HCV、HIV等感染标志物）。其他原材料：表达载体需验证序列正确性与稳定性，培养基、酶类、抗体等试剂需提供质量证明文件，禁止使用动物来源的不明成分原材料，确需使用时需开展病毒灭活验证。2.2.2生产工艺研究细胞培养与纯化工艺：细胞培养工艺需优化接种密度、温度、pH值、溶氧等参数，开展放大验证；纯化工艺需设置病毒去除/灭活步骤（如低pH处理、纳米膜过滤、层析），并验证去除效率（病毒滴度降低≥4log10）；基因治疗产品需考察载体的包装效率、转导活性。工艺验证：针对关键工艺参数（如细胞培养时间、纯化柱载量）开展工艺性能确认（PPQ），确保工艺的重复性与可靠性；细胞治疗产品需验证活细胞比例、纯度的批间一致性。2.2.3结构与活性确证结构确证：采用LC-MS/MS确认氨基酸序列，MALDI-TOF测定分子量，糖蛋白药物需分析糖基化修饰（如单抗的N-糖型比例、唾液酸含量），高级结构可通过圆二色谱（CD）、差示扫描量热法（DSC）、氢氘交换质谱（HDX-MS）确证。活性测定：建立生物学活性测定方法（如单抗的靶抗原结合活性、中和活性；重组蛋白的体外细胞增殖活性），方法需经过验证（精密度、准确度、线性范围），活性单位需溯源至国际标准品或国家参考品。2.2.4质量研究与标准制定核心检查项目包括：鉴别（免疫印迹、ELISA、流式细胞术）、纯度（SEC-HPLC测聚集体，IEC-HPLC测电荷异构体，聚集体限度通常≤2.0%）、生物学活性（相对活性需在80%~120%范围内）、杂质控制（宿主细胞蛋白残留≤100ppm，宿主细胞DNA残留≤10ng/剂量，内毒素≤0.5EU/mL）；细胞治疗产品需增加活细胞比例（≥80%）、细胞表型鉴定、致瘤性检测等项目。稳定性研究：需考察生物学活性的变化（如单抗的结合活性下降不得超过10%），细胞治疗产品需开展冻融稳定性、运输稳定性研究，基因治疗产品需考察载体的转导活性稳定性。3.非临床研究3.1药理学研究主要药效学：选择与临床适应症相关的体内外模型（如肿瘤模型采用PDX模型，自身免疫病采用胶原诱导关节炎模型），设置合理的剂量梯度（涵盖亚有效量、有效量、超有效量），考察药物的量效关系与时效关系；生物制品需验证靶点特异性与交叉反应性（如单抗需检测对非靶蛋白的结合率）。次要药效学与安全药理学：次要药效学考察药物对非靶器官的作用，安全药理学需评价对心血管系统（血压、心率、QT间期）、呼吸系统（呼吸频率、潮气量）、中枢神经系统（行为学、神经毒性）的影响；细胞治疗产品需考察细胞在体内的迁移、定植与分化特性。3.2毒理学研究单次给药毒性试验：选择至少1种啮齿类动物（小鼠/大鼠）和1种非啮齿类动物（犬/猴），设置3~5个剂量组，观察14~28天，确定最大耐受剂量（MTD）；生物制品若靶点无啮齿类同源物，需采用非人灵长类动物。重复给药毒性试验：周期需结合临床给药周期确定（临床给药≤4周时，动物试验周期至少13周；临床长期给药时，周期至少26周），考察一般毒性、组织病理学、免疫原性（抗药抗体ADA、中和抗体NAb）；基因治疗产品需考察载体的整合风险与长期毒性。特殊毒性试验：化学药品需开展遗传毒性试验（Ames、微核、染色体畸变）、生殖毒性试验（一般生殖毒性、致畸敏感期、围产期毒性）、致癌性试验（啮齿类动物终身给药）；生物制品若为基因治疗/细胞治疗，需补充致癌性、生殖毒性专项研究，单克隆抗体可豁免遗传毒性试验（除非存在基因突变风险）。免疫原性与免疫毒性：生物制品需系统检测ADA的产生时间、滴度、亚型及中和活性，评估ADA对PK/PD及安全性的影响；考察细胞因子释放综合征（CRS）、免疫相关不良反应（irAEs）的发生风险，建立毒性预警指标（如IL-6、TNF-α水平）。