脑衰老进程中神经胶质细胞-神经元互作机制研究进展总结2026

脑衰老进程中神经胶质细胞-神经元互作机制研究进展总结2026随着人口老龄化进程加快，我国已进入中度老龄化社会。伴随人口年龄结构的转变，以阿尔茨海默病、帕金森病、卒中为代表的脑衰老相关疾病的发病率快速上升，给公共卫生服务体系和国民经济带来了沉重负担[1]。脑衰老是多因素介导的复杂生物学过程，其特征表现为脑结构萎缩、突触可塑性受损、代谢稳态失衡以及认知储备能力的下降。传统的神经生物学理论主要聚焦于神经元本身的退行性改变，如DNA损伤积累、线粒体功能障碍及蛋白质稳态失衡等。然而，神经胶质细胞作为脑内数量最多、兼具支持与防御功能的关键细胞群，其衰老表型在脑衰老过程中可能早于神经元出现，或呈现出与神经元不同步的动态变化[2]。大脑中的核心神经胶质细胞包括星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞[3]。随着年龄增长，这些细胞可发生衰老，并高表达衰老相关分泌表型(senescence-associatedsecretoryphenotype，SASP)，SASP通过释放大量促炎因子、趋化因子及蛋白酶，促使局部微环境向“炎性衰老”转变，进而打破局部的免疫监视平衡与代谢稳态[4-5]。因此，全面认识神经胶质细胞在脑衰老进程中的动态演进过程及其与神经元的互作机制，是理解脑衰老及其相关疾病的关键。本文聚焦神经胶质细胞－神经元功能单位，从物理结构、化学信号、代谢稳态、细胞外基质重塑与机械转导、表观遗传调控等方面，综述脑衰老进程中神经胶质细胞－神经元互作机制的研究进展，并探讨靶向神经胶质细胞－神经元互作的脑衰老干预措施，以期为脑衰老的研究提供新视角。一、物理结构耦联退行性改变神经元与神经胶质细胞之间的物理接触是维持细胞间信息传递与物质交换的结构基础。在健康年轻脑组织中，神经元－神经胶质细胞接触网络呈现高度紧密、有序且动态调控的特征。在脑衰老过程中，神经元表现出明显的结构退化，包括树突分支减少和树突棘密度下降，导致突触连接受损[2]；与此同时，胶质细胞的形态结构及功能状态亦发生重塑。由于神经元－神经胶质细胞间物理接触界面的改变，细胞间信息交流和物质交换受到干扰，影响了神经元正常信号传导及维持其生存所需的支持性微环境。(一)三方突触、血脑屏障与类淋巴系统受损星形胶质细胞拥有复杂的分支状突起结构，形成相对独立的解剖结构域，能广泛覆盖并调控神经元突触及其他神经胶质细胞。一般认为，在自然衰老进程中并不必然伴随星形胶质细胞数量的减少[6]。但人脑皮层组织学研究和小鼠海马显微成像研究提示，星形胶质细胞的大小、形态复杂度及结构域可随年龄的增长而缩减，以远端精细突起退变更为突出[7-8]。星形胶质细胞的周围突起与突触前膜、突触后膜共同构成三方突触，是调控神经递质扩散和维持局部离子稳态的重要界面。星形胶质细胞精细突起的萎缩可减少其与突触的有效接触面积，使谷氨酸摄取效率下降、K+缓冲能力受损，难以充分匹配神经元的活动需求，进而降低突触传递的精确性和可塑性[7-8]。星形胶质细胞血管周足突是神经血管单元的重要组成部分，与血脑屏障(blood-brainbarrier，BBB)稳态及类淋巴系统功能密切相关。在衰老脑组织中，星形胶质细胞水通道蛋白-4(aquaporin-4，AQP4)阳性足突的血管覆盖率显著下降，且代偿性的结构重塑能力随着年龄的增长而显著下降[9]，二者共同造成BBB受损。类淋巴系统是指以血管旁通路为基础，通过脑脊液与组织间液的交换清除脑内代谢废物的生理系统；而星形胶质细胞足突上AQP4的极性分布有助于液体交换和间质溶质清除。