临床试验设计与分析

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设计与分析

I：方案的制定1介绍协议的组成部分

标题页（剧情简介）赞助商通知目录引言（背景和理论依据）目标研究目标人群研究设计治疗方案评估与测量疗效、安全性及其他2减少偏差的方法统计方法和数据管理研究用药物的管理和责任终止/方案变更机构审查和同意调查人员的义务和行政方面研究流程图参考附录审核流程、问题和质量讨论与总结4介绍方案是详细说明临床试验研究计划的文件。文档临床试验质量控制中最重要的一份文件用于与其他中心、研究人员和人员沟通的文件同行评审文件内部的外部的法律文件道德义务5介绍目的前瞻性地设计一项试验，以客观地回答科学问题，并对目标患者群体做出有效的推断。计划竣工规范研究问题目标人群设计特点治疗特征数据收集数据分析结论与解释研究管理6介绍要求科学有效伦理灵活的结构化逻辑完全的制定方案中最困难的部分提出和发展一个重要且可行的科学问题回答这些问题所需的资源（患者、资金、时间、人员）7协议的组成部分封面协议标题协议编号研究阶段药物名称剂型、给药途径客观的患者群体设计多中心致盲8协议的组成部分封面分配方法并发控制估计总样本量主要疗效变量不良事件数据分析计划最后修订首席研究员及电话号码赞助商的医疗监察员和电话号码9协议的组成部分例子美国FDA提议的方案封面台湾卫生部临床试验概要概要一份对复杂冗长协议的单页描述。目录结构各部分的页码或位置附录列表及其位置例子10赞助商通知如发生任何死亡、严重或令人担忧的不良事件，或不良事件发生频率异常，即使这些事件看似与药物无关，也应立即通过电话通知主要医学监察员或申办方。不良事件必须记录在病例报告表的相应不良事件页面上。11医疗监护XXXYYYZZZ，MD地址商务电话：营业时间：住宅电话：传真号码夜晚、周末和节假日值班医生：12引言（背景）研究疾病的背景研究性药物及其研发现状简介研究的理由和依据机制待检验的假设不同之处等价双面单侧非劣效优势13引言（背景）以往的动物实验经验和数据安全效力以往的人类经验和数据药理特性药效学特征效力安全引用任何相关参考文献14目标方案中探讨的科学问题陈述清除简洁的精确的定量分析（难度较高）问题假设15目标一般的本研究拟在x个中心进行，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估试验药物在剂量（频率，有时还有持续时间）下与安慰剂相比，治疗绝经后骨质疏松症妇女的安全性和有效性。16主要目标

