和肽素在内分泌代谢疾病中应用的专家共识

和肽素在内分泌代谢疾病中应用的专家共识【提要】精氨酸加压素(ＡＶＰ)在体液稳态调节中发挥核心作用，但因检测技术瓶颈，其临床应用受到限制。和肽素作为ＡＶＰ的稳定替代标志物，在内分泌代谢疾病诊疗中的临床价值日益凸显。为实现临床应用的同质化，中华医学会内分泌学分会组织多学科专家，基于最新循证医学证据制定本共识。共识系统规范了和肽素的检测方法学(首选全自动免疫分析法)及影响参考区间的关键生理因素。针对多尿患者的病因鉴别，提出了基于和肽素的规范化诊疗路径:基础血浆和肽素>２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ提示ＡＶＰ抵抗(ＡＶＰ-Ｒ)，≤２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ者进一步行和肽素刺激试验；如高渗盐水刺激后以４.９ｐｍｏｌ/Ｌ作为鉴别ＡＶＰ缺乏(ＡＶＰ-Ｄ)与原发性烦渴的诊断切点，该流程可替代传统禁水试验成为临床诊断金标准。此外，共识明确了和肽素/尿钠比值在低钠血症(如ＳＩＡＤ)鉴别中的诊断价值，并探讨了其在围手术期尿崩症监测及代谢风险评估中的应用潜力，旨在为内分泌科、儿科、急诊科及检验科医师提供权威临床实践参考。【关键词】和肽素；多尿烦渴综合征；低钠血症；检测和肽素(ｃｏｐｅｐｔｉｎ，又称ＣＴ-ｐｒｏＡＶＰ)来源于精氨酸加压素(ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ，ＡＶＰ)前体肽，是其羧基末端糖肽片段，与ＡＶＰ以近等摩尔比例共同释放入血。由于ＡＶＰ半衰期短、体外稳定性差，样本采集与检测流程要求较高，直接测定ＡＶＰ在临床实践中的应用受限。相比之下，和肽素相对稳定，半衰期长，可通过高灵敏、高特异度且易于标准化的检测方法进行定量，已逐渐成为评估垂体后叶分泌功能及体内ＡＶＰ水平的理想替代标志物[１-２]。目前和肽素主要的临床价值集中于ＡＶＰ相关内分泌代谢疾病的诊断和鉴别诊断，包括中枢性尿崩症(国际最新更名为精氨酸加压素缺乏症，ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ，ＡＶＰ-Ｄ)、肾性尿崩症(精氨酸加压素抵抗症，ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ，ＡＶＰ-Ｒ)以及精神性多饮(原发性烦渴，ｐｒｉｍａｒｙｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ)，三者临床表现高度相似，但治疗策略存在显著差异，传统禁水加压试验耗时较长，并伴随诱发高渗状态等风险。而基于和肽素的高渗盐水或精氨酸刺激试验可显著提高ＡＶＰ-Ｄ、ＡＶＰ-Ｒ与原发性烦渴的鉴别诊断准确性和效率，正在成为替代传统禁水试验的新“金标准”[１]。此外，和肽素在低钠血症病因鉴别[如不适当抗利尿综合征(ｓｙｎｄｒｏｍｅｏｆｉｎａｐｐｒｏｐｒｉａｔｅａｎｔｉｄｉｕｒｅｓｉｓ，ＳＩＡＤ)]中亦显示出一定的应用价值[１，３]。目前和肽素在临床尤其是内分泌疾病中的应用仍面临诸多问题:检测方法尚未标准化，不同平台参考区间差异显著，诊断阈值不统一。为进一步明确和肽素在临床实践中的应用价值，促进和肽素检测的合理应用与结果解读的标准化，由中华医学会内分泌学分会组织多位内分泌、儿科内分泌、重症医学、神经外科、急诊科、检验科等多领域专家，基于国内外指南共识及最新循证医学证据，制定本共识。本共识旨在建立和肽素在内分泌代谢病领域的标准临床应用路径，推进其规范化应用，以期为相关医师提供权威实践参考。一、共识制定方法本共识通过英文关键词“ｃｏｐｅｐｔｉｎ”、“ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ”、“ｐｏｌｙｕｒｉａ”、“ｈｙｐｏｎａｔｒｅｍｉａ”、“ｄｉａｂｅｔｅｓｉｎｓｉｐｉｄｕｓ”、“ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａ”、“ａｒｇｉｎｉｎｅｖａｓｏｐｒｅｓｓｉｎ”、“ＡＶＰ-ｄｅｆｉｃｉｅｎｃｙ”、“ＡＶＰ-ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ”等及相应的中文关键词进行检索。中文检索数据库包括中国知网、万方数据，英文检索数据库包括ＰｕｂＭｅｄ、Ｅｍｂａｓｅ、ＣｏｃｈｒａｎｅＬｉｂｒａｒｙ，文献截至２０２６年５月３０日。纳入研究类型包括系统评价、随机对照试验、观察性研究、临床实践指南/共识等。本共识通过系统性文献检索(涵盖诊断性研究、随机对照试验及循证指南)，基于循证证据进行多轮讨论，最终达成共识并形成推荐意见。共识依据牛津循证医学中心证据分级方法并参考国内外共识制订的方法学文献[４-５]，将纳入的研究证据分为６个证据等级(１ａ、１ｂ、２ａ、２ｂ、３、４)，并根据证据等级将推荐强度分为Ａ(强)、Ｂ(中)、Ｃ(弱)３级(表１)。采用德尔菲法对推荐意见及推荐强度进行调查，以８５％以上专家意见作为推荐意见强度达成的标准，最终所有推进意见均达成共识。２０２５年１２月初，编写组完成了共识意见初稿；２０２６年４月中旬，于线上举行了共识专家组会议；专家组进行线上交流、沟通，逐条讨论、修改和完善共识意见；５月末，所有条款均经专家组无记名投票，赞成人数在８５％以上被认为专家意见达成共识[６]，根据投票结果进一步修改，最终形成共识终稿。和肽素概述和肽素来源于精氨酸加压素前体肽，是其羧基末端片段。该前体肽由１６４个氨基酸残基组成，结构上依次包括Ｎ端信号肽、ＡＶＰ九肽、神经垂体素运载蛋白Ⅱ(ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｎⅡ，ＮＰ-Ⅱ)和Ｃ端和肽素(图１)。和肽素本身由３９个氨基酸组成，含保守糖基化修饰位点，体外稳定性明显优于ＡＶＰ[２，７]。ＡＶＰ前体肽的合成、加工和释放主要依赖下丘脑-神经垂体系统的两条神经内分泌通路介导:大细胞神经元通路与小细胞神经元通路。下丘脑视上核和室旁核的大细胞神经元合成ＡＶＰ前体肽，该前体肽在神经元内质网和高尔基体内完成信号肽切除、折叠和糖基化等加工后，沿轴突转运至垂体后叶，并在神经分泌颗粒内进一步裂解为ＡＶＰ、ＮＰ-Ⅱ和和肽素。三者以近等摩尔比例储存于垂体后叶，在相应刺激下共同释放入血[２，７-９]。此外，ＡＶＰ前体肽在位于下丘脑室旁核的小细胞神经元中合成和加工，随后ＡＶＰ还可经垂体门脉系统作用于垂体前叶，并与促肾上腺皮质激素释放激素(ｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｎ-ｒｅｌｅａｓｉｎｇｈｏｒｍｏｎｅ，ＣＲＨ)协同作用，促进促肾上腺皮质激素(ａｄｒｅｎｏｃｏｒｔｉｃｏｔｒｏｐｉｃｈｏｒｍｏｎｅ，ＡＣＴＨ)释放[７]。ＡＶＰ与和肽素的释放受渗透性和非渗透性刺激共同调控。血浆渗透压升高是重要的生理性刺激，二者释放水平均与血浆渗透压呈正相关，因此可反映机体水负荷、短期禁水和高钠状态下的抗利尿反应[７-９]。低血容量、低血压、恶心呕吐、疼痛、缺氧、感染、创伤及术后应激等非渗透性刺激，也可通过动脉压力感受器、下丘脑-垂体-肾上腺轴等途径促进ＡＶＰ-和肽素释放。因此，和肽素不仅反映内源性ＡＶＰ分泌，也可作为评估渗透压调节、循环容量变化和全身应激反应的综合性标志物[２，１０]。近年来，和肽素的应用场景已由传统ＡＶＰ替代标志物拓展至多系统疾病的风险分层和预后评估。例如在心血管疾病(如急性冠脉综合征、心力衰竭)中被用于早期评估、风险分层和预后判断；在肾脏病及透析人群中与容量状态、肾功能下降和心肾事件风险相关；在脓毒症、创伤、术后应激等急危重症中可反映内源性ＡＶＰ水平和下丘脑-垂体-肾上腺轴激活状态，并与休克及死亡风险相关；在急性缺血性卒中等神经系统疾病中，也被探索用于预后预测和再灌注治疗疗效评估[２，１１-１３]。