然而，在脑衰老进程中，星形胶质细胞血管周足突上AQP4极性丧失导致的结构改变，影响类淋巴系统功能，促进神经变性和认知障碍相关蛋白的积累[10]。(二)免疫监视与损伤清除失常：小胶质细胞是脑组织中的固有免疫细胞，通过持续伸缩其具有高度分支的突起来免疫监视微环境、识别局部损伤。而衰老小胶质细胞的突起回缩、反应迟缓和识别偏移，可引发免疫监视失灵以及清除能力失衡。衰老小胶质细胞主要表现为胞体增大、突起缩短、分支复杂度及单个细胞的组织覆盖范围下降[11]。活体成像研究显示，老龄小鼠大脑皮层小胶质细胞对局灶损伤的趋化反应和敏感性降低[12]。这提示衰老致小胶质细胞形态和运动的变化，缩小了小胶质细胞与神经元的动态接触范围。另外，神经元源性稳态信号下降、局部转录程序失调等因素，也可能削弱了小胶质细胞对邻近神经元状态的快速响应[13-14]。Dundee等[15]研究显示，老龄大脑皮层和海马的突触密度下降伴随小胶质细胞的内吞突触成分增加。衰老小胶质细胞出现识别异常的原因可能与吞噬信号、补体调节及神经元损伤程度有关[15-16]。持续增加的清除负荷最终导致部分小胶质细胞由代偿转向失代偿。在老年小鼠脑内，白质相关小胶质细胞与脂滴积聚型小胶质细胞(lipid-droplet-accumulatingmicroglia，LDAM)分别反映衰老小胶质细胞对髓鞘负荷的代偿性清除和失代偿状态，共同影响轴突－髓鞘单元及邻近神经元的结构稳定性[17-18]。此外，老龄小胶质细胞出现雷帕霉素机制靶蛋白复合物1依赖的炎症介质翻译增强，使其在继发刺激后放大炎症反应，从而加重衰老慢性炎症微环境[19]。(三)髓鞘损伤与轴突传导稳定性下降少突胶质细胞形成的髓鞘是维持轴突结构和跳跃式传导的基础。研究表明老年恒河猴脑内新生少突胶质细胞数量减少，并与认知功能下降相关，提示脑衰老过程中髓鞘稳态受损的主要机制可能在于少突胶质前体细胞(oligodendrocyteprecursorcells，OPCs)向少突胶质细胞的分化与成熟过程受到限制[20]。在老年小鼠中，新生少突胶质细胞的成熟和积累速率降低，细胞空间跨度增大，单个细胞形成的髓鞘节段数量减少、结间长度缩短，表明其形态重塑已不足以维持原有轴突覆盖[21]。近期研究进一步发现，老龄小鼠脑内髓鞘链的末端节段更易发生退行性病变，提示髓鞘损伤具有节段选择性，可破坏轴突－髓鞘界面的连续性，降低神经冲动传导的稳定性[22]。髓鞘的更新还受神经胶质细胞间识别信号的调节。研究发现老年恒河猴扣带束中，补体成分1q(complementcomponent1q，C1q)与髓鞘共定位增加，而少突胶质细胞抗吞噬分子CD47表达下降；二者与小胶质细胞反应增强、髓鞘损伤及认知减退相关，提示促吞噬与抗吞噬信号失衡可能扰乱衰老髓鞘的清除和更新[23]。因此，衰老引起的少突胶质细胞成熟障碍、髓鞘节段重塑不足和清除失衡，共同削弱其对轴突传导与结构稳定的支持。二、化学信号传递失衡化学信号传递的失衡是脑衰老的核心特征之一，其关键介质包括神经递质、神经营养信号、炎性衰老信号及细胞外囊泡(extracellularvesicles，EVs)。(一)神经递质稳态失衡在脑衰老过程中，神经递质变化不仅源于神经元释放功能改变，也与神经胶质细胞对神经递质的摄取、代谢及反馈异常密切相关。谷氨酸是中枢神经系统中主要的兴奋性神经递质。神经元释放的谷氨酸主要由星形胶质细胞上兴奋性氨基酸转运体(excitatoryaminoacidtransporter，EAAT)1/2摄取，并经谷氨酰胺合成酶(glutaminesynthetase，GS)转化为谷氨酰胺，然后转运到神经元，构成谷氨酸－谷氨酰胺循环。老龄小鼠和老年人海马中EAAT2、GS表达及谷氨酸摄取均增强[24]，这提示部分脑区的星形胶质细胞谷氨酸清除功能随着年龄的增长而发生代偿性调整。