本研究拟在x个中心进行，是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，旨在评估试验药物在特定剂量（频率）下治疗绝经后骨质疏松症的安全性和有效性，并与安慰剂进行比较，以评估其对骨矿物质密度和骨折发生率的影响。17次要目标评估试验药物对骨代谢参数的影响。不要讨论假设不同之处等价双面单侧非劣效性优势18研究目标人群纳入标准排除标准详细的具体的定量之前开始治疗随机化学习资格定量描述总样本量影响应计项目的因素竞争研究替代疗法19研究设计类型同时安慰剂对照并发主动控制治疗组数量单臂两只手臂多臂统计设计平行组跨界车滴定丰富中心数量每个中心需招募的患者人数20研究设计盲化程度开放标签单盲双盲三盲试验阶段筛查随机分组前安慰剂导入期随机化前滴定双盲随机清洗期治疗后随访21治疗方案控制同时安慰剂对照并发主动控制无并发控制调查用药——剂量和给药途径描述配方剂量供应商按各治疗组22治疗方案分发方法什么时候如何瓶子吸塑包装致谁由谁23治疗方案随机化方法中心按分层变量置换块随机化其他一些自适应方法随机化时间分配患者身份识别信息患者编号（病程顺序）7位数前两个——协议中间两个–中心最后三位–患者编号随机数24治疗方案标签方法双盲两部分撕取标签破解随机代码的条件和后果贴于CRF上标签协议编号患者编号配药日期操作说明警告和紧急号码25治疗方案给药方法和时间方法口服数量和频率Ⅳ准备，速率负荷剂量和维持剂量皮下注射管理时间关于膳食方面漏服药物的处理说明26治疗方案剂量调整条件和后果治疗持续时间伴随用药及其他治疗27评估与测量访问次数、研究日期和时间访问编号自习日治疗期发放的药片数量1-28筛选和安慰剂导入期开始28个安慰剂20基线启动28328数据库28456数据库28584数据库286112数据库287140数据库288168数据库功效2828评估与测量选择合适的时机以验证疗效，例如在给药前不久。确定基线（零时间点）和治疗后时间点，以确定疗效对评估和测量程序进行详细的叙述性描述29评估与测量临床评估病史用药史体格检查生命体征同时服用的药物不良事件实验室测定一般实验室检查血液学血液化学成分尿液分析30评估与测量激素测定骨代谢参数帕金森病血浆检测特别评估骨密度测定脊柱X光片乳房X光检查骨折宫颈抹片检查31评估与测量例子：主要疗效终点2年（约102周）末椎体和非椎体新发骨折的发生率2年末（约102周）腰椎骨矿物质密度（BMD）（前后位，L2–L4）32评估与测量次要疗效终点股骨颈骨密度非优势桡骨（骨干中部）骨密度血清骨钙素血清碱性磷酸酶尿吡啶啉尿羟脯氨酸33评估与测量安全终点体格检查和盆腔检查/宫颈抹片检查通过触诊和乳房X光检查对乳房进行检查实验室测试不良事件内分泌评估E1、E2和FSH34评估与测量评估和测量的有效性减少偏见减少变异性各中心之间的标准化采用HologicQDR-1000或1000/W（Hologic公司，马萨诸塞州沃尔瑟姆）双能X射线吸收法测定骨密度。所有扫描结果均在中心实验室进行审核，审核人员对治疗分配情况不知情，以便根据需要校正仪器校准漂移。35实验室评估GLP实验室中央实验室不同实验室之间的标准化正常范围不同的中央实验室综合实验室–实验室1(IN)激素测定–实验室2(CA)血脂分析–Lab3（德克萨斯州）实验室样品标签抽血日期和时间登录号盲目处理36不良事件理念：安全先于疗效定义AE信息处理程序使用非引导性问题进行间接提问请不要列出所有可能的不良事件，然后询问患者是否经历过这些事件。37不良事件所有不良事件都必须记录在病例报告表(CRF)上，而不仅仅是严重不良事件。事件描述治疗开始日期和时间自然期间强度（严重程度）严肃关系已采取的行动解决38不良事件严重不良事件的定义、报告程序和采取的措施（ICH）导致死亡危及生命住院治疗或延长现有住院时间导致持续性或严重残疾/丧失能力是一种先天性异常/出生缺陷提供人员和电话号码对试验药物归属的定义无关可能相关可能相关肯定相关39不良事件强度定义温和的缓和严重编码系统（MedDRA、COSTART）严重不良事件报告监管要求实验室检测异常40研究开展对所有就诊过程中每次评估的描述性文字记录在附录中提供流程图患者依从性界定令人满意的合规性标准对一种合规性测量方法的描述不遵守规定的后果41用于最大限度减少偏差的方法开展临床试验随机化的应用采用双盲设计使用安慰剂对照使用中心实验室进行盲法评估使用间接询问技巧收集不良事件信息42数据处理随机代码由计算机生成参与研究的患者将在每个研究中心按慢性病顺序依次分配编号。一切都是在盲目的情况下发生的。数据录入和数据密钥验证CRF未分配治疗方案数据录入人员无法获取治疗随机化列表信息数据协调和临床研究部门以盲法方式进行列表编辑和数据审查。可评估性将根据纳入/排除标准以盲法进行。43统计方法和