但其在非内分泌场景中的阈值、特异性及诊断价值仍受多种因素影响，尚需更多前瞻性研究验证。直接测定ＡＶＰ在临床实践中存在较多限制。ＡＶＰ半衰期短，易与血小板结合，样本采集后需严格冷链、快速分离，检测过程也常依赖萃取或放射免疫分析，结果易受采血、保存温度、肽酶降解和冻融反复等因素影响[１４]。相比之下，和肽素在血清和血浆中更稳定，于室温条件下可稳定保存７ｄ，４℃环境下可稳定保存１４ｄ，且可耐受≥４次冻融循环，并可通过自动化免疫分析平台进行标准化定量[２，１４]。因此，和肽素更适合作为反映ＡＶＰ分泌状态的替代指标。需要注意的是，由于和肽素水平受渗透压、容量状态、肾功能及应激程度等多种因素影响，解释检测结果时应结合血钠、血浆渗透压、尿渗透压和具体临床背景综合判断[２，１０，１４]。推荐意见１:在临床实践中，对于需要评估下丘脑-垂体后叶功能及精氨酸加压素(ＡＶＰ)分泌状态的患者，推荐常规检测和肽素水平作为临床替代指标。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)三、和肽素的检测方法及参考值(一)检测方法与技术规范目前，国内外临床常规应用的和肽素测定方法主要包括全自动免疫分析、手工免疫分析和即时检验。液相色谱-串联质谱技术(ｌｉｑｕｉｄｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ-ｔａｎｄｅｍｍａｓｓｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ，ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ)作为高精度的定量手段，目前在国际研究中较为常见，国内少数实验室亦在逐步开展相关方法学的建立与自建项目应用。全自动免疫分析是目前临床最常用的检测方式，主要包括时间分辨荧光免疫分析、化学发光免疫分析及电化学发光免疫分析。目前部分高灵敏度检测系统的检出限可低至０.６９ｐｍｏｌ/Ｌ。在临床应用上，基于高渗盐水输注试验，采用和肽素刺激后４.９ｐｍｏｌ/Ｌ为诊断截断值，此类高灵敏检测方法在鉴别诊断中枢性尿崩症与原发性烦渴的灵敏度达９５％，准确性达９８％[１５]。手工免疫分析主要包括早期夹心发光免疫测定和酶联免疫吸附测定(ｅｎｚｙｍｅ-ｌｉｎｋｅｄｉｍｍｕｎｏｓｏｒｂｅｎｔａｓｓａｙ，ＥＬＩＳＡ)。传统ＥＬＩＳＡ法因检出限相对偏高(约１.４ｐｍｏｌ/Ｌ)，诊断敏感度(１０％)与准确性(５５％)存在明显不足，目前国内外临床指南与实践中均不推荐其用于常规临床诊断[１５]。即时检验(ＰＯＣＴ)领域，目前已有多种和肽素检测试剂盒获批应用于临床。其中，基于荧光免疫层析法的检测试剂盒已获准用于血清、血浆及全血样本的快速定量检测，操作简便；基于磁微粒化学发光法的检测试剂盒亦已获批，适用于血清和血浆样本的定量检测。此外，以均相化学发光法为代表的新型检测技术可免去洗涤步骤，将检测时间缩短至约１０ｍｉｎ，正逐步成为急重症快速诊断的探索方向[１６]。ＬＣ-ＭＳ/ＭＳ作为高特异性理化检测技术，可有效规避免疫法中的交叉反应。同时具备高灵敏度(可检测低至０.６２ｐｍｏｌ/Ｌ浓度的水平)和高精密度，可为和肽素的标准化检测提供潜在技术手段，适用于临床疑难样本复核与高精度精准定量[１７]。在样本选择与保存方面，基于和肽素的生理特性，建议使用一次性无热原、无内毒素试管采集血液标本。和肽素在血清、ＥＤＴＡ抗凝血浆、肝素抗凝血浆及枸橼酸盐抗凝血浆中均可检测，上述不同类型样本中的和肽素检测结果具有良好一致性。血清、ＥＤＴＡ血浆和肝素血浆在室温条件下可稳定保存至少７ｄ，在４℃下稳定保存至少１４ｄ，不同样本类型的检测结果可互换使用[１４]。和肽素具有良好的冻融稳定性，４次冻融循环后浓度不受影响，但仍建议按单次用量分装以避免不必要的反复冻融。应避免使用溶血、高脂血或黄疸标本，采集后需离心去除悬浮颗粒，确保样本澄清透明。如果需要长时间存放后检测，则需要低温或者冰冻保存血样。(二)和肽素参考区间及其影响因素和肽素检测结果的解读需结合个体生理状态、病理状态及检测方法学进行综合判读[１０]，其参考区间受多种内源性与外源性因素影响，临床应用中应予以规范。１.健康人群基础参考区间１８~９０岁健康成人和肽素水平相对稳定，通常无需按年龄设置特异性参考区间[１４]。男性血浆和肽素基础水平(４.３ｐｍｏｌ/Ｌ)显著高于女性(３.２ｐｍｏｌ/Ｌ)，而在脱水、高钠血症等高渗状态下，和肽素浓度随渗透压升高同步上升[７]，性别差异可明显减弱或消失。高体重指数、腹型肥胖人群的和肽素基线浓度亦显著升高[１８]。２.特殊生理状态:妊娠状态可使血浆和肽素浓度降低，诊断切点值仍需要进一步临床试形成可供参考的妊娠特异性参考区间[１９]。肾功能下降[估算的肾小球滤过率(ｅＧＦＲ)降低]可显著升高和肽素基础水平，且该效应存在性别差异，男性更为突出。此外，左心房内径、二尖瓣血流减速时间等心脏结构与功能参数改变，可直接影响健康人群和肽素基础表达水平[２０]。３.生活方式与环境因素:剧烈运动可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴及改变渗透压显著升高和肽素，峰值可达基线２.５倍，运动后缓慢恢复[２１]。急性大量饮水(≤２０ｍｉｎ内摄入≥１Ｌ)可导致和肽素快速下降，３０ｍｉｎ开始降低，９０ｍｉｎ降至最低，最大降幅约３９％，效应持续≥４ｈ[２２]；长期多次饮水仅轻度降低(降幅约１５％)[２３]。季节变化和环境温度对和肽素水平有显著影响，冬季(２月中旬至３月中旬)水平最高，夏季末最低[２４]；短期中等寒冷或较高温度暴露均可使和肽素水平升高[２５]。采血行为本身(尤其是静脉穿刺引起的疼痛/应激)可导致和肽素快速升高，特别是在儿童中更明显，建议优先使用留置针并等待一段时间后再采血以减少干扰[２６]。月经周期、进食及昼夜节律对和肽素水平影响均较小[２７-２９]，临床检测无需严格限定采血时间。４.病理应激与药物:严重恶心、呕吐、脓毒症、术后应激等非渗透性刺激可显著激活和肽素释放[３０-３２]。和肽素作为应激生物标志物的灵敏度优于皮质醇，与脓毒症休克、术后应激程度及死亡率呈正相关[３０]。此外，左旋多巴、奥曲肽等部分药物可影响血清和肽素基线水平，解读时需排除药物干扰[３３]。目前，不同检测体系由于方法学差异，所得的和肽素绝对值不可直接互换。现有的多尿病因鉴别诊断常用阈值(如基线≥２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ、刺激试验后≤４.９ｐｍｏｌ/Ｌ)主要基于特定的高灵敏度检测平台建立。因此，各临床实验室在应用不同检测体系时，应进行规范的方法学比对和性能验证，必要时需建立或确认适用于本实验室的具体诊断切点[１５]。推荐意见２:临床诊断推荐优先采用经过严格临床验证、具备高灵敏度的全自动免疫分析平台检测和肽素，并建立规范的方法学比对与质控标准；医生应仔细评估可能影响检测结果的因素，结合临床解读检验结果。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)四、临床应用需说明的是，本共识所引述的和肽素浓度阈值及诊断切点，除特殊标注外。均基于ＢＲＡＨＭＳＫＲＹＰＴＯＲ全自动免疫分析平台(基于ＴＲＡＣＥ技术)或其同源ＢＲＡＨＭＳＣＴ-ｐｒｏＡＶＰＬＩＡ方法确立，两者结果具有良好可比性。其他检测方法(如ＬＵＭＩｔｅｓｔ、早期管式化学发光法、ＥＬＩＳＡ等)因使用不同的抗体与校准品，所报道的数值与切点不可直接互换。临床实践中应用各类切点值时，应结合所采用试剂盒的方法学背景，优先使用经本实验室验证的参考区间与决策阈值，或将相关数值仅作为风险趋势的参考。(一)多尿烦渴综合征(ｐｏｌｙｕｒｉａ-ｐｏｌｙｄｉｐｓｉａｓｙｎｄｒｏｍｅ)１.