然而，在电离辐射诱导的人原代星形胶质细胞衰老模型中，星形胶质细胞衰老可下调EAAT1/2及GS的表达，削弱谷氨酸清除能力，并增加神经元兴奋毒性损伤，这表明星形胶质细胞的谷氨酸处理功能异常可能参与年龄相关神经元功能的下降[25]。γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid，GABA)是维持皮层神经网络兴奋/抑制平衡的抑制性神经递质，其总体水平随年龄的增长而下降[26]。Cheng等[27]通过研究衰老秀丽隐杆线虫发现，神经胶质细胞可经bestrophin通道释放GABA，并通过神经元GABAB受体维持紧张性抑制，有效逆转神经元的衰老表型。三磷酸腺苷(adenosinetriphosphate，ATP)及其代谢产物腺苷构成另一类重要的神经递质。Lalo和Pankratov[28]通过研究自然衰老小鼠发现，星形胶质细胞雷诺定受体介导的Ca2+信号可促进ATP和谷氨酸释放，增强邻近神经元嘌呤能及N－甲基－D－天冬氨酸(N-methyl-D-aspartate，NMDA)受体介导的突触传递，并改善老龄脑长时程增强(long-termpotentiation，LTP)。该研究提示星形胶质细胞递质释放能力的年龄相关改变可直接影响神经元功能状态。(二)神经营养信号重塑神经营养信号是维持神经胶质细胞－神经元相互支持的重要化学介质。在自然衰老小鼠中，小胶质细胞的脑源性神经营养因子(brain-derivedneurotrophicfactor，BDNF)及其受体原肌球蛋白受体激酶B(tropomyosinreceptorkinaseB，TrkB)水平降低，并伴随小胶质细胞活化增强，外源性BDNF可通过TrkB-细胞外信号调节激酶-cAMP反应元件结合蛋白(cAMPresponseelement-bindingprotein，CREB)通路抑制小胶质细胞活化[29]。神经元来源的白细胞介素-34(interleukin-34，IL-34)通过集落刺激因子1受体(colony-stimulatingfactor1receptor，CSF1R)维持小胶质细胞的更新；而衰老伴随小胶质细胞CSF1R下降，向20月龄以上小鼠补充IL-34，可特异性扩增依赖自噬的小胶质细胞亚群[30]。神经胶质细胞间营养信号的改变可进一步影响髓鞘与轴突稳态。Luan等[31]对老龄小鼠全脑进行单细胞分析发现，老龄小鼠小胶质细胞的信号转导及转录激活因子1(signaltransducerandactivatoroftranscription1，STAT1)增强，并伴IGF1等修复相关基因下调，从而抑制OPCs分化；而抑制STAT1可恢复小胶质细胞促修复状态和少突胶质细胞生成。Iram等[32]研究显示，神经元成纤维细胞生长因子17(fibroblastgrowthfactor17，FGF17)的表达随小鼠的衰老而下降，注射年轻脑脊液可促进老龄小鼠海马OPCs的增殖和分化，补充FGF17则可通过FGFR3-SRF通路促进OPCs的增殖并改善记忆。在星形胶质细胞－神经元轴上，增强海马星形胶质细胞Hevin/分泌型酸性富含半胱氨酸样蛋白1的表达可改善中老年小鼠的认知并改变突触相关蛋白组成[33]。此外，在快速老化P8小鼠模型中，星形胶质细胞分泌的血小板反应蛋白1(thrombospondin-1，TSP1)减少，削弱了经神经元α2δ-1受体介导的兴奋性突触形成，而外源性补充TSP1可恢复该作用[34]。(三)炎性衰老信号持续激活炎性衰老是指随年龄的增长而形成的低度、慢性无菌性炎症状态。损伤相关分子模式(damage-associatedmolecularpatterns，DAMPs)是炎症反应的重要起点。Gulen等[35]在自然衰老小鼠中发现，胞质线粒体DNA作为D

