药物警戒委托协议撰写指导原则(试行)

药物警戒委托协议撰写指导原则(试行)一、目的与适用范围（一）目的为规范药品上市许可持有人（以下简称持有人）、药品生产企业、药品经营企业等药物警戒责任主体（以下简称委托方）开展药物警戒委托活动，明确委托方与受托方的权利义务，规范药物警戒委托协议的内容与撰写，保障药物警戒活动全过程合法合规、可追溯，保障公众用药安全，根据《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》（GVP）等法律法规、部门规章和规范性文件，制定本指导原则。（二）适用范围本指导原则适用于委托方将全部或者部分药物警戒活动委托给具备相应资质与能力的机构（以下简称受托方）开展时，双方签订药物警戒委托协议的撰写活动。药物警戒委托活动涵盖但不限于：疑似药品不良反应监测信息的收集、汇总与上报，药品不良反应/事件的调查与分析，信号检测与评价，安全性更新报告撰写，风险评估与风险控制措施实施，药物警戒体系相关文件体系搭建与维护，药物警戒相关培训，药物警戒内审与迎检准备，其他根据委托需求开展的药物警戒活动。本指导原则为推荐性要求，委托方可根据委托活动范围、委托风险等级参照执行。二、基本原则（一）主体责任不转移原则药物警戒的主体责任始终由委托方承担，委托方不得通过委托减免自身应当履行的法定药物警戒义务与责任。委托协议应当明确约定，任何药物警戒活动的委托都不改变委托方法定主体责任，受托方开展活动的结果由委托方承担相应法律责任。（二）权责清晰一致原则委托协议应当根据委托范围，逐一明确委托双方在各委托事项中的权利、责任与义务，确保权责范围与双方能力匹配，不存在责任空白或权责冲突。协议不得约定由受托方承担委托方应当履行的法定主体责任，不得约定免除委托方因药物警戒活动不当产生的法律责任。（三）全程可追溯原则委托协议应当明确约定药物警戒活动全流程的记录要求、传递路径、保存方式与保存期限，确保所有委托开展的药物警戒活动全过程可追溯，符合GVP对记录管理的要求。（四）能力匹配原则委托协议应当明确约定受托方应当具备的药物警戒能力、人员资质、软硬件条件要求，确保受托方能力与委托事项的风险等级、工作负荷相匹配。对于特殊管理药品（包括麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品、放射性药品、疫苗、血液制品等）的药物警戒委托，应当明确约定更高标准的能力要求。三、协议基本结构与核心内容（一）协议双方基本信息1.委托方基本信息：应当完整载明委托方的注册名称、注册地址、生产地址（如有）、法定代表人、药物警戒负责人姓名及联系方式、联系人姓名及联系方式、药品监督管理部门核发的相关资质证书编号（药品生产许可证、药品经营许可证、上市许可注册证编号等）。2.受托方基本信息：应当完整载明受托方的注册名称、注册地址、实际办公地址、法定代表人、负责委托事项的药物警戒负责人姓名及联系方式、项目联系人姓名及联系方式、资质证明文件编号：若受托方为第三方药物警戒服务机构，应当载明其营业执照编号、从事药物警戒相关服务的经营范围；若受托方为持有人委托其他持有人开展药物警戒活动，应当载明对方的生产/经营许可证编号、药物警戒备案信息编号。（二）委托依据应当明确协议签订的法定依据，列明签订协议所依据的《中华人民共和国药品管理法》《中华人民共和国疫苗管理法》《药物警戒质量管理规范》《药品不良反应报告和监测管理办法》等现行有效的法律法规、部门规章与规范性文件名称，明确本协议是为落实法定药物警戒要求，保障委托事项合规开展签订，不得与法律法规强制性要求冲突。（三）委托范围与内容委托范围应当采用清单化方式逐一列明，明确委托开展的具体药物警戒活动内容，界定委托方自行保留开展的药物警戒活动，不得采用“全部药物警戒活动”等模糊表述，具体可按照以下分类明确：1.