肿瘤微环境在前列腺癌发病机制中的研究进展

肿瘤微环境在前列腺癌发病机制中的研究进展【摘要】前列腺癌是一种高度异质性疾病，其肿瘤微环境中具有复杂的细胞生态系统。肿瘤微环境在前列腺癌的发生与发展进程中发挥着极为关键的作用。鉴于其在支撑肿瘤组织生长方面的重要功能，相关研究正日益聚焦于这一领域。相关研究表明，肿瘤微环境内细胞及其功能的异质性有利于促进更有效的疾病治疗策略的研发，特别是肿瘤组织和宿主细胞在肿瘤微环境中的相互作用与共同进化，能够衍生出新型治疗组合模式，这些组合具备治疗并最终治愈肿瘤的巨大潜力。【关键词】前列腺肿瘤；肿瘤微环境；肿瘤细胞前列腺癌（prostatecancer，PCa）是全球男性第二大常见肿瘤，也是男性肿瘤相关死亡的第五大原因［1］。1990—2019年，我国PCa的发病率和标化发病率均呈上升趋势，其中发病率的增长速度高于标化发病率［2］。作为一种异质性疾病，PCa具有不同的生物学亚型和预后特征。PCa的演变过程包括前列腺上皮内瘤、局限性PCa、局部浸润的晚期PCa、转移性去势抵抗性PCa（metastaticcastration-resistantPCa，mCRPC）［3］。研究表明，PCa的发展受体内雄激素的影响，消除雄激素（如通过去势或注射雌激素中和其活性）可有效抑制疾病的进一步发展。尽管雄激素剥夺疗法（androgen-deprivationtherapy，ADT）仍是当前mCRPC的标准治疗方法，但现有治疗手段无法实现根治。因此，探索新的治疗策略和预后标志物显得尤为重要，这也加快了对PCa以及肿瘤微环境（tumormicroenvironment，TME）的研究进度。TME由多种细胞类型构成，包括肿瘤细胞、免疫细胞、基质细胞和血管内皮细胞，这些细胞与非细胞组分（如细胞外基质）相互交织，形成复杂的生态系统。TME在调节肿瘤血管生成及肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、免疫逃避、耐药性等方面发挥着关键作用。现就前列腺TME变化及其对PCa的影响作一综述。1细胞类型与PCa的关系在PCa的发生和发展过程中，TME发挥了关键作用。肿瘤细胞可通过旁分泌信号通路，与间质干细胞（mesenchymalstemcell，MSC）、癌相关成纤维细胞（cancer-associatedfibroblast，CAF）、调节性T（regulatoryT，Treg）细胞、髓源性抑制细胞（myeloid-derivedsuppressorcell，MDSC）以及肿瘤相关巨噬细胞（tumorassociatedmacrophage，TAM）建立相互作用。这些细胞通过分泌免疫调节细胞因子［如趋化因子配体2（chemokineligand2，CCL2）、CXC基序趋化因子受体2（CXCmotifchemokinereceptor2，CXCR2）］、生长因子［如转化生长因子β（transforminggrowthfactorβ，TGF-β）、胰岛素样生长因子（insulin-likegrowthfactor，IGF）和血管内皮生长因子（vascularendothelialgrowthfactor，VEGF）］以及其他信号分子［如白细胞介素（interleukin，IL）-6、IL-1β］促进肿瘤细胞向远处扩散和定植。1.1MSCMSC作为多能干细胞，在特定条件下能够分化为多种细胞类型，并展现出显著的抗肿瘤特性，使其成为肿瘤治疗的新选择。Sun等［4］研究发现，在乳腺癌、卵巢癌、胃癌等的TME中存在MSC的趋向性现象，这表明，无论肿瘤类型如何，标记后的人MSC（humanMSC，hMSC）在肿瘤发展部位均表现出趋向性和选择性植入特性，MSC可能成为这些疾病有效的生物标志物。该研究流式细胞术分析显示，CD105、CD90、CD140b、CD73、CD166和CD44这些公认的hMSC表型标志物均呈高表达状态。研究发现，CD105在PCa进展中的病理生理学作用支持CAF在TME中的活跃状态，促进新生血管的形成和生长［5］。