3.3药代动力学（PK）与药代-药效动力学（PK-PD）研究化学药品：采用LC-MS/MS等方法测定血药浓度，考察吸收（生物利用度）、分布（组织分布、血浆蛋白结合率）、代谢（主要代谢产物、CYP450酶诱导/抑制作用）、排泄途径；代谢产物若具有药理活性，需开展单独的毒理学研究。治疗用生物制品：采用ELISA、流式细胞术等方法测定血药浓度，考察清除率、半衰期、暴露量；建立PK-PD模型，明确暴露量与药效学指标（如肿瘤负荷、细胞因子水平）的相关性；细胞治疗产品需追踪细胞在体内的存活时间（≥28天）与组织分布。4.临床研究4.1Ⅰ期临床试验耐受性试验：采用剂量递增设计（如改良的Fibonacci法），起始剂量通常为非临床MTD的1/10~1/20，观察单次/多次给药后的不良反应（如CRS需监测体温、血压、细胞因子水平），确定最大耐受剂量（MTD）或Ⅱ期推荐剂量（RP2D）。PK/PD研究：采集不同时间点的血样，测定药物浓度与药效学指标（如单抗的靶抗原占有率），分析PK参数（Cmax、AUC、t1/2）与PD指标的相关性；生物制品需考察ADA对PK的影响。4.2Ⅱ期临床试验探索性研究：纳入目标适应症患者（如肿瘤患者需经组织学/细胞学确诊），设置3~5个剂量组，考察药物的初步有效性（如客观缓解率ORR）与安全性，明确剂量-效应关系；生物类似药需开展头对头的PK/PD对比研究，证明与参比制剂的相似性。给药方案优化：考察不同给药频率（每周1次/每3周1次）、给药途径（静脉/皮下）的疗效与安全性，确定最优给药方案。4.3Ⅲ期临床试验确证性研究：采用随机、双盲、安慰剂/阳性药对照设计，样本量需基于统计学假设（如优效性试验需证明试验组疗效优于对照组），主要疗效指标需与临床终点直接相关（如总生存期OS、无进展生存期PFS）；细胞治疗产品需考察长期有效性（如12个月无复发生存率）。安全性评价：纳入足够样本量（通常≥300例），监测不良反应的发生率、严重程度与转归，重点关注罕见不良反应（如免疫介导的心肌炎）；生物制品需开展长期安全性随访（至少5年）。4.4特殊人群研究纳入肝肾功能不全患者，考察药物的PK变化与剂量调整依据；老年患者（≥65岁）需占总样本量的10%以上，评估药物的耐受性；儿童患者需开展剂量探索研究，依据体重/体表面积确定给药剂量；妊娠/哺乳期妇女需基于非临床数据评估风险，仅在获益大于风险时纳入。4.5生物等效性研究化学仿制药需开展人体生物等效性（BE）试验，采用交叉设计，测定AUC0-t、Cmax，等效性判定标准为90%置信区间在80.00%~125.00%范围内；生物类似药需开展头对头的药学、非临床、临床对比研究，证明与参比制剂的相似性。5.质量控制与申报要求5.1全过程质量控制建立药品研发与生产的质量体系，涵盖原材料入厂检验、生产过程中间控制（如原料药的中间体质量标准、生物制品的细胞密度监测）、成品全项检验；实施变更管理，重大变更（如原料药工艺路线变更、生物制品细胞库变更）需开展补充研究并申报审批，微小变更需进行备案。5.2申报资料要求申报资料需包括药学研究资料、非临床研究资料、临床研究资料、药品说明书等，原始数据需可追溯（如电子数据需保留审计轨迹）；生物制品需提供细胞库建立、病毒去除/灭活验证的详细资料，细胞治疗产品需提供供体细胞的筛查记录。沟通交流：鼓励在新药临床试验申请（IND）前、新药上市申请（NDA/BLA）前与药品审评中心（CDE）开展沟通交流，特殊品种（如基因治疗、细胞治疗）可申请优先审评审批、附条件上市或突破性治疗药物认定。5.3审评要点审评机构将基于风险获