疑似药品不良反应信息收集类委托：明确收集渠道范围，包括是否受托收集来自医疗机构、药品经营企业、患者、媒体等各渠道的不良反应报告，是否负责开通并维护不良反应收集热线、在线收集端口，是否负责对来源信息的初步核实（包括患者基本信息、用药信息、不良反应发生过程信息的补全），是否负责纸质报告的电子化存档处理。2.个例不良反应报告与提交类委托：明确是否负责个例报告的编码、审核、提交，明确不同类型报告（一般、严重、非预期严重不良反应）的上报时限要求（符合法定要求：一般报告30日内上报，严重报告15日内上报，非预期严重不良反应及时上报），明确是否负责配合药品监督管理部门、药品不良反应监测机构对个例不良反应的调查，提供补充资料。经统计，2023年全国药品不良反应监测网络收到的198.9万份份例报告中，第三方机构受托提交的占比约12%，其中因委托范围不清晰导致的超时限上报占所有超时限上报问题的37%，因此协议必须明确时限要求与责任边界。3.信号检测与评价类委托：明确是否受托开展定期信号检测，明确信号检测的方法（比例失衡法、聚类分析、自发报告系统数据挖掘等）、检测频率（按月/按季度/按半年），明确是否负责信号的初步评价、信号报告的撰写，是否配合委托方开展信号的进一步评估与跟进，明确信号发现后反馈给委托方的时限要求（原则上不超过3个工作日，发现严重风险信号应当在24小时内反馈）。4.安全性报告撰写与提交类委托：明确是否受托撰写定期安全性更新报告（PSUR）、年度药物警戒总结报告、风险评估报告（RAR）等法定报告，明确提交前委托方审核流程与时限，明确是否负责协助委托方向药品监督管理部门提交报告，明确报告内容的核心责任由委托方承担，受托方仅承担撰写过程中的程序合规责任。5.风险控制与沟通类委托：明确是否受托开展风险控制措施的落地，包括是否协助起草药物警戒相关告知信息、是否协助开展医务人员或患者的安全性沟通、是否配合开展风险最小化行动，明确委托方对所有风险控制内容的最终审核权与发布权。6.体系建设与合规类委托：明确是否受托协助委托方搭建药物警戒质量管理体系、制定药物警戒相关SOP、开展药物警戒内审、协助准备药品监督管理部门的检查迎检工作、开展药物警戒相关人员培训，明确体系文件的最终审定权归委托方所有。7.其他委托事项：逐一列明其他需要委托开展的药物警戒活动，明确活动内容、频次、输出要求。（四）双方权利与义务1.委托方权利与义务（1）权利①对受托方开展的所有药物警戒活动进行全程监督、检查与审核，有权随时查阅受托方开展委托事项的所有工作记录与原始数据；②对受托方提交的药物警戒工作成果享有所有权，有权对不符合要求的工作成果提出修改要求，对不符合法定要求或协议要求的活动结果予以否决；③当受托方出现违反协议约定、违反法律法规要求开展活动的情形时，有权提出整改要求，情节严重时有权解除协议，并追究受托方的违约责任；④法律法规规定的其他权利。（2）义务①向受托方提供开展委托事项所需的全部基础资料，包括但不限于：委托药品的注册资料、批准信息、说明书、已知安全性特征汇总、既往药物警戒活动记录、药品生产经营信息等，保证提供资料的真实性、完整性、准确性，对资料内容的科学性与合法性负责；②保留法定必须由委托方承担的职责，包括但不限于：药物警戒负责人的法定职责、药品上市后安全性风险的最终评估责任、风险控制措施的最终决策与发布责任、向药品监管部门上报药物警戒信息的最终审核责任、药物警戒体系运行的最终管理责任；③按照协议约定按时足额支付服务费用，为受托方开展工作提供必要的配合与支持，明确专人对接委托事项，及时回应受托方提出的资料补充需求、风险沟通需求，在接到受托方反馈的重大安全性风险信息后，应当在法定时限内启动风险评估与处置；④定期对受托方的药物警戒工作质量进行审核与评估，每年至少开展一次全面的质量评估，评估结果形成书面记录存档；⑤当委托药品的安全性信息、注册信息发生变更时，应当及时将变更信息告知受托方，确保受托方工作信息更新及时；⑥法律法规规定的其他义务。