机制与临床分型多尿烦渴综合征是一种ＡＶＰ合成、释放或作用环节障碍的疾病，根据其机制，可以分为精氨酸加压素缺乏(ＡＶＰ-Ｄ)、精氨酸加压素抵抗(ＡＶＰ-Ｒ)和原发性烦渴[３４]。为避免与糖尿病混淆，２０２２年的国际共识推动多尿烦渴综合征的术语更新，正逐步取代传统的“中枢性/肾性尿崩症”命名。其中ＡＶＰ-Ｄ，即传统上的中枢性尿崩症，分为肿瘤、炎症、创伤、手术、遗传等各种原因引起的垂体后叶加压素能神经元功能受损，以及ＡＶＰ或神经垂体素运载蛋白Ⅱ基因突变导致的蛋白异常[３５-３６]。ＡＶＰ-Ｒ，即传统的肾性尿崩症，分为遗传或者获得性原因引起的肾脏集合管主细胞对ＡＶＰ的敏感性降低或信号转导障碍[３７]。原发性烦渴即传统的精神性多饮或下丘脑渗透压感受器功能失调，系因患者过量摄水导致下丘脑渗透压感受器介导的生理性ＡＶＰ释放受到抑制，引发多尿。２.和肽素测定在多尿烦渴综合征诊断中的应用优势(１)和肽素测定在ＡＶＰ-Ｄ与原发性烦渴鉴别诊断中的应用ＡＶＰ-Ｄ的诊断，传统上主要使用禁水加压试验，该试验操作复杂，耗时冗长(>８ｈ)、患者出现脱水风险高[３８-３９]、鉴别诊断准确度低[４０-４２]，所以，临床应用较为受限。而直接检测ＡＶＰ，又存在体外稳定性差等问题而无法实施。所以，作为和ＡＶＰ等摩尔释放，且可精准反映生理及病理状态下的循环ＡＶＰ动态水平的和肽素，在ＡＶＰ-Ｄ与原发性烦渴的鉴别诊断中发挥了越来越重要的作用。尤其在儿童患者中，更能降低儿童患者不适，提高依从性。近年多项研究显示，基础和肽素测定结合刺激方案可有效鉴别ＡＶＰ-Ｄ与原发性烦渴，并且具有较高的灵敏度和特异度。包括高渗盐水试验、精氨酸刺激试验、胰升糖素刺激试验以及口服尿素试验。不同测定诊断敏感度、特异度及推荐切点值不同[４３](表２)。多项研究发现，患者水剥夺后输注３％生理盐水，并使血清钠水平大于１４７ｍｍｏｌ/Ｌ时，采用和肽素水平４.９ｐｍｏｌ/Ｌ为切点，区分原发性烦渴和部分性ＡＶＰ-Ｄ灵敏度为９４.４％，特异度为９４％[４４]；直接输注高渗盐水使血钠大于１５０ｍｍｏｌ/Ｌ，相同和肽素切点(４.９ｐｍｏｌ/Ｌ)区分诊断灵敏度为８７.２％，特异度为１００％。精氨酸是另一种垂体后叶刺激物，精氨酸刺激试验常用于评估儿童的生长激素缺乏情况。一项包含健康成年志愿者、成年ＡＶＰ-Ｄ或原发性烦渴患者和生长激素缺乏儿童的队列研究发现，精氨酸输注刺激６０ｍｉｎ后测量和肽素，以３.８ｐｍｏｌ/Ｌ为临界值，诊断准确率为９３％，灵敏度９３％，特异度９２％[４５]。一项经典的前瞻性多中心头对头试验，比较了和肽素在高渗盐水刺激试验和精氨酸刺激试验中诊断能力的优劣。高渗盐水刺激试验和肽素临界值为血钠大于１４７ｍｍｏｌ/Ｌ时的４.９ｐｍｏｌ/Ｌ，精氨酸刺激试验则为输注６０ｍｉｎ后的３.８ｐｍｏｌ/Ｌ。１５８例参与这两项试验的患者中，高渗盐水刺激试验诊断准确率为９５.６％，精氨酸刺激试验诊断准确率为７４.４％。尽管高渗盐水刺激试验的诊断准确率显著更高，但该试验必须以诱发高钠血症为前提，存在患者临床耐受性差(如极度口渴、头痛、恶心等)、需频繁严密监测血钠以及潜在的容量过载风险。精氨酸输注试验由于无需诱发高钠状态，临床操作简便，安全性和耐受性更好。相关研究显示，７２％的患者更倾向于接受精氨酸输注试验[４６]。胰升糖素也是常见的ＡＶＰ释放刺激物。一项２２名健康受试者和１０例ＡＶＰ-Ｄ、１０例原发性烦渴患者参与的队列研究发现，静脉注射１ｍｇ胰升糖素，１５０ｍｉｎ后和肽素临界值为４.６ｐｍｏｌ/Ｌ时，鉴别ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴患者的灵敏度为１００％，特异度为９０％[４７]。和肽素用于ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴的鉴别诊断中还有一些需要注意的要点。完全性ＡＶＰ-Ｄ患者在输注高渗盐水后可能出现严重的高钠血症，所以在高渗盐水刺激试验期间需要密切监测患者的血钠水平。若为神经认知障碍或者癫痫患者，进行高渗盐水试验前也需经医师谨慎评估后决定[４８]。此外，２０２４年德国指南«儿童和青少年激素ＡＤＨ缺乏症»中还建议对于儿童和青少年，为安全起见不建议使用高渗盐水刺激试验[４９]，其余不同刺激试验在鉴别儿童ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴方面的诊断准确性已在多项研究中得到验证[４２]，详见表２。在一项回顾性研究中接受精氨酸输注的儿科参与者中，以和肽素为３.８ｐｍｏｌ/Ｌ为切点，ＡＶＰ-Ｄ诊断的灵敏度为１００％，特异度为８６.５％[５７]；另外一项回顾性研究中，在胰岛素注射刺激下，以和肽素３.０ｐｍｏｌ/Ｌ为切点的ＡＶＰ-Ｄ诊断有９１.７％的灵敏度和９４.１％的特异度[５８]；近期一项前瞻性研究中，在精氨酸输注和左旋多巴口服的联合刺激下，以和肽素９.３ｐｍｏｌ/Ｌ为切点，诊断灵敏度可达到１００％，特异度可达到８０％[５９]。除以上刺激试验外，口服左旋多巴试验可显著提高垂体后叶功能正常的矮小儿童血浆和肽素水平４倍[５０]，精氨酸联合胰岛素刺激试验，可使垂体功能正常的矮小儿童的和肽素水平升高约３倍[５１]，所以口服左旋多巴或精氨酸联合胰岛素也成为多尿烦渴综合征鉴别试验的潜力，但这些刺激试验的具体诊断阈值仍需进一步大样本数据支持。最新的一项研究中对之前的两项国际多中心队列研究进行了事后分析，发现采用基线血钠、血浆渗透压、基线和肽素水平和临床评分的分步诊断流程，也有助于直接帮助鉴别诊断ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴[５２]。(２)和肽素测定在ＡＶＰ-Ｄ与ＡＶＰ-Ｒ鉴别诊断中的应用ＡＶＰ-Ｒ可由遗传或获得性原因引起。其中，常见获得性病因包括锂中毒、高钙血症或低钾血症等，遗传性病因则有Ｘ染色体连锁显性遗传(占>９０％)的ＡＶＰＲ２基因突变和常染色体遗传模式(约占１０％)的ＡＱＰ２基因突变[３７]。因为体内ＡＶＰ分泌功能正常，但是存在ＡＶＰ抵抗，所以ＡＶＰ-Ｒ患者体内存在高ＡＶＰ血症，这一点和ＡＶＰ-Ｄ患者体内存在的低ＡＶＰ血症，有很大区别。所以可以使用基础血浆和肽素测定鉴别ＡＶＰ-Ｄ与ＡＶＰ-Ｒ。２０２５年«先天性肾性尿崩症诊断与管理国际专家共识»中明确建议，基础血浆和肽素>２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ可直接诊断ＡＶＰ-Ｒ，无需附加检测；而≤２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ者则需通过高渗盐水或精氨酸试验鉴别ＡＶＰ-Ｄ与原发性烦渴[４４，６０]。与成人ＡＶＰ-Ｒ鉴别类似，儿童患者血浆和肽素水平>２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ对ＡＶＰ-Ｒ的诊断具有高度灵敏度和特异度(１００％)，可有助于避免额外检查(如禁水加压试验或高渗盐水刺激试验)，简化诊断流程并减轻患儿及家属负担[５４]。(３)和肽素测定在术后ＡＶＰ-Ｄ诊治中的应用神经垂体手术或创伤性损伤可引发ＡＶＰ-Ｄ，发生率约为１％~６７％[６１]，最常见的是暂时性尿崩症，通常在鞍区手术或创伤后２４ｈ内出现，数日内自行缓解[６２-６３]。但也有２６％的患者可转为永久性ＡＶＰ-Ｄ[６４]。术后早期和肽素水平有助于预测永久性ＡＶＰ-Ｄ的发生，但因术中糖皮质激素的应用可能会导致术后早期和肽素水平偏低，故解读时需综合考虑[６５-６６]。一项纳入６６例因下丘脑-垂体病变接受手术的患者研究显示，应激导致的和肽素峰值出现在拔管后１ｈ，此时和肽素≤１２.８ｐｍｏｌ/Ｌ有助于识别术后ＡＶＰ-Ｄ(灵敏度８７.５％，特异度７６.０％)，且和肽素≤４.２ｐｍｏｌ/Ｌ可有效区分是否永久性ＡＶＰ-Ｄ[６７]。另一项纳入１９２例接受垂体手术且既往无ＡＶＰ-Ｄ病史的成年患者的研究表明，术后早期(拔管后６ｈ内)和肽素<８.