Leclerc等［6］研究证明，CD73是PCa的独立预后预测因子，其在前列腺上皮的表达能够抑制CD8+T细胞的免疫监测，而CD73在肿瘤间质中的表达则通过A2B腺苷受体信号通路抑制肿瘤细胞中的NF-κB信号通路。Gardani等［7］研究发现，无论是在PCa组织中还是血清细胞外囊泡中均存在CD73高表达。总之，作为TME的重要组成部分，MSC在细胞的起源、表型、可塑性和功能等方面均展现出显著的异质性。MSC在肿瘤的发生、进展和转移中起着重要作用，并在肿瘤诊断、预后预测和治疗等领域显示出广阔的应用潜力。1.2CAFCAF在TME中的广泛存在使其成为免疫调节的重要参与者。CAF通过代谢重编程和表观遗传调控建立了一个复杂的调控网络，从而促进肿瘤的生长。代谢重编程在PCa的发生、发展和转移中扮演了重要角色，涉及线粒体动力学、生物合成和代谢的变化，这些变化是众多病理生理过程的核心因素。CAF通过旁分泌途径产生血管生成素样蛋白4（ANGPTL4），该蛋白可与肿瘤细胞表面的GTP酶激活蛋白1（IQGAP1）结合，激活ERK信号通路，从而促进PGC1α的表达，增强线粒体的生物合成和氧化磷酸化功能，最终促进PCa的生长［8］。此外，CAF分泌肝细胞生长因子（hepatocytegrowthfactor，HGF）的能力较强，HGF可以特异性上调PCa细胞中SOX9的表达。SOX9不仅是前列腺上皮谱系的重要调控因子，还是前列腺器官生成及致癌起始过程中不可或缺的转录因子。Qin等［9］的研究表明，CAF通过HGF/c-Met-ERK1/2-FRA1信号通路调控SOX9的表达，对PCa的生长和发展产生重要影响。这一发现为TME中基质-肿瘤细胞的相互作用提供了新视角。另外，研究还发现，PCa组织中的IL-17A表达明显高于良性前列腺组织，CAF能够直接分泌IL-17A，IL-17A通过激活p38-MAPK-Smad3信号通路驱动上皮间质转化，从而促进肿瘤细胞的迁移和侵袭［10］。这些研究充分揭示了PCa进展中的多重机制，为未来PCa的治疗策略提供了新的靶点和思路。1.3Treg细胞Treg细胞在免疫系统中的作用至关重要，特别是在肿瘤免疫逃逸的背景下。Treg细胞通过多种方式抑制效应T细胞，进而影响肿瘤的发生和进展。在TME中，Treg细胞能够直接或间接抑制其他免疫细胞，降低其抗肿瘤活性。在PCa的相关研究中，Lin等［11］研究发现，Treg细胞在早期PCa中扮演重要角色，这表明针对Treg细胞的干预可能会增强免疫疗法的疗效。此外，Kfoury等［12］的研究强调了在骨转移性PCa中免疫抑制微环境的作用，特别是髓系细胞在这一过程中扮演的关键角色；mCRPC骨转移患者的单细胞分析显示，TME中髓系细胞的增加可能导致Treg细胞的浸润增加，同时会耗尽具有杀伤活性的CD8+T细胞，从而进一步加剧免疫抑制。综上，Treg细胞在促进肿瘤免疫逃逸与进展过程中发挥了关键作用，特别是在PCa中。未来的研究有必要深入剖析Treg细胞的调控机制及其在TME中的作用，进而研发出更具成效的免疫治疗方案。1.4TAMTAM是PCa-TME中重要的细胞组成部分，根据极化方向主要分为M1型和M2型。其中，M1型TAM主要功能为消除病原体和肿瘤细胞，其细胞表面高表达MHC-Ⅱ、CD80和CD86等标志物，并分泌促炎细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（tumornecrosisfactor-α，TNF-α）、IL-12及IL-13。M2型TAM主要发挥抗炎和促进组织修复的作用，并在肿瘤的发生与发展中扮演重要角色，其膜表面高表达CD163、CD204、CD20等标志物，并分泌抗炎因子如IL-10、TGF-β、VEGF等。多项研究证实，TAM通过产生多种趋化因子和生长因子，促进PCa进展、转移及抗雄激素治疗耐药性［13-14］。尤其值得关注的是，M2型TAM在PCa骨转移的TME中呈现出明显的富集状态［12］。