2.受托方权利与义务（1）权利①按照协议约定收取服务费用；②要求委托方提供开展委托事项所需的全部基础资料，对委托方未提供必要资料导致工作不符合要求的，不承担相应责任；③拒绝委托方提出的违反法律法规、违反药物警戒规范要求的指令，有权向所在地药品监督管理部门报告相关情况；④法律法规与协议约定的其他权利。（2）义务①具备开展委托事项所需的药物警戒资质与能力，配备与委托范围、工作负荷相匹配的专职人员，所有参与委托事项的人员应当具备相应的药物警戒专业知识与培训经历，其中专职药物警戒人员数量应当满足：每受托不超过50个品种至少配备1名专职药物警戒人员，每增加50个品种增配至少1名专职人员，疫苗、特殊管理药品每受托不超过20个品种至少配备1名专职人员，确保工作质量；②建立符合GVP要求的委托事项管理制度与操作流程，配备开展工作所需的信息系统，信息系统应当满足个例报告处理、信号检测、数据存储、可追溯的要求，具备与国家药品不良反应监测系统数据对接的能力；③严格按照法律法规要求、协议约定开展药物警戒活动，保证所有活动符合法定时限、程序要求，及时向委托方反馈所有收集到的安全性信息，其中：严重不良反应信息、重大潜在风险信息应当在收集后24小时内反馈，一般不良反应信息应当不超过7个工作日反馈，所有工作成果应当及时提交委托方审核；④接受委托方的监督、检查与质量评估，按照委托方要求对不符合要求的工作进行整改，配合委托方迎接药品监督管理部门的检查，提供相关工作记录与资料；⑤对开展委托活动过程中获取的所有信息承担保密义务，包括委托方的商业秘密、技术秘密、患者隐私信息等，未经委托方书面同意，不得向任何第三方泄露，不得将委托事项转委托给其他机构或个人，协议另有约定并经委托方书面同意的除外；⑥建立并保存委托事项的所有工作记录，保证记录完整、可追溯，保存期限符合法定要求：原始记录与工作成果保存至药品有效期后五年，未有效期的保存不少于十年，疫苗的相关记录保存至有效期后至少十年；⑦当自身组织结构、人员、信息系统发生重大变化，可能影响委托事项开展时，应当提前30个工作日书面告知委托方，当发现重大安全性风险、或者接到药品监管部门关于委托药品的问询要求时，应当立即告知委托方；⑧法律法规与协议约定的其他义务。（五）质量控制与审核要求1.过程质量控制：明确各委托事项的质量控制节点与要求，例如：个例不良反应报告处理的质量控制要求为：报告完整性100%核查、上报时限100%符合要求、错误率不高于0.5%；安全性报告撰写的质量控制要求为：内容符合监管要求、数据与原始资料一致、错漏率不高于1%。2.定期审核要求：明确委托方对受托方工作质量的审核频率，要求至少每半年开展一次专项审核，每年开展一次全面审核，审核内容包括：委托活动合规性、记录完整性、时限遵守情况、工作成果质量、人员变动情况、信息系统运行情况等，审核发现不符合项的，明确整改时限要求（一般不符合项整改时限不超过15个工作日，严重不符合项整改时限不超过7个工作日），受托方未按要求整改的，委托方有权采取暂停委托、扣除服务费用、解除协议等措施。3.数据质量要求：明确所有收集、上报的药物警戒信息应当真实、准确、完整、可追溯，不得篡改、隐瞒安全性信息，明确数据错误、信息遗漏的责任划分，因受托方原因导致数据错误产生的监管风险，由受托方承担相应违约责任。（六）保密条款1.明确保密信息的范围：包括但不限于委托方提供的药品注册资料、未公开的安全性信息、商业秘密、技术秘密，受托方在工作过程中产生的未公开工作成果，所有涉及患者个人隐私的信息，药品监督管理部门未公开的检查、反馈信息。2.明确保密期限：保密义务不因协议终止而解除，自信息披露之日起计算，保密期限不少于十年，涉及患者隐私的信息应当永久保密。3.