养育：遗传＊环境-内分泌-脑机制

/养育：遗传*环境-内分泌-脑机制【摘要】基于积极和消极养育研究，构建遗传*环境-内分泌-脑模型。父母基因可直接影响养育，也可通过调控激素敏感性间接影响养育，如催产素、睾酮、皮质醇。积极养育脑区涉及动机奖赏、唤醒警觉、内感、镜像、心理化、共情、执行和情绪调节八部分；消极养育体现于脑区激活异常、体积改变、功能连接失调和亲子脑区同步低，并有性别特异性。未来可考察中国父母养育遗传度，探讨多基因和环境交互影响，分析父母自发养育与脑区功能的相关性，基于全基因组关联分析和机器学习，了解影响养育的其他遗传变异以及各变量解释度。【关键词】养育；遗传；内分泌；脑机制 养育指父母在教养子女过程中表现出来的一种相对稳定的行为风格和倾向性，包括父母对子女的教养态度、信念和行为[1]。养育的维度取向总体上可被划分为积极养育和消极养育。积极养育包括权威、信任鼓励、情感温暖、民主宽容、敏感养育，表现为父母可灵敏注意孩子身体行为、情感言语等信号，根据情境正确解释信号的同时，做出及时和恰当的反应，给予温暖的情感支持，并尊重接纳和信任孩子；消极养育包括专制、忽视、溺爱、敌意冷漠、侵入养育、高心理控制，表现为父母强制监督控制孩子，或过度关注和保护孩子，缺少交流沟通，面对孩子时更易产生负面情绪[2]。目前国内外养育综述涉及动物和人类父母大脑，单独阐述部分激素或基因与敏感养育的关系，重点阐述社会文化因素对养育的影响，如社会文化环境、社会经济地位、养育压力等[3，4]，没有在系统梳理父母养育生物因素的基础上，说明遗传环境交互作用、内分泌以及脑机制相互作用对养育的共同影响。因此，本文拟从养育的生物学视角出发，对已有的相关研究进行梳理，尝试勾勒出养育的遗传*环境-内分泌-脑模型。 1养育的遗传基础 1.1养育的遗传度 父母养育的遗传基础可以采用双生子设计来考察。同卵双生子(monozygotictwin，MZT)和异卵双生子(dizygotictwin，DZT)之间有显著的遗传差异，同卵双生子共享100％基因，异卵双生子共享50％基因。如果MZT比DZT之间更相似，说明父母养育与遗传相关；若DZT比MZT更相似，说明共享环境效应更大；若MZT相似性较低，说明存在非共享环境效应。采用父母双生子和子女双生子样本，通过比较MZT和DZT在父母教养上的相似性，就可以考察加性遗传(additivegenetics，A)、共享环境(sharedenvironment，C)、非共享环境因素(nonsharedenvironment，E)对养育的影响[5]。 基于子女双生子设计(child-basedtwindesign)中，子女受遗传影响的行为特质会引发父母养育，从而诱发基因-环境相关(evokedgene-environment)(如图1A所示)。双生子会共享部分环境，如处于相同社会经济地位[6]。同时，子女也有其独特的环境，如同伴关系、学校经历等。一项基于子女双生子的元分析结果表明，遗传影响子女行为进而诱发养育的遗传度为28％～41％，共享环境和非共享环境解释养育的方差范围分别为19％～25％和40％～47％[7]。养育在不同维度上遗传度不同，一项包含9岁、12岁、14岁的子女双生子研究发现，父母温暖(遗传度为42％)比父母控制(遗传度为13％)的遗传度更高[8]。在一项回忆养育的双生子研究中，45岁成年双生子的乐观幽默性格会引发更多父母温暖教养，父母温暖的遗传度为27％～33％，但父母保护和权威维度的遗传度可忽略不计，主要由共享和非共享环境因素解释[9]。 图1基因-环境相关和养育的双生子研究 基于父母双生子设计(parent-basedtwindesign)中，父母的基因会直接影响养育，即被动基因-环境相关(passivegene-environment)(如图1B所示)。