此外，研究发现，PCa中的TAM在脂质代谢方面存在功能障碍，且高脂饮食可导致脂质负载TAM含量的增加，从而推动肿瘤进展及转移［15］。另一项研究表明，雄激素受体（androgenreceptor，AR）抑制剂恩扎鲁胺能提升PCa中高迁移率族蛋白B1（highmobilitygroupbox1protein，HMGB1）的表达水平，在PCa中可以招募并激活M2型TAM。HMGB1激活的M2型TAM进一步促进PCa细胞通过分泌IL-6演变成神经内分泌分化，最终导致PCa与TAM间的神经内分泌分化形成正反馈循环［16］。1.5MDSCPCa中免疫检查点阻断反应或抵抗机制是当前的研究热点领域。作为TME中主要的免疫抑制介质，MDSC在多种类型肿瘤的进展中发挥重要作用。目前的研究多致力于探讨MDSC诱导免疫抑制的主要机制，并探寻通过针对MDSC靶向增强抗肿瘤免疫反应的治疗策略，然而，MDSC在PCa中的具体作用仍不明确。Macías等［17］的研究结果表明，通过对PCa患者外周血外泌体中的MDSC免疫调节细胞因子进行监测，推测部分免疫调节细胞因子在肿瘤部位的MDSC募集过程中起到关键作用，但此结论尚需进一步实验予以验证。2炎症介质与PCa的关系2.1细胞因子细胞因子作为一类小分子蛋白，主要以信号分子的形式在炎症调节和细胞活动中发挥重要作用。其中，IL-6是一种促炎细胞因子，在细胞增殖、细胞凋亡、血管生成以及分化过程中发挥关键性作用。Hirano［18］研究表明，IL-6可通过在PCa肿瘤组织、间质和免疫区室中的表达，调控肿瘤细胞增殖、分化、凋亡，影响炎症反应的发生和血管生成过程，因此作为一种已知的主要可溶介质，IL-6在PCa相关炎症中发挥着至关重要的作用。Peng等［19］研究表明，HMGB1可调动TAM，促进IL-6分泌，进而加速PCa进展、诱导ADT治疗耐药性及gankyrin表达，形成gankyrin-NONO-AR-HMGB1-IL-6-STAT3正反馈环路。IL-1β作为关键的促炎性细胞因子，在正常生理条件下其表达几乎难以检测到，而在病理状态下则呈现显著上调。有研究表明，IL-1β的表达与PCa风险显著相关。Adekoya和Richardson［20］研究发现，IL-1β的某些序列变异［如IL-1β-511（rs16944）和IL-1β-31（rs1147）］与PCa发病风险之间存在显著关联，支持了促炎细胞因子和炎症在PCa发病机制中的重要作用。另外，Hawley等［21］研究指出，TNF-α可能是接受间歇性ADT治疗患者的潜在不良预后生物标志物，并且高于中位数的TNF-α水平与前列腺特异性抗原进展时间缩短存在关联。值得注意的是，在PCa的转移过程中，多种细胞因子和趋化因子在上皮间质转化、血管新生、血管内浸润、转移性TME的重塑中发挥重要作用。更重要的是，PCa的进展、转移与多种细胞因子及其受体水平的上调以及相关信号通路失调密切相关。2.2趋化因子趋化因子在肿瘤生长和转移过程中发挥关键作用，其中促炎细胞因子CCL2，又称单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）的作用尤为突出。在PCa中，CCL2主要由前列腺基质细胞和骨微环境产生，对PCa细胞具有明显的趋化作用。CCL2不仅直接促进肿瘤细胞的增殖、迁移和侵袭，还通过促进骨骼中的肿瘤生长间接参与PCa的发生与发展［22］。此外，CXCR2作为一种G蛋白偶联受体，其信号转导功能在炎症性疾病与肿瘤发生发展过程中具有关键意义。相关研究表明，CXCR2在PCa中存在高表达，作为自分泌或旁分泌生长因子，CXCR2的高表达有助于支持肿瘤细胞的存活，促进上皮间质转化及MDSC向TME的募集，从而加速肿瘤进展，增强肿瘤对宿主自然免疫反应的抵抗［23］。Zhou等［24］研究发现，晚期PCa患者的CXCR2水平低于早期患者，提示CXCR2的检测可能为PCa患者的预后提供重要指导。