５ｐｍｏｌ/Ｌ有助于预测ＡＶＰ-Ｄ的进展(灵敏度７０％，特异度８０％)，而和肽素>２２.９ｐｍｏｌ/Ｌ可有助于排除ＡＶＰ-Ｄ[６５]。术后３个月和肽素水平同样有助于鉴别永久性ＡＶＰ-Ｄ，一项纳入８８例垂体术后患者的回顾性研究显示，术后３个月和肽素水平≥３.５ｐｍｏｌ/Ｌ则可排除ＡＶＰ-Ｄ，阴性预测值为１００％[６４](图２)。推荐意见３:相较于禁水加压试验，和肽素联合渗透压刺激试验有更高的敏感性、稳定性及更短的检测耗时，可成为多尿烦渴综合征病因鉴别诊断的更优检测方案。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见４:在多尿患者的病因鉴别中，若基础血浆和肽素>２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ，即可诊断为ＡＶＰ-Ｒ。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见５:对于血浆和肽素≤２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ的疑似多尿烦渴综合征患者，建议结合和肽素刺激试验以进一步鉴别ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见６:对于血浆和肽素≤２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ的疑似多尿烦渴综合征患者，若无高渗盐水禁忌证(如癫痫、神经认知障碍等)，可选择高渗盐水刺激试验以进一步鉴别ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴。(证据等级:１ｂ；推荐强度:Ａ)推荐意见７:对于血浆和肽素≤２１.４ｐｍｏｌ/Ｌ的疑似多尿烦渴综合征患者，若存在高渗盐水禁忌证或无法进行血钠检测，可选择精氨酸刺激试验以进一步鉴别ＡＶＰ-Ｄ和原发性烦渴。(证据等级:１ｂ；推荐强度:Ａ)推荐意见８:基于安全考虑，疑似多尿烦渴综合征的儿童/青少年患者建议避免高渗盐水刺激试验。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见９:对于需接受垂体手术或存在严重脑损伤的患者，建议在术后/创伤后早期(１~２４ｈ)检测血清和肽素水平，以评估ＡＶＰ-Ｄ的发生风险。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见１０:对于垂体术后１ｈ和肽素≤１２.８ｐｍｏｌ/Ｌ的患者，需高度警惕并预防性监测ＡＶＰ-Ｄ风险。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)(二)和肽素与低钠血症１.机制与临床分型低钠血症(血清钠<１３５ｍｍｏｌ/Ｌ)的核心病理生理学基础为水钠调节失衡，依据血钠浓度可分为轻度(１３０~１３５ｍｍｏｌ/Ｌ)、中度(１２５~１２９ｍｍｏｌ/Ｌ)及重度(<１２５ｍｍｏｌ/Ｌ)３级[３]。由于钠离子是形成血浆渗透压的重要成分，多数情况下低钠血症表现为血浆渗透压降低。根据细胞外液容量分为高容量性、等容量性和低容量性３类:高容量性低钠血症常见于心、肝、肾功能不全等导致的有效循环血容量相对不足；等容量性低钠血症则以ＳＩＡＤ为主要病因，其特征为ＡＶＰ持续性非生理性释放，引起水潴留和稀释性低钠血症，多见于恶性肿瘤、肺部疾病、中枢系统疾病及药物因素；低容量性低钠血症多因体液丢失过多或钠摄入不足所致，如严重呕吐、腹泻、过度使用利尿剂(如噻嗪类)或肾性失钠等[３]。低钠血症的病因鉴别决定治疗策略，即低容量型需扩容补钠，高容量型需限水利尿，而ＳＩＡＤ则需严格液体限制；若误判或延误干预，重度低钠血症可诱发脑水肿、癫痫发作甚至死亡[６９]。尽管现行指南推荐结合尿渗透压、尿钠浓度及尿酸排泄分数等指标协助低钠血症的鉴别诊断，但由于患者临床表现多样且缺乏特异性，低钠血症的精准诊断在实际临床操作中仍面临较大困难且耗时较长[１]。２.和肽素在低钠血症病因鉴别中的作用考虑到多数低钠血症类型均存在ＡＶＰ依赖性调节失衡，通过评估低钠血症患者的ＡＶＰ或和肽素水平有助于提高诊断效能。尽管传统上以尿钠(５０ｍｍｏｌ/Ｌ截断值)区分ＳＩＡＤ与低容量性低钠血症已具有较高的诊断效能[７０]，但随着研究的深入，和肽素显示出更好的鉴别潜力。一项针对１０６例低钠血症患者的研究显示，和肽素/尿钠比值(截断值为３０ｐｍｏｌ/ｍｍｏｌ)可有效区分ＳＩＡＤ与低容量性低钠血症，其灵敏度与特异度分别为８５％与８７％(注:该研究采用ＬＵＭＩｔｅｓｔＣＴ-ｐｒｏＡＶＰ方法)[７１]。另一项２９８例严重低钠血症患者中的前瞻性研究发现，和肽素水平显著升高(>８４ｐｍｏｌ/Ｌ)对低容量性低钠血症具有高度预测性，特异度可达９０％[７２]。在儿科患者中，和肽素同样可用于鉴别ＳＩＡＤ和其他低钠血症，以８ｐｍｏｌ/Ｌ为切点值时，灵敏度和特异度分别为８３％和７１％[７３]。最新的研究还表明，采用治疗前后和肽素改变量作为标志物，有助于鉴别诊断ＳＩＡＤ和脑盐耗综合征[７４]。此外，和肽素的测定还可帮助ＳＩＡＤ的进一步分型，可能更有助于了解ＳＩＡＤ渗透压调节缺陷的潜在类型，辅助临床诊疗。基于常规夹心免疫发光分析技术的临床研究显示，ＳＩＡＤ可分为患者和肽素浓度严重升高的Ａ型(占比１０％)，和肽素浓度随血清渗透压升高线性增加的Ｂ型(１４％)，和肽素浓度与渗透压无关，但水平在正常范围内的Ｄ型(１２％)，和肽素浓度不受渗透压影响的Ｄ型(１２％)，以及和肽素浓度随着血清渗透压的增加而线性降低的Ｅ型(２０％)[７５]。基于以上研究结果，美国(２０１３年)、欧洲(２０１４年)和韩国(２０２２年)发布的低钠血症相关指南共识中认为，和肽素/尿钠比值的测量可以区分低容量性低钠血症和ＳＩＡＤ，而和肽素测定有助于区分血容量差别[６７，７６-７７]。３.和肽素在低钠血症治疗和预后监测指标在健康人群中，高渗盐水诱导的渗透刺激可引起和肽素生理性升高；然而，ＳＩＡＤ患者由于存在渗透调节机制受损或非渗透性抑制途径，该人群对高渗盐水输注的反应往往表现出明显异常[７５]。因此，除在病因鉴别诊断中的应用外，和肽素检测还可能有助于预测患者对高渗盐水治疗的反应。一项纳入１００例接受高渗盐水治疗的症状性低钠血症(校正血清钠≤１２５ｍｍｏｌ/Ｌ)住院患者的前瞻性临床研究显示，基础和肽素水平低于中位数的患者，在６ｈ和２４ｈ内达到了更高的目标校正率[７８]。推荐意见１１:低钠血症的核心病理机制与ＡＶＰ异常密切相关，而和肽素能够反映内源性ＡＶＰ的实际分泌水平，从而可能成为优化ＳＩＡＤ诊断的生物标志物。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见１２:对于低渗性低钠血症的患者，可考虑将和肽素水平及和肽素/尿钠比值的评估纳入诊断流程，以辅助鉴别诊断。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见１３:对于低钠血症的患者，建议通过和肽素/尿钠比值(切点值３０ｐｍｏｌ/ｍｍｏｌ)辅助鉴别低容量性低钠血症与ＳＩＡＤ。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)推荐意见１４:对于低钠血症的患者，基础和肽素水平(>８４ｐｍｏｌ/Ｌ)检测可能有助于区分不同血容量状态。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)(三)和肽素和代谢性疾病ＡＶＰ系统在调节糖脂代谢中发挥重要作用。ＡＶＰ通过Ｖ１ａ受体参与肝糖原分解和糖异生，通过Ｖ１ｂ受体参与ＡＣＴＨ和胰升糖素分泌，通过Ｖ２受体调控水钠平衡，共同调节机体的代谢稳态。和肽素作为ＡＶＰ的稳定替代标志物，在糖脂代谢相关疾病中已经积累了一些证据。在人群队列研究中(ｎ＝４７４２，平均年龄５８岁，随访１２.