数据管理数据管理程序标准程序数据管理系统数据录入数据审查人员数据协调和临床研究程序格式化屏幕射程检查关系一致性编辑列表更正审计跟踪44样本量确定临床考虑或统计学依据确定检测所需的最小临床意义差异确定可接受的最低临床等效性限值。将目标中的假设表述为统计零假设和备择假设说明假阳性率（Ⅰ型阳性）和真阳性率（功效）。说明计算样本量的统计方法（根据设计）。针对多组或退出组的调整45疗效和安全性参数的呈现疗效参数安全参数其他特殊参数根据主要、次要疗效和安全性终点定义统计参数。连续数据原始响应与基线相比的变化与基线相比的百分比变化46疗效和安全性参数的呈现分类数据部分比值比相对风险审查数据5年生存率中位生存期47一般统计考虑随机化和盲法辍学、提前终止和数据缺失用于分析的数据集意向性治疗分析随机化后进行分析基线协变量多中心研究多重检验调整中期分析患者名单48统计程序参数方法描述性统计均值、中位数、标准差、极差、95%置信区间针对每种治疗方法以及各组之间的差异49统计程序推断统计学t检验、方差分析、协方差分析和p值（单侧或双侧）50非参数方法描述性统计中位数、四分位距、Lehmann-Hodge估计量、95%置信区间推断统计学Wilcoxon秩和检验和p值（单侧或双侧）51分类方法描述性统计比例、比值比、相对风险和95%置信区间推断统计学

Fisher精确检验、卡方检验、Mantel-Haenszel检验、对数线性模型和p值（单侧或双侧）52生存方法描述性统计Kaplan-Meier估计值，95%置信区间推断统计学

对数秩检验、Cox比例风险模型和p值（单侧或双侧）53统计方法和

数据管理人口统计数据的统计分析治疗组之间的可比性疗效参数的统计分析对每个疗效参数计划进行的统计分析的描述54统计方法和

数据管理安全参数的统计分析对每个安全参数的分析计划进行描述。通常情况下，描述性统计数据就足够了。不良事件实验室评估体格检查生命体征同时服用的药物用于分析COSTART（美国FDA）或MEDDRA（ICH）的AE编码系统规范特殊参数的统计分析55研究用药物的管理和责任研究药物的运输概念研究性药物的安全性和有效性尚未得到证实，不应发放给未经授权的人员或未参与研究的患者。申办方和监管机构应严格控制此类药物的使用。56研究用药物的管理和责任申办方与研究者临床用品发货单药物处置表申办方用于退回所有试验药物的地址网站内谁负责配药（药房）药房记录（计算机化）57终止/方案变更随机分组后患者退出辍学由患者发起停产由研究者根据方案中预先设定的标准启动患者停药标准定义58终止/方案变更提前退出类别治疗失败不良经历撤回同意或其他行政原因未按时返回进行后续随访死亡信息提款日期治疗方案及治疗日期59终止/方案变更协议变更修改程序研究变化记录方案偏差及其原因的程序研究终止终止研究的条件60知情同意知情同意书必须经伦理审查委员会审核批准。所有患者参与试验前，必须签署并注明日期的书面知情同意书。研究者必须保留所有患者签署并注明日期的书面知情同意书副本，以供申办方监察员和主管审查。61调查人员的义务研究药物责任病例报告表实验室报告及其他报告研究监测患者登记药品信息包保密性62行政方面指导委员会数据和安全监测委员会最终研究报告融资、保险和责任发布政策词汇表63研究流程图每次就诊评估信息以表格形式列出64附录任何相关信息AUA-7症状评分用于良性前列腺增生贝塞斯达宫颈涂片分类包装说明书乳腺癌组织病理学诊断分类及SNOMED（ICD-10）编码某些评估程序乳房X光检查超声波图吸收测定法特殊统计方法65

审核流程、问题和质量审核流程内部的临床医生、统计学家方案审查委员会外部的研究者伦理审查委员会卫生部66审核流程、问题和质量问题提出可行的科学问题将某种不良事件的发生率从十万分之一降低50%。确定目标患者群体选择主要疗效终点67审核流程、问题和质量问题为了定义具有临床意义的差异确定评估疗效和安全性