2.3生长因子生长因子作为一类可刺激细胞生长的细胞因子，在恶性肿瘤进程中能够推动肿瘤细胞的增殖、存活、侵袭与转移，同时抑制细胞凋亡并帮助肿瘤细胞逃避免疫清除。其主要成员涵盖TGF-β、VEGF、IGF等。2.3.1TGF-β：TGF-β是调节细胞增殖的多功能细胞因子家族的典型代表，在PCa的发病机制中扮演着关键角色。研究显示，晚期PCa及侵袭性PCa患者的TGF-β水平明显升高，提示TGF-β在PCa的发生发展过程中具有促进作用［25］。如Shree等［25］研究结果显示，在前列腺发育过程中，TGF-β与AR之间的旁分泌信号转导通路对正常前列腺形态的形成至关重要；而它们相互作用的失衡则可能促进PCa进展。Narayan等［26］的临床试验研究指出，针对mCRPC的嵌合抗原受体T细胞（chimericantigenreceptorT-cell，CAR-T）疗法面临的主要挑战是免疫抑制性TME，其通过阻断TGF-β信号转导通路，能够增强mCRPC患者的抗肿瘤免疫反应。因此，可以认为TGF-β耐药的CAR-T疗法在临床应用中具有可行性和安全性。因此，TGF-β信号通路的失调对PCa的发生和发展至关重要，除了促进AR的激活和CRPC的形成，它也可作为PCa的潜在诊断工具和重要治疗靶点。2.3.2VEGF：VEGF通过与特定受体结合，调节血管内皮细胞的增殖、分化和与血管内皮细胞迁移相关的生理及病理环境，从而激活血管生成信号通路。作为一种有效且特异的促血管生成因子，其生物学效应包括诱导内皮细胞有丝分裂的发生和迁移、增加血管通透性和抑制树突状细胞成熟，这一特性使VEGF在PCa的进展中发挥重要作用［27］。Sarkar等［28］研究结果显示，无论是人类还是动物PCa组织，VEGF的表达均高于正常前列腺组织；此外，VEGF水平升高与Gleason评分升高、PSA水平异常、临床进展及较低生存率存在显著关联；并且抑制VEGF活性或应用抗VEGF抗体治疗能够抑制血管生成，从而阻止PCa的进一步进展。这些研究印证了VEGF在PCa生长及进展中的关键作用。这也为PCa后续的临床诊疗及研究提供了一条崭新思路。2.3.3IGF：IGF在细胞增殖、分化和凋亡过程中发挥关键作用，IGF家族由3个配体（IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和胰岛素）和3种受体［IGF-Ⅰ受体（IGF-1R）、胰岛素受体（IR）和IGF-Ⅱ受体（IGF-2R）］组成。IGF-Ⅰ通过结合IGF1R和IR，启动PI3K/Akt信号通路，促进有丝分裂信号转导而增强细胞增殖并抑制细胞凋亡［29］。研究表明，IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ和IGF-1R在PCa中高表达，且IGF-Ⅰ的高表达与PCa的高风险呈正相关［30］，提示长期暴露于高浓度IGF-Ⅰ可能诱发前列腺上皮细胞的癌变［31］。Liu等［32］研究发现，IGF-Ⅰ/IGF-1R信号通路在PCa进展中发挥关键作用。多项研究证实，抗IGF-1R药物在PCa模型或临床试验中显示出一定的疗效和安全性，但可靠预测性生物标志物的缺乏阻碍了对IGF-1R抑制反应的预测［33-34］。因此，亟需进一步研究以深入理解IGF-Ⅰ/IGF-1R信号通路在PCa中的具体机制，并探索新的生物标志物以预测抑制反应和预后，从而制定个性化治疗和随访策略。因此，IGF-Ⅰ有望成为PCa的潜在治疗靶点，同时也具有作为PCa强预测因子的潜力。3PCa-TME中的信号转导通路3.1TGF-β/BMP-Smad-PMEPA1信号通路在PCa中，TGF-β与BMP信号通路之间存在相互作用，且其作用机制各不相同。在缺失磷酸酶和张力蛋白同源物（phosphataseandtensinhomolog，PTEN）的人类和基因工程小鼠模型（GEMM）中发现，TGF-β受体2的缺失加速了肿瘤进展，而BMP受体2的缺失则阻碍了肿瘤的进展［35］，这一现象与TGF-β的抑癌作用相一致，表明在PTEN缺陷型PCa进展中，TGF-β和BMP通路存在拮抗作用。