６年)，和肽素水平升高与糖尿病发病风险呈剂量-反应关系:校正包括空腹血糖和胰岛素在内的多种危险因素后，和肽素最高四分位人群的新发糖尿病风险是最低四分位的２.０９倍；在基线血糖正常(<５.４ｍｍｏｌ/Ｌ)的亚组中，这一风险升高至３.４８倍(注:该研究采用管式化学发光法)[７９]，并且高和肽素水平和胰岛素敏感性下降相关[８０]。在男性人群中，与高血糖风险相关的ＡＶＰ基因变异也与血浆高和肽素水平相关[８０]。不仅如此，和肽素水平还和代谢综合征及其相关组分(高血压、腹型肥胖等)独立相关[８１]，说明其和与多种代谢指标均存在关联。除了糖代谢相关证据外，基于肝脏穿刺活检的研究发现，血浆和肽素水平与肥胖人群非酒精性脂肪肝病发生情况及组织学严重程度均呈显著正相关[８２]。这些证据共同表明，以和肽素升高为表现的ＡＶＰ系统过度活跃与糖脂代谢异常之间存在关联。一些干预性研究进一步体现和肽素在代谢相关风险因子层面的临床意义。对基础高和肽素水平的习惯性低饮水量健康成年人，进行为期６周的饮水干预(即每日额外增加１.５Ｌ饮水量)，可以显著降低这些参与者的空腹血糖水平[８３]。并且还观察到饮水干预中的和肽素下降伴随ＡＣＴＨ和胰升糖素的同步降低[８４]，这提示机体可能存在ＡＶＰ和ＡＣＴＨ/胰升糖素轴相关的调节糖代谢的通路，也为高代谢风险人群早期识别提供了提供新的窗口。此外，近期有研究者关注和肽素作为疾病治疗监测和预后评估标志物的作用，研究发现，２型糖尿病患者在接受ＳＧＬＴ２抑制剂治疗３０ｄ后，血浆和肽素水平显著升高(由７.５ｐｍｏｌ/Ｌ升至９.８ｐｍｏｌ/Ｌ)，提示ＡＶＰ系统可能对药物诱导的渗透性利尿产生代偿性的激活反应[８５]。在２型糖尿病患者远期事件评估中观察到和肽素水平≥５.６ｐｍｏｌ/Ｌ和心血管不良事件发生率增加独立相关[８６]。在接受减重手术的肥胖青少年中，术后纵向随访发现和肽素水平升高与更高的ＨｂＡ１Ｃ/ＨＯＭＡ-ＩＲ水平相关[８７]，提示其参与体重重塑后的机体代偿性改变。因此和肽素在糖尿病、肥胖及代谢综合征等相关研究已经形成了一些证据，并且研究方向也从单一生物标志物转向其在疾病风险评估、治疗反应及预后中的应用价值。推荐意见１５:血浆和肽素水平升高与新发糖尿病、代谢综合征及长期心血管不良事件风险增加密切相关。对于糖脂代谢高危人群，可考虑将和肽素作为风险分层、早期干预评估及长期预后预测的辅助参考标志物。(证据等级:３；推荐强度:Ｂ)(四)其他应用场景目前和肽素与甲状腺相关疾病的研究证据较少。在甲状腺切除术后停用Ｌ-Ｔ４发生短期严重甲减的患者中，研究发现和肽素水平与甲功恢复正常后无显著差异，即甲状腺激素本身可能不直接影响和肽素分泌[８８]。未来这一方向还需要更多研究证据支持。在肾上腺相关研究方面，在ＣＲＨ激发后发现和肽素的升高，为ＣＲＨ-ＡＶＰ轴存在直接相互作用提供了证据[８９]。最新研究显示，ＡＣＴＨ/和肽素比值和肾素/和肽素比值可以在原发性肾上腺皮质功能不全患者中作为糖皮质激素替代是否充分的标志物[９０]。急诊入院时和肽素测量有助于低钠血症的快速诊断。一项纳入８４例低钠血症患者的前瞻性队列研究显示，和肽素/尿钠的比值有助于评估细胞外液容量，其检测效能优于标准尿钠检测，且入院时的和肽素(以>６０.１ｐｍｏｌ/Ｌ为切点)水平有助于预测院内死亡风险和６个月死亡风险，特别是当和肽素>１３.６ｐｍｏｌ/Ｌ时提示６个月死亡风险增加４倍[９１]。儿童１型糖尿病合并糖尿病酮症酸中毒的急症下，和肽素和血渗透压呈剂量反应关系[９２]。这些研究都展现出和肽素在内分泌相关急症中帮助监测和评估的潜力。总体而言，和肽素作为一个具有多系统疾病提示作用的生物标志物，不仅有助于内分泌及代谢性疾病的鉴别与风险评估，还在心肾关联病变的机制阐释与临床监测中展现出广泛前景。然而，目前相关研究仍处于初步阶段，其在真实世界临床路径中的推广价值尚待更多大样本、多中心的前瞻性研究进一步验证和支持。五、总结与展望和肽素凭借其体外稳定性和检测便捷性，已成为ＡＶＰ的理想替代标志物，在多尿烦渴综合征和低钠血症的病因鉴别中表现出良好的辅助诊断价值，将其纳入常规诊断流程有助于提升判别准确率与效率，从而支持临床决策。本共识首次制定了和肽素在上述核心疾病中的标准化应用路径，为临床实践提供了规范依据。参考文献[1]RefardtJ,WinzelerB,Christ-CrainM.Copeptinanditsroleinthediagnosisofdiabetesinsipidusandthesyndromeofinappropriateantidiuresis[J].ClinEndocrinol(Oxf),2019，91(1)：22-32.DOI:10.1111/cen.13991.[2]ChoyKW,WijeratneN,ChiangC,etal.Copeptinasasurrogatemarkerforargininevasopressin:analyticalinsights,currentutility,andemergingapplications[J].CritRevClinLabSci,2025，62(1)：24-44.DOI:10.1080/10408363.2024.2383899.[3]中华医学会内分泌学分会电解质紊乱学组.低钠血症的中国专家共识[J].中华内分泌代谢杂志，2023，39(12)：999-1009.DOI:10.3760/311282-20230526-00236.[4]GrahamAJ,GelfandG,McFaddenSD,etal.Levelsofevidenceandgradesofrecommendationsingeneralthoracicsurgery[J].CanJSurg,2004，47(6)：461-465.[5]中国研究型医院学会罕见病分会，中国罕见病联盟，北京罕见病诊疗与保障学会，等.Gitelman综合征诊疗中国专家共识(2021版)[J].协和医学杂志，2021，12(6)：902-912.DOI:10.12290/xhyxzz.2021-0555.[6]JonesJ,HunterD.Consensusmethodsformedicalandhealthservicesresearch[J].BMJ,1995，311(7001)：376-380.DOI:10.1136/bmj.311.7001.376.[7]FenskeWK,SchnyderI,KochG,etal.ReleaseanddecaykineticsofcopeptinvsAVPinresponsetoosmoticalterationsinhealthyvolunteers[J].JClinEndocrinolMetab,2018，103(2)：505-513.DOI:10.1210/jc.2017-01891.[8]BalanescuS,KoppP,GaskillMB,etal.Correlationofplasmacopeptinandvasopressinconcentrationsinhypo-，iso-，andhyperosmolarStates[J].JClinEndocrinolMetab,2011，96(4)：1046-1052.DOI:10.1210/jc.2010-2499.[9]SzinnaiG,MorgenthalerNG,BerneisK,etal.Changesinplasmacopeptin,theC-terminalportionofargininevasopressinduringwaterdeprivationandexcessinhealthysubjects[J].JClinEndocrinolMetab,2007，92(10)：3973-3978.DOI:10.1210/jc.2007-0232.