若MZT父母对子女的养育比DZT父母对子女的养育行为更相似，说明父母遗传因素对养育的影响。成年双生子的养育也会受到共享的童年环境影响，如相似文化价值观、家庭氛围、社会经济地位等[5]。成年后的双生子也会拥有独特的婚姻状况、教育背景、职业、人际关系、突发事件，进而塑造差异化养育模式。基于父母双生子的元分析结果表明，父母温暖养育的遗传度为14％～29％，父母消极养育的遗传度为11％～24％[7]。 1.2养育的相关基因 目前少量研究考察父母特定基因型对养育的影响，主要集中在催产素受体基因(oxytocinreceptor，OXTR)、五羟色胺转运蛋白基因(serotonintransporter，5-HTTLPR)、多巴胺转运体基因(dopaminetransporter，正式基因符号：SLC6A3，也称为DAT1)、多巴胺受体基因DRD4(dopamineD4，DRD4)、儿茶酚胺甲基转移酶(catechol-O-Methyltransferase，COMT)。 在催产素系统中，OXTRrs53576GG基因型的母亲对自己孩子有更大的神经反应、更高的共情和养育敏感性以及更低的应激反应[10]。此外，一项基于500个双生子家庭的研究发现，OXTRrs53576GG基因型仅与母亲温暖教养有关，而与父亲养育无关[11]。但也有研究发现OXTRrs53576A等位基因会通过激活眶额皮层、左前扣带回皮层和右海马体，使母亲更多地注意到自己孩子信息，并作出及时反应[12]。进一步研究发现童年期照顾质量会调节A等位基因和GG基因型携带者的养育敏感性[13]。其他OXTR单核苷酸多态性也被发现与养育有关，如OXTRrs2254298GG基因母亲更易受童年逆境影响，难以准确识别婴儿信号，甚至虐待子女[14]。与TG或GG基因型母亲相比，OXTRrs104778TT基因型母亲与婴儿的接触频率较低，凝视同步性短，表现出低养育敏感性[15]。携带OXTRrs237895T等位基因的母亲，受童年逆境影响较大而影响养育敏感性[16]。 在单胺能神经通路中，当经济水平、家庭冲突等综合环境质量较差时，5-HTTLPRSCL6A4L等位基因母亲养育敏感性较高，但综合环境质量较好时，携带SS基因型的母亲养育敏感性高，说明短等位基因纯合子(SS)携带者对家庭环境质量更易感[17]。此外，多巴胺受体基因控制人脑多巴胺，在奖赏中发挥重要作用。与多巴胺代谢相关的DAT1基因会与儿童破坏性行为相互作用影响养育。具体表现为当面对儿童的破坏性行为时，携带DAT19/10和DAT110/10基因的母亲更容易否定、命令子女，对身体接触更消极[18]。研究发现，携带DRD4-2R或DRD4-4R基因的个体，体内多巴胺受体可以更高效地结合多巴胺，其养育敏感性高且稳定[19]。然而，DRD4-7R携带者，其体内多巴胺受体结合多巴胺的效率较低，容易受到婴儿气质、日常压力等因素影响，表现出较低的养育敏感性。尤其是对于COMTVal，DRD4-7R基因组合的父母，多巴胺系统功能更低，更容易受到日常烦恼压力影响而降低养育敏感性[20]。儿茶酚胺甲基转移酶作为多巴胺降解酶，也参与调控脑内多巴胺。在该基因中，COMTVal158多态性是研究最广泛的位点，与Val/Val纯合子相比，Met等位基因携带者在前额叶皮层和纹状体表现出更高的多巴胺传递，表现更高水平的奖赏敏感性，利于父母在轻度烦恼压力情境中持续关注孩子传达的信号和需求[20]。 2养育的内分泌研究 父母身体内多种激素或神经递质共同影响养育，如催产素(oxytocin，OT)、催乳素(prolactin，PRL)、睾酮(testosterone)、雌二醇(estradiol)、加压素(vasopressin)、皮质醇(cortisol)等。 