AMP，可激活小胶质细胞环鸟苷酸－腺苷酸合成酶(cyclicGMP-AMPsynthase，cGAS)－干扰素基因刺激因子(stimulatorofinterferongenes，STING)通路，诱导I型干扰素反应和肿瘤坏死因子释放，进而造成海马神经元及突触蛋白丢失。Roy等[36]研究证实，特异性敲除老龄小鼠小胶质细胞I型干扰素受体亚基1可抑制脑内干扰素反应，恢复神经元CREB相关转录和突触标志，并减少海马神经元丢失。另外，NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NOD-likereceptorfamilypyrindomaincontaining3，NLRP3)炎症小体也参与年龄相关的DAMP应答。NLRP3缺失可减轻自然老龄小鼠脑内炎症和星形胶质细胞反应，并改善认知及运动功能[37]。但完全缺失STING通路反而加重老龄小鼠BBB和神经元的损伤[38]。因此，不宜将STING通路简单归结为单向促炎通路，其作用取决于信号强度和细胞类型。SASP不仅维持脑内慢性炎症状态，还可通过细胞间扩散，放大神经炎症信号。Ogrodnik等[4]在自然衰老小鼠海马中发现，p16Ink4a阳性细胞主要富集于小胶质细胞和OPCs；清除衰老细胞后，脑内p16下降主要见于小胶质细胞，并伴随SASP减弱和认知改善，提示小胶质细胞是较明确的炎症放大来源，而OPCs的直接作用仍需验证。Matias等[5]在老龄小鼠及非痴呆老年人海马中发现，星形胶质细胞lamin-B1减少和核形态异常；体外衰老星形胶质细胞条件培养基可抑制神经突生长和突触形成。在人原代星形胶质细胞衰老模型中，Limbad等[25]进一步检测到IL-6、IL-8、C-X-C基序趋化因子配体1和高迁移率族蛋白B1(highmobilitygroupbox1，HMGB1)等SASP成分释放增加。(四)EVs通讯重塑EVs是神经元与神经胶质细胞间非突触性通讯的重要载体。Wu等[39]在秀丽隐杆线虫中发现，早期衰老感觉神经元可通过EVs将热休克蛋白4(heatshockprotein4，HSP-4)递送至头部感受器周围的鞘状神经胶质细胞，激活肌醇需求酶1(inositol-requiringenzyme1，IRE1)-X盒结合蛋白1(X-box-bindingprotein1，XBP1)和软骨素合成通路，从而增强神经胶质细胞对神经元的包裹能力，维持感觉功能。衰老对脑源性EVs的影响主要表现为亚型和所载分子组成的改变，而非总量的单向变化。对4、12和22月龄小鼠的研究发现，EVs总量无变化，但EVs相关组分中细胞外基质(extracellularmatrix，ECM)蛋白显著富集[40]。EVs货物重塑可导致细胞间支持减弱和损伤信号增强。Willis等[41]在体外实验发现，年轻星形胶质细胞的EVs可促进OPCs分化，而衰老样星形胶质细胞的EVs失去该作用。Liu等[42]发现，前列腺素D2合成酶(prostaglandinD2synthase，PTGDS)富集的老龄脑源EVs通过前列腺素D2-前列腺素D2受体1(prostaglandinD2receptor1，DP1)轴诱导小胶质细胞脂滴积聚和SASP，阻断DP1可减轻老龄小鼠神经炎症和认知损害。Yu等[43]进一步研究证实，随着年龄的增加，血浆EVs来源的长散在核元件-1(longinterspersednuclearelement-1，LINE-1)核糖核酸(ribonucleicacid，RNA)可进入脑内并激活小胶质细胞cGAS-STING通路，进而造成神经元损伤和认知功能下降。