[10]WangY,WangS,LiangS,etal.Impactfactorsofbloodcopeptinlevelsinhealthanddiseasestates[J].EndocrPract,2024，30(12)：1197-1205.DOI:10.1016/j.eprac.2024.09.017.[11]VasileAI,TiuC,BadiuC.Copeptinasbiomarkerforacuteischemicstrokeprognosisandrevascularizationtreatmentefficacy[J].FrontNeurol,2024，15：1447355.DOI:10.3389/fneur.2024.1447355.[12]GaziG,CruciatRC,LeucutaDC,etal.Copeptinasabiomarkerinchronickidneydisease-Asystematicreviewandmeta-analysis[J].Biomolecules,2025，15(6)：e15060845.DOI:10.3390/biom15060845.[13]HuangJ,NiuT,ShiH.Efficacyofbloodcopeptinlevelforthepredi-ctionofmortalityofadultpatientswithsepsis:ameta-analysis[J].FrontMed(Lausanne),2025，12：1686137.DOI:10.3389/fmed.2025.1686137.[14]MorgenthalerNG,StruckJ,AlonsoC,etal.Assayforthemeasurementofcopeptin,astablepeptidederivedfromtheprecursorofvasopressin[J].ClinChem,2006，52(1)：112-119.DOI:10.1373/clinchem.2005.060038.[15]SailerCO,RefardtJ,BlumCA,etal.Validityofdifferentcopeptinassaysinthedifferentialdiagnosisofthepolyuria-polydipsiasyndrome[J].SciRep,2021，11(1)：10104.DOI:10.1038/s41598-021-89505-9.[16]LuY,ZhouZ,NiZ,etal.Developmentandapplicationinstrokeofanaldehydenanoparticle-basedamplifiedluminescentrroximityhomo-geneousassayforrapidquantitativemeasurementofserumcopeptin[J].JFluoresc,2025，35(12)：13217-13229.DOI:10.1007/s10895-025-04493-7.[17]MuD,MaX,MaY,etal.Anovelimmunoprecipitation-basedtargetedliquidchromatography-tandemmassspectrometryanalysisforaccuratedeterminationforcopeptininhumanserum[J].ClinChemLabMed,2025，63(10)：1992-2001.DOI:10.1515/cclm-2025-0022.[18]vanderValkES,vanderVoornB,IyerAM,etal.Inadultswithobesity,copeptinislinkedwithBMIbutisnotassociatedwithlong-termexposuretocortisolandcortisone[J].EurJEndocrinol,2020，183(6)：669-676.DOI:10.1530/EJE-20-0077.[19]JoosenA,vanderLindenI,SchrauwenL,etal.ReferenceintervalsandlongitudinalchangesincopeptinandMR-proADMconcentrationsduringpregnancy[J].ClinChemLabMed,2017，56(1)：113-119.DOI:10.1515/cclm-2017-0110.[20]BhandariSS,LokeI,DaviesJE,etal.Genderandrenalfunctioninfluenceplasmalevelsofcopeptininhealthyindividuals[J].ClinSci(Lond),2009，116(3)：257-263.DOI:10.1042/CS20080140.[21]PopovicM,TimperK,SeeligE,etal.Exerciseupregulatescopeptinlevelswhichisnotregulatedbyinterleukin-1[J].PLoSOne,2019，14(5)：e0217800.DOI:10.1371/journal.pone.0217800.[22]EnhörningS,TasevskaI,RousselR,etal.Effectsofhydrationonplasmacopeptin,glycemiaandgluco-regulatoryhormones:awaterinterventioninhumans[J].EurJNutr,2019，58(1)：315-324.DOI:10.1007/s00394-017-1595-8.[23]LemetaisG,MelanderO,VecchioM,etal.Effectofincreasedwaterintakeonplasmacopeptininhealthyadults[J].EurJNutr,2018，57(5)：1883-1890.DOI:10.1007/s00394-017-1471-6.[24]EnhörningS,MelanderO,EngströmG,etal.Seasonalvariationofvasopressinanditsrelevanceforthewinterpeakofcardiometabolicdisease:Apooledanalysisoffivecohorts[J].JInternMed,2022，292(2)：365-376.DOI:10.1111/joim.13489.[25]TimpkaS,MelanderO,EngströmG,etal.Short-termassociationbetweenoutdoortemperatureandthehydration-markercopeptin:apooledanalysisinfivecohorts[J].EBioMedicine,2023，95：104750.DOI:10.1016/j.ebiom.2023.104750.[26]SastryS,MarchCA,McPhaulMJ,etal.Veryelevatedserumcopeptinconcentrationsoccurinasubsetofhealthychildrenintheminutesafterphlebotomy[J].JPediatrEndocrinolMetab,2024，37(1)：8-14.DOI:10.1515/jpem-2023-0390.[27]BlumCA,MirzaU,Christ-CrainM,etal.Copeptinlevelsremainunchangedduringthemenstrualcycle[J].PLoSOne,2014，9(5)：e98240.DOI:10.1371/journal.pone.0098240.