催产素具有性别特异性效应。母亲在怀孕、分娩和产后期间，体内催产素水平升高，作用于动机奖赏、共情脑区，进而为子女提供更多温暖和亲密支持；父亲在与幼儿互动过程中OT水平提高，进而减少对子女的敌意，增加养育关怀[21]。OT主要通过三种方式影响养育。首先，OT可以提高奖励敏感性。例如，面对婴儿微笑时，鼻喷催产素可以降低杏仁核激活水平，并增强杏仁核与眶额皮层、前扣带回、海马、楔前叶等区域的功能连接，进而降低负面情绪唤醒度，增强奖赏网络激活水平，使父母表现出更多温暖积极养育[22]。其次，OT可以通过降低父母的养育压力和厌恶提高共情水平，增强亲子依恋，促进敏感养育。例如，当暴露在不同频率婴儿哭声时，鼻喷催产素可以减少父母杏仁核的过度活动，提高脑岛和额下回激活水平，降低皮质醇水平，进而减少对婴儿哭泣的压力和厌恶，增加共情关注和理解[23]。催产素水平较高的父亲左侧海马体积更大，表现出更高的亲子互动质量和更紧密的依恋关系[24]。最后，OT可以促进父母根据表情、手势、声音、气味、情境信息灵敏感知子女传递的社会线索[25]。例如，高OT水平会促进个体提升对生病婴儿的共情水平，激活脑岛和额下回，而减少对仅因寻求注意而哭闹婴儿的关注度，使父母能够灵活处理婴儿哭闹。此外，OT可增加杏仁核与海马、楔前叶(镜像)和眶额叶皮层(情绪调节)的功能连接，进而加强父母脑对婴儿社会信息的反应敏感性[26]。 OT影响养育的路径中存在众多调节因素，如童年期养育质量、依恋风格。当听到婴儿哭声时，OT无法减少那些童年期受到过严厉管教的新手父母的焦虑水平[27]。而且OT效应依赖社会情境，会信任内群体，但会增加对外群体的防御攻击性[28]。两者都说明个体因为环境因素而出现负面或者相对刻板的认知表征，进而调节OT对养育的效应。此外，OT和催乳素(PRL)相互作用共同影响养育，并在不同互动情境中表达。OT与社会情境中的亲子情感同步性有关，PRL与玩具情境中亲子协同式游戏探索相关[29]。与催产素结构相似的加压素同样与父母养育敏感性有关。例如，鼻喷加压素会提高父亲对婴儿线索的注意，增加保护行为[30]。 影响养育的类固醇激素有雌二醇和睾酮。睾酮水平高的个体养育关怀较低。例如，当面对婴儿哭声时，睾酮给药个体的右侧丘脑-扣带回环路激活增强，右侧脑岛和左侧小脑的激活水平更高，使其更厌恶婴儿哭声。尽管男性的睾酮基线水平比女性高，当父亲与婴儿亲密互动时，其体内的睾酮水平会下降，同时脑中动机奖赏网络被激活，从而促使父亲表现出更多照顾和共情[31，32]。睾酮还可以间接发挥作用，睾酮可代谢为雌二醇，进而促进催产素合成。较高的循环雌二醇水平与妊娠相关灰质总体积减小有关，主要通过下丘脑内侧视前区的特定受体促进母性行为[33]，进而降低对新生儿的敌意，提高依恋质量。睾酮与皮质醇相互作用，睾酮可作用于下丘脑抑制皮质醇分泌，皮质醇可抑制下丘脑-垂体-性腺轴(HPG轴)，进而减少睾酮的分泌。在产后初期，皮质醇浓度高的母亲，易被婴儿体味吸引，与婴儿亲切互动，对新生儿哭声有更多同情。然而，在产后后期，孕激素和雌激素下降后，高皮质醇不能直接增加母性行为[34]。例如，当面对婴儿哭闹时，高皮质醇浓度母亲的右侧中央前回到左侧颞回等区域激活较低，而表现出更多侵入性养育[35]。这表明激素需要维持在合适水平，并与其他激素相互作用共同影响养育行为。 3养育的脑机制 3.1积极养育相关脑区 积极养育相关脑区涉及皮层下结构、皮层和副边缘结构。首先皮层下结构涉及动机奖赏脑区和唤醒警觉脑区。婴儿面孔、笑容和友好互动等可使父母产生愉悦和幸福体验，激活奖赏动机脑区，主要包括伏隔核、腹侧被盖区、纹状体、黑质、苍白球[36]。