综上所述，在脑衰老进程中，神经胶质细胞对神经元活动的稳态反馈减弱，或损伤信号持续放大，最终影响突触的维持和认知功能(表1)。三、代谢耦联机制失衡脑作为高耗能器官，其能量稳态高度依赖神经胶质细胞与神经元之间的底物转运和线粒体协同维持。衰老破坏细胞类型特异的线粒体质量控制，并削弱葡萄糖、乳酸、脂质和铁等底物的跨细胞流动，导致神经胶质细胞－神经元代谢耦联失衡和氧化损伤累积，而非单一代谢通路下降所致。(一)线粒体稳态受损与代谢支持减弱在脑衰老过程中，线粒体稳态的改变具有明显的细胞类型异质性。Popov等[7]在人衰老皮质中发现，星形胶质细胞线粒体还原型细胞色素含量下降，并伴随突起萎缩和缝隙连接耦联减弱，而邻近神经元改变轻微，提示星形胶质细胞对脑衰老相关的线粒体稳态改变具有更高的易感性。Araujo等[44]在老龄小鼠中亦观察到，神经元和星形胶质细胞线粒体含量及生物发生水平均下降，其中星形胶质细胞动力相关蛋白1相关线粒体碎片化更为显著。Escobar-Doncel等[45]进一步研究证实，18~20月龄小鼠皮层神经元和星形胶质细胞的线粒体自噬水平均降低。神经胶质细胞线粒体质量下降还会影响其对神经元的代谢支持。Tashiro等[46]研究发现，与年轻小鼠相比，老龄小鼠星形胶质细胞释放的线粒体膜电位和氧耗降低；经静脉注射年轻小鼠星形胶质细胞的条件培养液(含胞外线粒体)后，老龄小鼠海马嗜酸性粒细胞趋化蛋白水平下降，认知功能改善。鉴于跨细胞线粒体转运在脑缺血及神经退行性疾病模型中已被证实参与神经胶质细胞－神经元间的代谢代偿与损伤修复，其在自然脑衰老过程中的变化规律、转运机制及功能应成为今后研究的重点。(二)能量底物转运与糖代谢耦联失衡自然衰老伴随糖和单羧酸代谢能力下降。Bastian等[47]在12月龄小鼠视神经和胼胝体中发现，星形胶质细胞仍可动员糖原并维持缺糖条件下的乳酸供给，衰老轴突则通过提高乳酸利用部分代偿葡萄糖不足。但随着年龄的进一步增长，这一代偿能力开始减弱。Mayorga-Weber等[48]则在18~24月龄小鼠胼胝体中观察到葡萄糖减少、乳酸积聚、单羧酸转运蛋白(monocarboxylatetransporter，MCT)1表达及乳酸摄取下降，并伴随活动诱导的轴突氧化代谢反应减弱。MCT是维持神经胶质细胞-神经元轴突代谢耦联的关键环节。Philips等[49]发现自然衰老小鼠髓鞘MCT1水平下降；少突胶质细胞谱系特异性缺失MCT1在青年期影响较小，在衰老进程中可引起髓鞘异常和轴突变性。此外，神经元也可通过增强乳酸摄取进行代偿，Ji等[50]在20月龄小鼠中发现，神经元通过上调成纤维细胞生长因子21、MCT2和乳酸脱氢酶B的表达，增强MCT2依赖的乳酸摄取与氧化利用，从而改善小鼠的认知功能。(三)脂质转运与髓鞘脂质回收障碍脑脂质稳态高度依赖神经元与神经胶质细胞之间的转运、储存和再利用。生理状态下，神经元活动或氧化应激产生的过氧化脂肪酸可借助载脂蛋白E阳性的脂蛋白颗粒转移至星形胶质细胞，在脂滴中暂存并经β-氧化途径清除，从而减轻神经元的脂质毒性[51]。Ling等[52]对22~97岁人类前额叶进行单核RNA测序分析，结果发现神经元的突触功能基因与星形胶质细胞的胆固醇合成及突触功能基因构成一种神经元－星形胶质细胞协同转录程序，称为“突触神经元－星形胶质细胞共调控程序”，该程序的表达水平随着年龄的增长而同步降低。