明确泄密责任：若因受托方原因导致保密信息泄露，给委托方造成损失的，受托方应当承担全部赔偿责任，包括直接损失与间接损失（包括但不限于监管处罚罚款、品牌损失、律师费、诉讼费等），情节严重的委托方有权立即解除协议。（七）转委托约定明确受托方不得将委托事项的全部或者核心部分转委托给第三方，若确需将部分非核心事项转委托（如纸质报告电子化录入、信息系统运维等），应当提前征得委托方书面同意，明确转委托第三方的资质要求，受托方对转委托事项的工作质量承担全部责任，委托方有权对转委托第三方的工作进行监督检查。（八）协议期限与终止1.协议期限：明确协议的生效日期与终止日期，首次签订协议期限一般不超过三年，到期双方无异议的可以续签，续签应当重新签订协议，更新委托范围与双方权责。2.协议提前终止的情形：①一方出现重大违约行为，经另一方要求整改后未在要求时限内完成整改的；②一方被依法吊销药品相关资质、注销营业执照，无法继续履行协议的；③受托方药物警戒能力无法满足委托要求，经两次整改后仍不符合要求的；④委托方终止持有对应药品的上市许可，不再需要开展对应药物警戒活动的；⑤发生不可抗力导致协议无法继续履行超过三个月的；⑥双方协商一致提前终止的。3.协议终止后的交接要求：明确协议终止后15个工作日内，受托方应当将所有委托事项的原始记录、工作成果、数据库信息全部完整移交给委托方，移交过程应当有交接记录，双方签字确认，所有电子数据应当提供可编辑的原始格式，不得加密、删除、篡改，受托方留存备份的，不得对外泄露，仅可用于内部合规存档使用。（九）知识产权与成果归属明确受托方开展委托事项产生的所有药物警戒工作成果的知识产权全部归委托方所有，受托方仅有权在自身业绩展示、合规证明中提及提供了对应药物警戒服务，不得自行使用、披露或许可第三方使用工作成果。（十）违约责任1.若因受托方原因，导致药物警戒活动出现超时限上报、信息漏报、错报，被药品监督管理部门处罚的，全部法律责任与经济损失由委托方先行承担后，有权向受托方全额追偿，包括但不限于罚款、滞纳金、律师费、整改费用等。2.若受托方违反约定转委托、泄露保密信息，应当向委托方支付相当于协议总金额10%-30%的违约金，若违约金不足以覆盖损失的，还应当赔偿不足部分。3.若委托方未按照约定提供资料、支付费用，应当按照约定支付逾期违约金，逾期超过30日的，受托方有权暂停服务，逾期超过60日的，受托方有权解除协议。4.明确违约责任的划分：因委托方提供的基础资料错误导致的工作成果不符合要求，责任由委托方承担；因受托方操作失误、违反程序导致的不符合要求，责任由受托方承担。（十一）争议解决明确争议解决的方式，优先选择双方协商解决，协商不成的，约定管辖法院或者仲裁机构，应当明确管辖地，避免模糊表述。（十二）其他约定1.明确本协议是双方关于药物警戒委托事项的全部约定，此前的口头、书面约定与本协议不一致的，以本协议为准。2.协议的修改应当经双方协商一致，签订书面补充协议，补充协议与本协议具有同等法律效力。3.明确协议双方所有告知、沟通都应当采用书面形式（包括电子邮件、纸质函件等可追溯形式），口头沟通的内容应当事后以书面形式确认。4.若遇法律法规更新，协议内容不符合新的法定要求的，双方应当及时修订协议相关条款，确保合规。四、特殊情形撰写要求（一）疫苗药物警戒委托疫苗属于高风险特殊管理药品，药物警戒委托协议应当额外明确以下内容：1.受托方应当配备至少2名专职疫苗药物警戒人员，所有人员应当具备疫苗不良反应监测相关培训经历，熟悉疫苗上市后监测相关法定要求；2.明确疑似预防接种异常反应（AEFI）信息收集的特殊要求，涉及群体性AEFI的，受托方应当在发现后2小时内书面反馈委托方，配合委托方开展调查；3.明确疫苗相关安全性信息的保密要求更高，未公开的群体性AEFI信息不得对外泄露；4.明确疫苗定期安全性更新报告、疫苗批签发相关安全性信息上报的特殊时限与内容要求。（二）境外新药境内上市