[28]WaltiC,SiegenthalerJ,Christ-CrainM.Copeptinlevelsareinde-pendentofingestednutrienttypeafterstandardisedmealadministration—theCoMEALstudy[J].Biomarkers,2014，19(7)：557-562.DOI:10.3109/1354750X.2014.940504.[29]BeglingerS,DreweJ,Christ-CrainM.Thecircadianrhythmofcopeptin,theC-terminalportionofargininevasopressin[J].JBiomark,2017，2017：4737082.DOI:10.1155/2017/4737082.[30]BhattaraiA,ShahS,BaidyaS,etal.Associationofcopeptinlevelswithpatientprognosisandsurvivalinsepsissyndromes:ameta-analysis[J].IntJSurg,2024，110(4)：2355-2365.DOI:10.1097/JS9.0000000000001069.[31]BrooksE,BachmeierC,VorsterJ,etal.Copeptinisincreasedbynauseaandvomitingduringhypertonicsalineinfusioninhealthyindividuals[J].ClinEndocrinol(Oxf),2021，94(5)：820-826.DOI:10.1111/cen.14417.[32]KatanM,MorgenthalerN,WidmerI,etal.Copeptin,astablepeptidederivedfromthevasopressinprecursor,correlateswiththeindividualstresslevel[J].NeuroEndocrinolLett,2008，29(3)：341-346.[33]穆丹妮，齐志宏，马逸辰，等．基于液相色谱－串联质谱法分析血清和肽素的刺激因素[J].色谱，2026，44(3)：302-311.DOI:10.3724/SP.J.1123.2025.05010.[34]WorkingGroupforRenamingDiabetesInsipidus,ArimaH,CheethamT,etal.Changingthenameofdiabetesinsipidus:apositionstatementofTheWorkingGroupforRenamingDiabetesInsipidus[J].EurJEndocrinol,2022，187(5)：P1-P3.DOI:10.1530/EJE-22-0751.[35]SharifiA,HwangPH,KouhiA,etal.Roleofearlypostoperativemeasurementofcopeptininpredictionofdiabetesinsipidusfollowingpituitarysurgeryinadults:Asystematicreviewplusmeta-analysis[J].WorldNeurosurg,2025，193：46-53.DOI:10.1016/j.wneu.2024.10.006.[36]JoshiRS,PereiraMP,OsorioRC,etal.Identifyingriskfactorsforpostoperativediabetesinsipidusinmorethan2500patientsundergoingtranssphenoidalsurgery:asingle-institutionexperience[J].JNeuro-surg,2022，137(3)：647-657.DOI:10.3171/2021.11.JNS211260.[37]MishraG,ChandrashekharSR.Managementofdiabetesinsipidusinchildren[J].IndianJEndocrinolMetab,2011，15(Suppl3)：S180-S187.DOI:10.4103/2230-8210.84858.[38]RoweM,PatelN,JefferyJ,etal.Useofcopeptinininterpretationofthewaterdeprivationtest[J].EndocrinolDiabetesMetab,2023，6(3)：e399.DOI:10.1002/edm2.399.[39]RefardtJ,AtilaC,Christ-CrainM.NewinsightsondiagnosisandtreatmentofAVPdeficiency[J].RevEndocrMetabDisord,2024，25(3)：639-649.DOI:10.1007/s11154-023-09862-w.[40]FenskeW,QuinklerM,LorenzD,etal.Copeptininthedifferentialdiagnosisofthepolydipsia-polyuriasyndrome--revisitingthedirectandindirectwaterdeprivationtests[J].JClinEndocrinolMetab,2011，96(5)：1506-1515.DOI:10.1210/jc.2010-2345.[41]FenskeW,RefardtJ,ChifuI,etal.Acopeptin-basedapproachinthediagnosisofdiabetesinsipidus[J].NEnglJMed,2018，379(5)：428-439.DOI:10.1056/NEJMoa1803760.[42]CiorteaDA,PetreaCliveţiCL,BujoreanuBezmanL,etal.Diagnosticutilityofcopeptininpediatricpatientswithpolyuria-polydipsiasyndrome:Asystematicreviewandmeta-analysis[J].IntJMolSci,2024，25(19)：e251910743.DOI:10.3390/ijms251910743.[43]KhattriBhandariS,FanSL.Copeptinasamarkerforvasopressindysregulationanddiagnosis[J].JApplLabMed,2026，11(1)：143-154.DOI:10.1093/jalm/jfaf153.[44]TimperK,FenskeW,KühnF,etal.Diagnosticaccuracyofcopeptininthedifferentialdiagnosisofthepolyuria-polydipsiasyndrome:Aprospectivemulticenterstudy[J].JClinEndocrinolMetab,2015，100(6)：2268-2274.DOI:10.1210/jc.2014-4507.[45]WinzelerB,Cesana-NigroN,RefardtJ,etal.Arginine-stimulatedcopeptinmeasurementsinthedifferentialdiagnosisofdiabetesinsip-idus:aprospectivediagnosticstudy[J].Lancet,2019，394(10198)：587-595.DOI:10.1016/S0140-6736(19)31255-3.