Raihan等[53]在老龄星形胶质细胞培养物和老龄小鼠海马中观察到，微小RNA(microRNA，miR)-335-3p升高，并伴随3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A合酶1、3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶和胆固醇水平下降；抑制miR-335-3p可恢复突触后致密区蛋白95的表达，改善老龄小鼠的记忆功能。髓鞘脂质回收障碍是脑衰老过程中脂质代谢失衡的另一重要表现。随着年龄的增长，髓鞘碎片逐渐脱落并被小胶质细胞吞噬，难以降解的脂质在溶酶体内形成脂褐素样包涵体，清除负荷持续增加[54]。清除负荷的失代偿驱动小胶质细胞向LDAM转化，其表现为吞噬能力下降，并伴随活性氧和促炎因子增加[18]。Wang等[21]通过自然衰老小鼠谱系示踪技术发现，随着年龄的增长，新生少突胶质细胞及髓鞘形成显著减少，而促进少突胶质细胞分化和髓鞘更新可改善小鼠的空间记忆功能。(四)铁稳态与氧化还原耦联失衡脑内的铁稳态高度依赖神经胶质细胞对铁的转运和缓冲。Mezzanotte等[55]在自然衰老小鼠中发现，皮层和海马铁积聚，伴随铁调素升高、铁输出蛋白1(ferroportin1，FPN1)下降及铁蛋白组成改变。因FPN1主要定位于星形胶质细胞，而铁蛋白轻链主要分布于神经元，上述结果表明星形胶质细胞铁输出受限后，神经元铁储存负荷相应加重。Mukherjee等[56]进一步研究发现，少突胶质细胞可通过分泌EVs将铁蛋白重链(ferritinheavychain，Fth)转运至轴突，为神经元提供铁稳态支持；敲除少突胶质细胞Fth1或干扰EVs释放Ras相关蛋白35，可使12月龄小鼠出现神经元氧化性DNA损伤和细胞丢失。衰老导致的神经胶质细胞抗氧化能力下降可进一步放大神经元损伤。Rodríguez-Callejas等[57]在自然衰老雄性绒猴中观察到，脑铁含量和RNA氧化水平增加，形态退变的小胶质细胞聚集于氧化损伤的神经元周围。Baier等[58]研究显示，在22月龄小鼠星形胶质细胞中过表达超氧化物歧化酶2，可以减轻星形胶质细胞衰老和氧化还原失衡，并改善空间记忆功能。上述研究提示，神经胶质细胞铁缓冲与抗氧化支持的同步衰退，可能是神经元和髓鞘氧化损伤的重要原因。四、ECM重塑与机械转导异常脑实质ECM富含透明质酸(hyaluronan，HA)、硫酸软骨素蛋白聚糖(chondroitinsulfateproteoglycans，CSPGs)及其连接蛋白，是神经胶质细胞调控突触可塑性和神经元轴突稳态的重要界面。自然衰老小鼠脑内，HA主要积聚在大脑皮层和小脑，而海马及齿状回HA改变不明显；CSPGs也未呈全脑一致性的升高，这表明ECM重塑具有脑区和组分特异性[59]。(一)基质更新与清除失衡小胶质细胞参与突触邻近ECM的持续更新。Nguyen等[60]发现成年小鼠海马神经元来源的IL-33通过结合小胶质细胞表面的生长刺激表达基因2蛋白受体，促进小胶质细胞对ECM的吞噬；衰老小鼠神经元IL-33的表达下降，通过外源性补充IL-33或增强该信号通路可有效恢复小胶质细胞的吞噬活力，改善树突棘可塑性。健康老龄小鼠脑中小胶质细胞与ECM接触及调控能力减弱，并伴随局部ECM积聚和认知功能下降[61]。而少突胶质细胞来源的HA及蛋白聚糖连接蛋白2(hyaluronanandproteoglycanlinkprotein2，HAPLN2)可在老龄小鼠白质及老年人小脑中形成胞外聚集物；虽然小胶质细胞参与HAPLN2清除，但聚集的HAPLN2可抵抗降解并诱导小胶质细胞炎症反应[62]。(二)神经元周围网组装与糖链修饰异常衰老还可改变神经元周围网(perineuronalnets，PNNs)的组装稳定性。