前列腺跨膜雄激素诱导蛋白1（PMEPA1）在PCa中作为TGF-β调节因子，其表达具体取决于肿瘤细胞AR的反应，进而可以促进或抑制PCa细胞的生长。此外，TGF表达上调时，可通过干扰Smad蛋白的磷酸化下调TGF-β信号，促进TGF-β受体降解［36］。PMEPA1通过与Smad2/3和HECTE3泛素连接酶的相互作用，阻断TGF-β信号转导，从而抑制PCa向骨骼的转移［37］。TGF-β通过调节Smad蛋白的比例对PMEPA1进行调控，反之亦然。由此推测，PMEPA1的表达可能受到Smad3和Smad2的正负调控，这提示Smad3-PMEPA1信号通路可能在遏制TGF-β介导的肿瘤生长抑制效应中起到关键作用，进而促进肿瘤的增长。该信号转导通路显著促进了PCa细胞的迁移、侵袭和转移，为阻止PCa进展提供了新的治疗策略。同时，PMEPA1具有作为PCa进展、预后预测新生物标志物的潜力。3.2PI3K/Akt/mTOR信号通路PI3K/Akt/mTOR信号通路的激活是人类肿瘤中最常见的突变之一，这一激活主要归因于PTEN的缺失。PTEN缺失显著破坏了细胞周期的调控，导致PI3K/Akt信号通路的过度激活，从而促进PCa细胞的进一步增殖［38］。研究表明，约50%的mCRPC患者发生PTEN/PI3K/Akt信号通路的激活，这与细胞增殖和ARPI耐药性相关［39］；临床前研究显示，PTEN缺失的肿瘤通常呈现出AR信号通路的代偿性调控。当AR信号通路被抑制时，PI3K/Akt/mTOR信号通路的活性会增强，反之，当PI3K/Akt/mTOR信号通路被抑制时，AR信号通路活性增强，二者形成双向反馈环路，这表明抑制其中一条信号通路会使另一条信号通路上调［40］。Palicelli等［41］研究发现，发生PTEN缺失的肿瘤中，免疫逃逸标志物（如PD-L1）的表达增强，这些标志物可削弱免疫细胞的细胞毒活性并促进免疫逃逸。因此，PTEN缺失可能增强TME的免疫活性。3.3AR信号通路AR是一种激素依赖性转录因子，在前列腺中表达，并在前列腺上皮细胞的生长和维持中发挥关键作用，同时也是PCa发生的关键因素。研究表明，AR信号通路在PCa发生中的作用主要通过激活IGF-1R表达来实现，IGF-1R表达刺激前列腺基底体中的Wnt/β-catenin信号通路，从而促进前列腺的上皮细胞致癌转化和前列腺肿瘤发展。此外，1/3的mCRPC中存在AR基因组结构重排，导致缺乏配体结合域的多种AR变体的异常表达，如AR剪接变异体7（AR-V7），可导致AR信号转导的持续激活［42］。Zhao等［43］研究发现，与激素敏感性PCa（HSPC）患者相比，CRPC患者的AR-V7表达水平明显升高。也有学者认为，AR-V7目前可成为AR靶向疗法耐药性的生物标志物［44］。综上所述，AR信号通路是调控PCa的核心要素。深入探究特异性的AR突变与TME间的相互作用，有望成为PCa治疗耐药的预测指标，进而为个体化治疗方案的制定提供参考。深入探究AR再激活的多途径激活机制，对于制定分层抑制策略与精准治疗方案具有至关重要的意义，将有助于攻克治疗耐药性问题并改善患者的预后状况。4结语TME作为肿瘤发展的关键要素，在PCa的发病机制阐释与治疗实践中均具有重要意义。在PCa的TME中，各类信号分子参与构建肿瘤细胞和基质细胞的交互作用网络，通过多种机制直接或间接促进PCa发展和免疫耐药的形成。因此，深入探究TME的作用机制必将成为未来的关键研究方向，亦为PCa的靶向治疗开创全新路径，同时为PCa患者的预后管理提供有力支撑。参考文献[1]BrayF，LaversanneM，SungH，etal.Globalcancerstatistics2022：GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin，2024，74（3）：229-263.DOI：10.3322/caac.21834.[2]赵明君，于春虎.1990—2019年中国男性泌尿生殖系统肿瘤发病和死亡分析[J].