药物临床试验机构监督检查要点和判定原则(试行)

药物临床试验机构监督检查要点和判定原则(试行)一、监督检查适用范围本要点与判定原则适用于药品监督管理部门对已备案的药物临床试验机构开展的日常监督检查、有因检查、飞行检查等各类监督检查，涵盖机构承接开展的所有药物临床试验项目，包括上市前临床试验、上市后确证性临床试验、生物等效性试验、医疗器械联合药物临床试验等各类研究活动。二、机构层面监督检查要点及判定原则（一）组织架构与人员管理检查要点1.机构是否建立与药物临床试验相匹配的组织架构，明确机构负责人、机构办公室、专业负责人、研究人员、质量管理人员、药物管理员、资料管理员等关键岗位的职责权限，职责文件是否正式发布并覆盖所有试验相关活动。2.关键岗位人员是否符合资质要求：机构负责人应当具有医药相关专业高级技术职称，具备5年以上医疗机构管理或临床试验管理经验；机构办公室专职管理人员数量应当与机构承接试验项目数量匹配，备案专业每承接10项试验应当至少配备1名专职管理人员，且所有专职管理人员应当经过GCP及临床试验管理系统培训，考核合格；质量管理人员应当独立于临床试验研究团队，不得参与所检查项目的实施，专职质量管理人员应当具有医药相关专业本科以上学历，3年以上临床试验相关工作经验；专业负责人应当具有本专业高级技术职称，经过GCP培训，具备主持开展相应专业临床试验的能力；研究人员数量应当与项目承担任务匹配，所有研究人员应当经过与项目相关的GCP、方案培训，熟悉试验药物特性及试验要求。3.人员培训体系是否健全：机构是否制定年度培训计划，培训内容覆盖GCP、相关法律法规、试验技术要求、伦理审查要求、数据管理要求等，培训后是否进行考核并留存完整的培训记录、考核结果；关键岗位人员是否每年完成不少于15学时的继续教育培训，新增研究人员是否在上岗前完成GCP基础培训并考核合格。4.人员变动管理是否规范：研究团队核心成员（专业负责人、主要研究者）变动是否及时提交伦理委员会审查，并报申办者同意，完成备案变更手续，变动后是否保证试验实施的连续性，做好工作交接并留存交接记录。判定原则*符合要求：组织架构健全，岗位职责清晰，所有人员资质符合要求，培训体系完整，记录齐全，人员变动按规定流程执行。**整改后符合要求：存在1-2项一般问题，如部分非核心研究人员培训记录不全、岗位职责表述不够细化，不影响试验质量控制，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①未设立独立的机构管理部门，关键岗位职责交叉混淆，质量管理人员不独立；②主要研究者、专业负责人资质不符合要求，不具备承担试验的能力；③超过30%的研究人员未经过GCP培训或考核不合格；④核心研究人员变动未按要求进行伦理审查及备案，导致试验实施中断或数据不可靠。*（二）设备设施与生物样本管理检查要点1.机构是否具备与承接试验项目类型、数量相匹配的硬件设施：试验相关的医疗设备、检测仪器、冷藏冷冻设备、数据存储设备是否定期检定校准，校准证书在有效期内，设备使用、维护、校准记录完整；生物样本存储区域是否满足温度、湿度、安全要求，温度监控设备是否24小时连续运行，温度记录完整可追溯，超温报警功能正常；I期临床试验病房是否具备独立的给药区域、观察区域、急救区域，急救设备和药品齐全，随时可用。2.生物样本采集、处理、存储、转运流程是否明确：样本采集容器是否经过确认，无核酸酶污染等影响试验结果的风险；样本处理是否严格按照方案要求的时间、条件进行，操作记录完整；存储区域样本标识清晰，分类存放，可快速定位查找，样本销毁或剩余样本退还申办者的流程规范，记录完整；转运过程的温度控制符合要求，转运记录完整，交接手续清晰。判定原则*符合要求：设备设施配置满足要求，检定校准记录完整，生物样本管理流程规范，所有记录可追溯。**整改后符合要求：存在非关键设备未及时校准、个别样本标识不够清晰，不影响样本质量与试验结果可靠性，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①关键检测设备未定期检定校准，数据准确性无法保证；②生物样本存储温度长期不符合要求，无连续温度记录，超温未处置，导致样本变质；③样本编号混乱，无法与受试者数据对应，样本丢失无法追溯。*（三）制度与质量管理体系检查要点1.机构是否建立覆盖临床试验全流程的管理制度和SOP，内容符合现行GCP及相关法律法规要求，涵盖试验项目立项审查、伦理审查对接、合同管理、人员管理、药物管理、生物样本管理、数据管理、质量控制、试验文件归档、严重不良事件处置等所有环节；SOP是否定期修订，现行版本为有效版本，旧版本及时收回，避免误用。