20月龄小鼠PNNs中促神经可塑性的硫酸软骨素-6(chondroitin-6-sulfate，C6S)减少；恢复C6S水平可改善小鼠的LTP和记忆功能[63]。而Baidoe-Ansah等[64]发现，老龄小鼠神经胶质细胞硫酸软骨素6-磺基转移酶1(chondroitin6-sulfotransferase1，CHST3)转录下降而CHST3蛋白升高，但PNNs及突触、轴突周围ECM中的相对C6S含量仍降低，这表明衰老神经胶质细胞糖链修饰功能发生失调。此外，海马神经元金属蛋白酶组织抑制因子2(tissueinhibitorofmetalloproteinases2，TIMP2)表达随年龄下降；神经元特异性敲除TIMP2可引起突触周围ECM积聚、树突棘减少及记忆功能受损[65]。(三)基质硬化及其机械转导效应基质硬化可通过限制OPCs补充和髓鞘再生，削弱神经胶质细胞对神经元轴突的支持。Segel等[66]报道衰老中枢神经系统微环境硬度升高，抑制OPCs增殖和分化；将老龄OPCs置于新生脑去细胞化支架或柔软水凝胶上，可通过抑制机械敏感离子通道PIEZO1来恢复OPCs活性。五、表观遗传重塑表观遗传重塑是细胞将短暂的炎症信号、代谢波动和力学刺激编码为稳定的基因表达程序，从而锁定特定的细胞功能状态。(一)DNA甲基化与染色质可及性重塑单细胞多组学研究显示，脑衰老相关的差异甲基化区域主要集中于非神经元细胞，其中OPCs变化最为显著[67]。老龄小胶质细胞的干扰素反应、脂质处理和抗原呈递相关基因的启动子发生显著的染色质开放性增强，并伴随干扰素调节因子8和CCAAT/增强子结合蛋白β(C/EBPβ)的调控活性增强、肌细胞增强因子2C调控活性减弱[68]。Cho等[69]发现，衰老小胶质细胞沉默信息调节因子1(sirtuin1，SIRT1)下降可抑制DNA甲基转移酶活性，使Il1b基因启动子特定胞嘧啶－磷酸－鸟嘌呤位点低甲基化；条件性敲低髓系细胞SIRT1可增强IL-1β表达并损害空间记忆功能，表明小胶质细胞DNA甲基化异常可通过释放促炎因子，影响神经元功能。染色质开放异常同样影响少突胶质细胞的轴突支持能力。Amaral等[70]发现，老龄少突胶质细胞髓鞘和能量代谢相关基因的染色质可及性与转录活性同步下降，并伴随SOX家族转录因子的调控活性减弱，为髓鞘维持和轴突代谢支持衰退提供了表观调控基础。(二)组蛋白修饰与核小体重塑衰老后组蛋白修饰的改变同样可调控神经胶质细胞功能输出及神经元突触应答。组蛋白修饰改变可协同调节神经元和星形胶质细胞的突触程序。组蛋白乙酰化下降与神经元突触程序衰退有关。Signal等[71]发现，老龄小鼠神经元H3K27ac总体水平减少，变化区域主要位于调控突触信号传导与离子转运的关键基因增强子区域。组蛋白乳酸化则连接代谢重编程与炎症相关基因的转录。Wei等[72]在自然衰老小鼠海马中观察到乳酸及小胶质细胞周围H3K18la水平升高；在衰老小胶质细胞模型中，H3K18la富集于Rela和Nfkb1基因的启动子区域，增强NF-κB依赖的SASP表达。此外，组蛋白H2B变体E(histoneH2BvariantE，H2BE)在神经元和星形胶质细胞中的积累随小鼠年龄的增长而增加；H2BE缺失可同时下调上述两类细胞的突触相关基因，并削弱体外共培养体系的神经网络活动[73]。(三)三维基因组与X染色体失活重构染色质高级结构改变可进一步限制基因调控。自然衰老小鼠多种脑细胞的拓扑关联域边界强度增加，并伴随CCCTC结合因子的结合位点开放；依赖跨边界增强子调控的基因表达水平更易出现下降[67]。X染色体的失活重构则呈现性别特异性。Gadek等[74]发现，老龄雌性小鼠海马部分失活的X连锁基因重新表达，其中蛋白脂质蛋白1(Plp1)在少突胶质细胞中的变化最为突出；提高老龄雌性小鼠齿状回少突胶质细胞Plp1的表达，可改善其空间记忆功能。