国际肿瘤学杂志，2024，51（10）：632-638.DOI：10.3760/371439-20240509-00106.[3]RebelloRJ，OingC，KnudsenKE，etal.Prostate，cancer[J].NatRevDisPrimers，2021，7（1）：9.DOI：10.1038/s41572-020-00243-0.[4]SunL，CaoXL，ZhouBC，etal.Tumor-associatedmesenchymalstem/stromalcellsintumormicroenvironmentandcarcinogenesis[J].ExpHematolOncol，2025，14（1）：97.DOI：10.1186/s40164-025-00688-7.[5]Ollauri-IbáñezC，Ayuso-ÍñigoB，PericachoM.Hotandcoldtumors：isendoglin（CD105）apotentialtargetforvesselnormalization?[J].Cancers（Basel），2021，13（7）：1552.DOI：10.3390/cancers13071552.[6]LeclercBG，CharleboisR，ChouinardG，etal.CD73expressionisanindependentprognosticfactorinprostatecancer[J].ClinCancerRes，2016，22（1）：158-166.DOI：10.1158/1078-0432.CCR-15-1181.[7]GardaniCFF，PedrazzaEL，PazVS，etal.ExploringCD39andCD73expressionaspotentialbiomarkersinprostatecancer[J].Pharmaceuticals（Basel），2023，16（11）：1619.DOI：10.3390/ph16111619.[8]XiongZ，ZhuangRL，YuSL，etal.Cancer-associatedfibroblastsregulatemitochondrialmetabolismandinhibitchemosensitivityviaANGPTL4-IQGAP1axisinprostatecancer[J].JAdvRes，2025，75：663-678.DOI：10.1016/j.jare.2024.12.003.[9]QinHX，YangY，BoJ，etal.SOX9inprostatecancerisupregulatedbycancer-associatedfibroblaststopromotetumorprogressionthroughHGF/c-Met-FRA1signaling[J].FEBSJ，2021，288（18）：5406-5429.DOI：10.1111/febs.15816.[10]CastellónEA，IndoS，ContrerasHR.Cancerstemness/epithelial-mesenchymaltransitionaxisinfluencesmetastasisandcastrationresistanceinprostatecancer：potentialtherapeutictarget[J].IntJMolSci，2022，23（23）：14917.DOI：10.3390/ijms232314917.[11]LinJQ，ElkonJ，RicartB，etal.PhaseⅠstudyofentinostatincombinationwithenzalutamidefortreatmentofpatientswithmetastaticcastration-resist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