药剂基础及概述 6

第九章药物制剂稳定性目录第一节概述第二节制剂中药物化学降解途径第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法第四节药物与药品稳定性试验方法第九章药物制剂稳定性学习目标掌握掌握药物制剂中药物化学降解的主要途径，影响药物之间降解的处方因素、外界因素及其相应的解决方法。熟悉稳定性试验的方法和目的。熟悉了解经典恒温法的实验原理和方法。了解第九章药物制剂稳定性第一节概述第九章药物制剂稳定性第一节概述一、药物制剂稳定性的意义定义：是指原料药及制剂保证其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。意义：

1.始于药品研究的初期（如临床前研究）；

2.贯穿于药品研究和开发的整个过程（如临床试验和上市后继续质量评价等）。第一节概述一、药物制剂稳定性的意义定义：是指原料药及制剂保证其物理、化学、生物学和微生物学性质的能力。意义：

1.始于药品研究的初期（如临床前研究）；

2.贯穿于药品研究和开发的整个过程（如临床试验和上市后继续质量评价等）。第一节概述二、药物制剂稳定性变化的类型1.化学稳定性；2.物料稳定性；3.生物学稳定性。第一节概述三、稳定性研究的化学动力学基础（一）反应速度与反应级数（二）半衰期与有效期第一节概述三、稳定性研究的化学动力学基础（一）反应速度与反应级数（二）半衰期与有效期第二节制剂中药物化学降解途径第九章药物制剂稳定性第二节制剂中药物化学降解途径一、水解反应（一）酯类药物的水解含有酯键的药物在水溶液中或吸收水分后，易发生水解反应，在H+或OH-或广义酸碱催化下，水解反应会加速。（二）酰胺类药物的水解酰胺类药物水解后生成酸和胺，其水解速度通常低于酯类药物。（三）其他类药物的水解阿糖胞苷在酸性溶液中，脱氨水解为阿糖尿苷；在碱性溶液中，嘧啶环开环，水解加速。第二节制剂中药物化学降解途径二、氧化反应（一）酚类药物此类药物分子中主要含有酚羟基，如肾上腺素、左旋多巴（二）烯醇类药物典型代表药物是维生素C，其分子结构中含有烯二醇结构（三）其他类药物芳胺类药物如磺胺嘧啶钠；噻嗪类药物如盐酸氯丙嗪；吡唑酮类药物如安乃近、烯烃类药物如维生素A等。第二节制剂中药物化学降解途径三、异构化（一）光学异构化可分为外消旋化作用和差向异构化作用。（二）几何异构化几何异构化是指药物的顺反式发生了转变，使原异构体含量及生理活性发生了变化。如维生素A第二节制剂中药物化学降解途径四、聚合与脱羧

聚合是指两个或多个分子结合在一起形成高分子的过程。如氨苄西林。脱羧是指一些含有羧基化合物，在光、热、酸、碱等一定的条件下，失去羧基而产生二氧化碳的过程。如对氨基水杨酸钠。第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法第九章药物制剂稳定性第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法一、处方因素（一）pH值的影响确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题。（二）广义酸碱催化的影响按照Bronsted-Lowry酸碱理论，给出质子的物质称为广义的酸，接受质子的物质称为广义的碱。药物被广义的酸碱催化水解称为广义的酸碱催化。第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法一、处方因素（三）溶剂的影响（四）离子强度的影响（五）表面活性剂的影响

胶束的屏障作用（六）处方中基质或赋形剂的影响第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法二、外界因素（一）温度的影响一般来说，温度升高，反应速度加快。（二）光线的影响在制剂生产与产品的贮存过程中，还必须考虑光线的影响。光能激发氧化反应，加速药物的分解。（三）空气（氧）的影响大气中的氧是引起药物制剂氧化的主要因素。第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法二、外界因素（四）金属离子的影响制剂中微量金属离子主要来自原辅料、溶剂、容器以及操作过程中使用的工具等。（五）湿度和水分的影响空气中湿度与物料中含水量对固体药物制剂稳定性的影响特别重要。（六）包装材料的影响包装设计同时也要考虑包装材料与药物制剂的相互作用，包装容器材料通常使用的有玻璃、塑料、橡胶及一些金属。第三节影响药物制剂降解的因素与稳定化方法三、药物制剂稳定化的其他方法（一）改进药物剂型或生产工艺1.制成固体剂型2.制成微囊或包合物3.采用直接压片或包衣工艺（二）制成难溶性盐或酯药物发生水解反应的速度取决于药物在溶液中的浓度，对不稳定药物进行结构改造，如制成难溶性盐、酯类、酰胺类或高熔点衍生物等，可提高药物的稳定性。第四节药物与药品稳定性试验方法第九章药物制剂稳定性第四节药物与药品稳定性试验方法一、原料药与药物制剂稳定性试验方法（一）影响因素试验

1.高温试验

2.高湿度试验

3.强光照射试验（二）加速试验供试品要求3批，按市售包装，在温度40±2℃，相对湿度75%5%的条件下放置6个月，所用设备应能控制温度±2℃、相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。第四节药物与药品稳定性试验方法一、原料药与药物制剂稳定性试验方法（三）长期试验

长期试验是在接近药物（或药品）实际贮藏条件25±2℃下进行，其目的是为制订药品的有效期提供依据。要求供试品3批，市售包装，在温度25±2℃，相对湿度60%10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。12个月以后，仍需继续考察，分别于18、24、36个月取样进行检测。第四节药物与药品稳定性试验方法二、稳定性重点考查项目第四节药物与药品稳定性试验方法三、有效期统计分析第四节药物与药品稳定性试验方法四、经典恒温法以lgK对1/T做图得一直线，称Arrhenius图，直线斜率为-E/2.303R，由此可计算出活化能E。若将直线外推至室温，就可以求出室温时的速度常数（K25℃）。由K25℃可求出分解10%所需的时间（即t0.9）或室温贮藏若干时间后残余的药物浓度。第四节药物与药品稳定性试验方法五、固体制剂稳定性试验特殊要求和方法（一）固体制剂稳定性试验特殊要求1.每个样品必须测定水分，加速试验过程中也要测定；2.样品必须置于密封容器内，但为了考察材料的影响，可以用开口容器与密封容器同时进行，以便比较；3.测定水分与含量的样品需分别单次包装；4.样品含量应均匀，以避免测定结果的分散性；5.样品要用一定规格的筛号过筛，并测定其粒度，必要时可用BET方法测定；6.试验温度应控制在60℃以下为宜。

第四节药物与药品稳定性试验方法五、固体制剂稳定性试验特殊要求和方法（二）固体制剂稳定性试验特殊方法1.热分析法2.漫反射光谱法六、新药开