(四)N6-甲基腺苷介导的表观转录调控N6-甲基腺苷(m6A)通过调节RNA翻译和稳定性参与脑衰老。Huang等[75]在老龄小鼠海马中发现广泛的m6A重塑，其中髓鞘调控基因Gpr17的3'非翻译区的m6A及其蛋白表达同步下降；报告基因实验进一步证实m6A位点参与Gpr17的翻译调控。在衰老果蝇模型中，降低Mettl3的表达在神经元和神经胶质细胞中产生相反的效应：神经元中Mettl3的缺失缩短果蝇的寿命，而神经胶质细胞中Mettl3的降低则延长果蝇的寿命；兴奋性神经元中特异性缺失Mettl3可降低神经肽Y的表达，诱导小胶质细胞活化和神经元丢失[76-77]。综上所述，表观遗传重塑通过调节细胞对互作信号的响应，重设小胶质细胞的炎症输出、星形胶质细胞的突触支持及少突胶质细胞的髓鞘维持程序，进而影响神经元稳态。现有研究主要关注年龄相关修饰变化及其细胞内效应，表观遗传调控在自然衰老过程中如何影响神经元与神经胶质细胞的双向通讯，仍需进一步研究。六、基于神经胶质细胞－神经元互作的脑衰老干预策略脑衰老过程中，神经胶质细胞－神经元功能单元可出现不同程度的解耦联，靶向其互作机制可能成为延缓脑功能衰退的潜在方向。(一)生活方式1.

饮食限制：热量限制(caloricrestriction，CR)和间歇性禁食(intermittentfasting，IF)已被证明是两种延长健康寿命的潜在饮食方式。长期30%的CR可增强老龄恒河猴少突胶质细胞的髓鞘生成和脂质代谢程序，并减轻小胶质细胞的炎症反应[78]；IF可改善老龄小鼠的髓鞘完整性和脑功能连接[79]。2.

运动锻炼：运动锻炼可以改善神经免疫与白质稳态。自主跑轮可使18月龄雌性小鼠海马小胶质细胞发生“年轻化”转录重编程，促进神经发生[80]。长期跑台训练还可有效维持自然衰老大鼠的少突胶质细胞活性，保存髓鞘化纤维的密度，延缓白质萎缩及空间学习能力下降[81]。3.

健康睡眠：健康睡眠有助于维持神经胶质细胞与髓鞘功能。自然衰老小鼠的觉醒稳定性下降与小胶质细胞形态退化相关，更新小胶质细胞库可部分改善该表型[82]。少突胶质细胞谱系时钟基因Bmal1缺失可导致髓鞘变薄和睡眠碎片化[83]；而睡眠限制则可通过扰乱少突胶质细胞胆固醇代谢，损害髓鞘及轴突传导[84]。(二)药物1.

衰老细胞清除药物：衰老细胞清除药物通过抑制B细胞淋巴瘤2(B-celllymphoma2，BCL-2)家族、磷脂酰肌醇3激酶－蛋白激酶B(proteinkinaseB，AKT)等衰老细胞抗凋亡通路，诱导部分衰老细胞凋亡[85]。达沙替尼联合槲皮素已被证明可降低老年小鼠海马衰老小胶质细胞负荷，改善神经发生和认知功能[4]；但Lombardo等[86]的研究发现，该组合可诱导少突胶质细胞内质网应激和胼胝体脱髓鞘，提示其治疗窗及长期安全性仍需系统评价。ABT-263(Navitoclax)通过抑制BCL-2、BCL-XL和BCL-W等抗凋亡蛋白，发挥清除衰老细胞的作用；Fatt等[87]对中年小鼠中短程给药后，主要清除了海马神经干细胞生态位中的衰老神经前体细胞，继而促进神经发生并改善空间记忆功能。2.

衰老表型及炎症信号调节药物：衰老表型调节药物不直接清除细胞，而是限制SASP及其下游炎症信号的放大。Gulen等[35]利用可透过BBB的STING抑制剂H-151减轻小胶质细胞增生和星形胶质细胞反应，减少CA1神经元丢失、提高突触素水平并改善记忆。Minhas等[88]则发现，抑制髓系细胞前列腺素E2-E型前列腺素受体2信号可纠正衰老相关糖原积累和能量代谢障碍，降低脑内炎症并恢复老年小鼠的空间记忆。此外，抗CD22抗