2.质量管理体系是否有效运行：机构是否制定内部质量核查计划，对所有在研项目每年至少开展1次内部质量核查，对完成的项目在结题前开展核查；核查人员独立，核查记录完整，发现问题是否制定整改措施，跟踪整改落实情况；是否接受过监管部门检查，此前检查发现的问题是否完成整改，整改记录完整。3.试验项目立项审查是否规范：机构办公室是否对申办者资质、试验方案科学性、研究团队资质、利益冲突情况进行初审，初审通过后提交伦理委员会审查，立项审查记录完整，存在利益冲突的人员已经回避。判定原则*符合要求：制度SOP健全合规，质量管理体系有效运行，立项审查流程规范，记录完整。**整改后符合要求：制度SOP部分内容未及时更新，内部核查记录不够细化，不影响体系运行有效性，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①未建立内部质量管理制度，未按要求开展内部质量核查；②核心环节无SOP可依，现有SOP严重不符合现行GCP要求；③此前监管部门检查发现的重大问题未完成整改。*三、专业层面监督检查要点及判定原则（一）受试者权益保护检查要点1.知情同意过程是否合规：知情同意书是否经过伦理委员会审查批准，版本正确；知情同意是否在试验开始前由经过培训的研究人员向受试者或其监护人充分告知试验内容，告知内容符合GCP要求，包括试验风险、受益、权利、补偿、医疗保障等内容；是否给受试者足够的时间考虑，知情同意过程没有诱导、强迫；所有知情同意书均由受试者（或监护人）、执行知情同意的研究人员签字并注明日期，签署过程符合法规要求；试验过程中方案、知情同意书修改后，是否重新获得受试者知情同意并重新签署。2.受试者招募是否合规：招募广告是否经过伦理委员会审查，招募过程没有诱导，没有对弱势人群（未成年人、孕妇、精神疾病患者、低收入人群等）进行不当引诱，补偿金额合理，不构成强迫或不正当诱导；受试者筛选是否公平，符合方案入选排除标准，不存在选择性招募。3.弱势人群参加试验是否符合伦理要求：针对弱势人群的试验是否有充分的伦理依据，采取了额外的保护措施，获得了法定监护人的同意，符合相关法规要求。判定原则*符合要求：知情同意过程完全合规，招募流程符合要求，受试者权益得到充分保护。**整改后符合要求：个别知情同意书签字日期漏填，招募广告审查流程延迟补审，不影响受试者权益，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①未获得知情同意即纳入受试者开展试验；②知情同意书使用未经过伦理审查的版本，修改后未重新获得知情同意；③通过不正当手段诱导受试者参加试验，严重损害受试者权益；④弱势人群参加试验无合理伦理依据，未采取必要保护措施。*（二）试验实施与方案依从性检查要点1.研究团队是否严格按照经伦理批准的方案实施试验：是否对所有研究人员进行方案培训，培训记录完整；所有筛选入选的受试者均符合方案的入选排除标准，每一例不符合的情况均有记录说明；不依从方案的情况是否记录在案，及时报告申办者和伦理委员会，处理记录完整；擅自更改方案、违反方案入组的比例不超过项目总病例数的5%，且未对数据可靠性或受试者权益造成影响。2.原始记录管理是否规范：原始记录（包括门诊病历、住院病历、实验室检查结果、影像资料、受试者日记卡、电子数据采集系统后台记录等）是否及时、准确、完整、可追溯，任何修改均采用划改方式，保留原记录清晰可辨，修改人签字并注明日期，说明修改原因；电子原始记录是否有授权管理，只有经授权的人员才能修改，修改痕迹永久保留，无法删除；原始数据与电子数据采集系统（EDC）数据一致，不存在二次录入篡改的情况。3.严重不良事件（SAE）处置与报告是否规范：发生SAE后是否立即对受试者采取适当的救治措施，是否按照要求及时报告机构、申办者、伦理委员会和药品监督管理部门，报告记录完整，报告时限符合法规要求；SAE与试验药物的相关性评估是否由主要研究者专业判断，记录完整。判定原则*符合要求：严格遵循试验方案，原始记录规范完整，SAE报告及时合规。**整改后符合要求：存在个别方案偏离，未影响受试者权益和数据可靠性，原始记录修改不规范，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①擅自重大修改试验方案，不依从方案入组比例超过总病例数10%，严重影响数据可靠性；②原始记录伪造、篡改，数据无法追溯，原始数据与上报数据不一致；③SAE未及时报告，延误救治，导致受试者损害。*（三）试验药物管理检查要点1.