父母还需要注意潜在危险信息，保护孩子免受伤害，此时会激活唤醒警觉系统，其中杏仁核是负责恐惧加工的神经区域，下丘脑是父母警觉动机的基础[37]。 其次，皮层和副边缘结构涉及内感脑区、镜像脑区、心理化脑区、共情脑区、情绪调节脑区和执行功能脑区。面对幼儿多元的身体信号和心理状态，父母需要从认知和情感方面理解信号并及时反应。在这个过程中，父母首先需要激活内感系统，能够感知并解释本体感觉、体温、口渴、饥饿、觉醒状态等多个身体信号[38]。父母基于内部感觉，在脑中表征幼儿信号，此时需要激活父母镜像脑区，包括感觉运动区、顶下小叶、额下回[23，39]；进而激活心理化脑区，包括颞上回、颞顶联合区、楔前叶、前扣带皮层、腹内侧前额叶皮层等，使父母可结合内部表征和外部事件推测幼儿意图，理解非言语信号[40]。此外，通过集中在脑岛和扣带回皮层的纺锤形神经元活动，激活共情脑区，快速高度整合表征情绪，使父母对幼儿信号产生情感共鸣[41]。 在认知和情感理解的基础上，需要激活情绪加工与调节脑区，主要包括背外侧前额叶皮层、腹外侧前额叶皮层、前扣带回、额中回和眶额叶皮质等，调节自我和幼儿的情绪感受[42]。父母在兼顾养育和其他事务时，需要进行灵活的任务转换、处理多任务并合理分配注意力，此时会激活父母执行脑区，主要包括背外侧和腹内侧前额叶皮层、纹状体等[43]。总之，皮层下网络通过上行和下行投射连接到皮层和副边缘结构，多个网络相互重叠、协调和影响，共同支持养育。 3.2消极养育相关脑区 消极养育主要体现在相关脑区激活异常、体积改变、功能连接失调和亲子脑区同步性降低。首先是面对婴儿信号时，涉及奖励和移情的脑区激活减少。例如，压力较大的母亲在听到婴儿哭声时，右侧脑岛、额下回、颞上回等负责共情的脑区激活减少，进而减少与子女互动的敏感性[44]。抑郁母亲在亲子互动时，伏隔核反应降低，难以体验到幸福感，而易忽视和虐待子女[45]。其次是过度警觉、敏感或警觉性不足。例如，边缘型人格障碍母亲在亲子互动时，双侧脑岛和前扣带回过度激活，对情绪线索过度敏感化，情绪调节能力减弱而降低养育质量[46]。创伤后应激障碍父母在面对婴儿信息时，恐惧和情绪调节脑网络过度激活，警觉性和主观恐惧反应更强烈，难以为婴儿提供温暖情感支持[47]。第三是脑区体积或连通性的改变，表现为典型连通性解耦，限制父母大脑可塑性。例如，忽视型母亲右喙额中回皮质厚度减少，右舌侧和枕外侧皮质表面积增加，情绪识别更困难[48]。经历童年虐待或早期逆境的父母，其大脑皮层和皮层下脑区灰质体积减小，交感神经反应性低，对婴儿刺激表现出更多消极反应，教养效能感低[49]。产后抑郁母亲皮质边缘回路连接减弱，杏仁核和后扣带回的静息态功能连接解耦，楔前叶与膝下前扣带回皮层之间的功能连接减弱，而表现出情绪调节和共情异常，持续心情低落[4]。第四是亲子互动时生理和行为同步性降低。例如侵入型母亲的额叶区和子女颞叶区之间的脑同步性低，倾向于控制子女、剥夺自主权[50]。养育压力会显著降低左内侧前额叶皮层的母子间脑同步性，进而厌恶父母角色，降低对子女的理解和宽容度[51]。 3.3养育脑的性别特异性 养育存在性别特异性。在行为层面，母亲会提供更多亲密温暖支持，父亲则鼓励子女参与更多的探索和刺激性游戏[21]。在脑功能可塑性方面，观看婴儿视频会激活母亲杏仁核、伏隔核、脑岛等边缘区域，但会激活父亲内侧前额叶皮层、背外侧前额皮层、背侧前扣带回等社会认知网络[52]。此外，相比于母亲，父亲加工婴儿信息的神经机制更迟钝，无刺激输入时，大脑默认模式网络(default-modenetwork)处于“休息模式”，即处理心理内部信息。当面对婴儿刺激时，母亲大脑会迅速负激活而转移注意资源到婴儿刺激信息，而父亲大脑并没有被激活。