[46]RefardtJ,AtilaC,ChifuI,etal.Arginineorhypertonicsaline-stimulatedcopeptintodiagnoseAVPdeficiency[J].NEnglJMed,2023，389(20)：1877-1887.DOI:10.1056/NEJMoa2306263.[47]AtilaC,GaislO,VogtDR,etal.Glucagon-stimulatedcopeptinmeasurementsinthedifferentialdiagnosisofdiabetesinsipidus:adouble-blind,randomized,placebo-controlledstudy[J].EurJEndo-crinol,2022，187(1)：65-74.DOI:10.1530/EJE-22-0033.[48]TomkinsM,LawlessS,Martin-GraceJ,etal.Diagnosisandmanag-ementofcentraldiabetesinsipidusinadults[J].JClinEndocrinolMetab,2022，107(10)：2701-2715.DOI:10.1210/clinem/dgac381.[49]HuynhT,SignalD,Christ-CrainM.Paediatricperspectivesinthediagnosisofpolyuria-polydipsiasyndrome[J].ClinEndocrinol(Oxf),2024，101(6)：580-592.DOI:10.1111/cen.15011.[50]WangS,ZhouX,ZhangY,etal.OralLevodopastimulatescopeptinsecretioninchildrenandadolescentswithintactposteriorpituitaryfunction[J].EndocrPract,2024，30(11)：1059-1065.DOI:10.1016/j.eprac.2024.08.006.[51]MarchCA,SastryS,McPhaulMJ,etal.Combinedarginineandinsulinstimulationelicitsarobustandconsistentcopeptinresponseinshortchildren[J].HormResPaediatr,2023，96(4)：395-403.DOI:10.1159/000528661.[52]AtilaC,ChifuI,DrummondJB,etal.Anoveldiagnosticscorefordiagnosingargininevasopressindeficiency(centraldiabetesinsipidus)orprimarypolydipsiawithbasallaboratoryandclinicalparameters:resultsfromtwointernationalmulticentreprospectivediagnosticstudies[J].LancetDiabetesEndocrinol,2025，13(6)：505-515.DOI:10.1016/S2213-8587(25)00053-1.[53]TuliG,TessarisD,EinaudiS,etal.Copeptinroleinpolyuria-polydipsiasyndromedifferentialdiagnosisandreferencerangeinpaediatricage[J].ClinEndocrinol(Oxf),2018，88(6)：873-879.DOI:10.1111/cen.13583.[54]CiorteaDA,PetreaCliveţiCL,VivisencoIC,etal.Comparativediagnosticperformanceofcopeptinafterhypertonicsalineinfusionversuswaterdeprivationtestinpediatricpatientswithpolyuria-polydipsiasyndrome[J].IntJMolSci,2025，26(12)：e26125449.DOI:10.3390/ijms26125449.[55]AtilaC,WinzelerB,ChifuI,etal.Apost-hocinternalvalidationofarginine-stimulatedcopeptincut-offsfordiagnosingAVPdeficiency(centraldiabetesinsipidus)[J].Pituitary,2025，28(3)：53.DOI:10.1007/s11102-025-01523-2.[56]LustenbergerS,AtilaC,BaumgartnerJ,etal.Urea-stimulatedcope-ptin:anoveldiagnosticapproachinpolyuriapolydipsiasyndrome[J].EurJEndocrinol,2025，192(4)：437-444.DOI:10.1093/ejendo/lvaf058.[57]GippertS,BruneM,DirksenRL,etal.Arginine-stimulatedcopeptin-baseddiagnosisofcentraldiabetesinsipidusinchildrenandadolescents[J].HormResPaediatr,2024，97(3)：270-278.DOI:10.1159/000532015.[58]GippertS,BruneM,ChoukairD,etal.Insulin-inducedcopeptinresponseinchildrenandadolescentstodiagnoseargininevasopressindeficiency[J].HormResPaediatr,2026，99(1)：62-69.DOI:10.1159/000541330.[59]MarchCA,SastryS,McPhaulMJ,etal.CopeptinstimulationbycombinedintravenousarginineandoralLevoDopa/Carbidopainhealthyshortchildrenandchildrenwiththepolyuria-polydipsiasyndrome[J].HormResPaediatr,2025，98(3)：316-326.DOI:10.1159/000539208.[60]LevtchenkoE,AricetaG,ArguedasFloresO,etal.Internationalexpertconsensusstatementonthediagnosisandmanagementofcongenitalnephrogenicdiabetesinsipidus(argininevasopressinresistance)[J].NatRevNephrol,2025，21(2)：83-96.DOI:10.1038/s41581-024-00897-z.[61]SchreckingerM,SzerlipN,MittalS.Diabetesinsipidusfollowingresectionofpituitarytumors[J].ClinNeurolNeurosurg,2013，115(2)：121-126.DOI:10.1016/j.clineuro.2012.08.009.[62]KristofRA,RotherM,NeulohG,etal.Incidence,clinicalmani