试验药物接收、存储、发放、回收、销毁流程是否规范：是否有专人管理试验药物，药物管理员经过培训；试验药物接收时核对数量、批号、有效期，记录完整；存储条件符合方案要求，温度记录完整；发放按照方案要求核对受试者编号，领取记录完整，做到“药账相符”，每一支试验药物的流向均可追溯；剩余试验药物、过期试验药物及时回收，回收记录完整，销毁按照申办者要求或机构规定进行，销毁记录完整，不存在试验药物流入市场的情况。2.试验药物标识是否清晰完整：包装上是否明确标识“临床试验用药物”，标注试验编号、受试者编号、剂量、规格、用法用量、有效期、存储条件，盲法试验的试验药物外观、包装一致，标识符合盲法要求。3.试验药物使用是否正确：研究人员给受试者用药前核对药物信息，给药剂量、给药途径、给药时间符合方案要求，用药记录完整；受试者返还剩余药物的数量与领用数量、使用数量核对一致，误差在允许范围内。判定原则*符合要求：试验药物管理流程规范，账物相符，记录完整可追溯。**整改后符合要求：个别记录填写不完整，药账偏差在1%以内，不影响药物使用安全，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①试验药物存储条件不符合要求，导致药物变质失效；②试验药物管理混乱，药账不符，超过5%的药物流向无法追溯；③试验药物误用，给受试者用错药、错量，导致受试者损害；④剩余试验药物未按规定处理，流入市场。*四、资料管理与数据可靠性监督检查要点及判定原则检查要点1.试验文件归档是否及时完整：机构是否有专人管理试验文件，具备满足存储要求的档案库房，防火、防潮、防虫、防盗设施齐全，电子档案存储符合安全要求，备份完整；试验过程中产生的所有文件及时归档，包括立项文件、伦理审查文件、试验合同、原始记录、CRF、试验药物管理记录、质量核查记录、总结报告等，归档目录清晰；文件保存期限符合法规要求：临床试验资料应当保存至试验药物上市后至少5年，未获得批准的试验应当保存至试验终止后至少5年，生物等效性试验资料应当永久保存。2.数据管理是否合规：电子数据采集系统是否经过验证，系统权限管理严格，只有经授权的人员才能访问和修改数据，数据修改痕迹永久保留；数据核查过程规范，质疑回复记录完整，数据锁定后不得修改，如需修改应当按照流程申请，记录修改原因；源数据可获得，第三方实验室检查数据可溯源，实验室资质符合要求。3.数据真实性：所有试验数据均来自真实的受试者诊疗活动，不存在伪造受试者、伪造检查结果、拼凑数据的情况，受试者身份可通过医疗记录、身份证信息等追溯。判定原则*符合要求：文件归档完整，数据管理规范，数据真实可追溯，保存期限符合要求。**整改后符合要求：归档文件排列不规范，个别非核心文件缺失，不影响数据真实性，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①伪造、篡改试验数据，编造受试者信息，数据不真实；②核心试验文件丢失，无法追溯试验过程，数据真实性无法确认；③未按规定保存试验文件，保存期限不符合法规要求，擅自销毁试验资料。*五、伦理委员会监督检查要点及判定原则检查要点1.伦理委员会组成是否符合要求：委员组成包括医药专业人员、非医药专业人员、法律专家、独立于试验机构之外的外部委员，委员数量不少于5人，所有委员经过GCP和伦理审查培训，考核合格，利益冲突声明制度健全，与试验项目存在利益关系的委员回避审查。2.伦理审查流程是否规范：所有临床试验项目（包括方案修改、年度跟踪审查、严重不良事件审查）都经过伦理审查，审查流程符合法规要求，会议审查法定人数符合要求，投票过程规范，记录完整，审查意见清晰明确，所有委员的意见记录在案；初始审查应当采用会议审查，只有低风险试验可以采用快速审查，快速审查符合法规要求。3.跟踪审查是否落实：对所有在研项目每年至少开展1次年度跟踪审查，审查受试者安全情况、方案执行情况、发生的不良事件，跟踪审查记录完整；发生严重不良事件、方案重大修改及时开展审查，审查意见及时发送研究机构和申办者。判定原则*符合要求：伦理委员会组成合规，审查流程规范，跟踪审查落实到位，记录完整。**整改后符合要求：个别跟踪审查延迟，审查记录不够细化，不影响审查结果合规性，整改后可达到要求。**不符合要求：存在以下情形之一的，判定为不符合要求：①伦理委员会组成不符合法规要求，未达到法定人数开展审查；②临床试验未经过伦理审查即开始实施；③未按要求开展跟踪审查，发生重大SAE未及时审查，导致受试者权益受损；④利益冲突未回避，审查流程不公正。*六、综合判定原则（一）符合要求机构及所有检查项目的所有检查要点均判定为符合要求，或仅有不影响试验质量与