但是当父亲作为主要照顾者时，观看婴儿视频会同时激活边缘区域和社会认知网络，杏仁核和颞上回功能连接更强[52]。这说明父母对婴儿信息反应的性别差异，不仅取决于生物学因素，还取决于亲子互动时间和质量[53]。父母大脑机制和内分泌功能差异可解释教养行为，行为也可以塑造父母脑和内分泌的差异。 4养育的遗传*环境-内分泌-脑模型 基于以上梳理，我们构建了养育的遗传*环境-内分泌-脑模型(如图2所示)。在催产素通路中，催产素受体基因不仅会直接作用于警觉、情绪调节脑区，进而影响父母对子女社会线索的敏感性，还可以通过编码催产素受体，进而影响催产素的敏感性和反应性，提高对子女刺激的奖励敏感性、减少焦虑和厌恶。且较低的催产素受体基因甲基化水平与更强的共情水平有关，使父母更易理解子女[54]。OT和多巴胺相互作用，中脑腹侧背盖区中催产素的释放会增强多巴胺神经元的活性，DAT1、DAD4和COMT等基因参与调控和代谢多巴胺，作用于动机奖赏脑区而影响亲子互动幸福感。OT还与催乳素相互作用，影响不同互动情境的养育行为。OT的合成要素雌二醇，可以通过下丘脑内侧视前区特定受体促进母性行为。雌二醇可以由睾酮代谢产生，睾酮可直接激活丘脑-扣带回环路增加对子女刺激的厌恶感。睾酮与皮质醇相互作用，使激素水平维持在适当范围，调节亲子互动和共情能力。 图2养育遗传*环境-内分泌-脑模型 与催产素结构相似的加压素主要受AVPR1A基因调控，使LL基因型母亲的加压素水平更低[55]，而减少对子女共情和关注。父母特定基因会与养育压力等环境因素相互作用，共同影响养育行为。总之，积极养育父母能够在面对婴儿刺激时，激活动机奖赏、警觉、共情、情绪调节和执行脑区，使父母在亲子互动中体验到幸福感，并能时刻注意潜在危险信息，在认知和情感上理解子女，调节自我情绪，灵活处理多种事务。然而，当父母承受高养育压力、遭受童年逆境或者自身有精神疾病时，奖励移情等脑区激活变弱、警觉或情绪调节脑区无法维持正常激活水平、脑结构和功能连接出现异常，父母则更易出现消极养育。 5展望 养育会影响子女脑结构、心理健康和行为发展，为了解养育的遗传神经机制，我们根据现有研究构建了遗传*环境-内分泌-脑模型。基于该模型，未来研究可着眼于以下几个方面。 首先，综合中国文化和亚文化背景、养育维度和年龄等因素，考察中国父母的养育遗传度。目前已有众多研究基于欧美双生子样本探索养育遗传度，但是遗传度本身会受到子女年龄、文化因素、教养维度、报告主体等多种因素的影响。在文化方面，西方父母更注重子女的独立性和自主权，中国父母更倾向于认为子女是自我的延伸，更加重视子女学习成绩，表现出过度养育。中国城市农村、南北方、民族等不同地域的亚文化是否会影响遗传度也值得探讨和比较。在维度方面，已有双生子元分析发现父母消极、温暖和控制养育的遗传度不同，而且中国父母多表现出生活上温暖宽容、成绩上严格控制的特点，具有养育维度特异性。在年龄方面，目前双生子元分析发现年龄是养育遗传度的重要调节因素[7]，但是缺少养育遗传度在不同年龄阶段的变化规律。综上，未来有必要基于独特的中国文化和亚文化背景，继续探索不同养育维度的遗传度，以及年龄的调节作用。 其次，探讨父母多基因和环境交互作用对养育的影响。已有研究关注父母基因对养育的影响，如OXTR、5-HTTLPR、DAT1、DRD4等，但大多基于非双生子样本，可能存在遗传混淆。部分研究关注到父母日常烦恼压力与基因交互作用对养育的影响[20]，但缺乏基因与多重养育压力或其他环境因素的交互影响研究。养育压力来源包括三部分：父母方面包括工作压力、日常琐事、婚姻支持度等；子女方面包括气质类型、行为问题、身心疾病等；还有父母与子女互动质量。此外，文化和亚文化、家庭环境氛围、社交网络、网络媒体会在一